專利名稱：取代噻唑并[3，2-α]氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上容許的鹽及其制造方法。更詳細地是涉及作為醫(yī)藥有用的新的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽及該衍生物在工業(yè)上有利的制造方法。
近年來，作為新的心臟功能障礙治療藥受到重視的有心房性鈉利尿肽分解酶(Neutural EndpeptidaseNEP-24，11以下簡稱NEP)阻礙劑及血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(以下簡稱ACE)阻礙劑。
心房性鈉利尿肽(Artrial Natruiuretic Peptide以下簡稱為ANP)是存在于人體內(nèi)的激素，除具有較強的水、鈉利尿作用及血管擴張作用等之外，還具有由交感神經(jīng)抑制引起的去甲腎上腺素游離抑制作用、從腎分泌腎素的抑制作用、從腎上腺分泌醛固酮的抑制作用、及通過使靜脈中的水透過性元進而引起的灌流降低作用等。例如，在伴隨前負荷的上升的缺血性心臟功能障礙的患者中ANP的作用不只限于心臟功能障礙，對于高血壓病的治療也優(yōu)選使用。
但是因為ANP為肽類，不可能經(jīng)口給藥，代謝穩(wěn)定性差，目前僅限于急性期的臨床使用。另外，還有有關(guān)由于長期給藥而引起作用減弱的報告，在使用上要注意。
因此，根據(jù)ANP的上述特征，作為經(jīng)口給藥型的ANP的有關(guān)制劑受到注目的是上述的ANP分解酶阻礙劑(以下簡稱NEP阻礙劑)。NEP阻礙劑，對心臟功能障礙患者給藥后可使血中ANP濃度升高，顯示出鈉利尿作用。但現(xiàn)有的NEP阻礙劑對心血管行動狀態(tài)的作用輕微，前負荷及后負荷的減輕不明確。
一方面，作為血管擴張藥之一的ACE阻礙劑，通過抑制作為心臟功能障礙的惡化因素的血管緊張素II(以下簡稱為AT-II)的生成，而顯示出對慢性心臟功能障礙、NYHA重癥程度的有效改善及運動耐容能力的提高，證明了包括延長生命效果的有效性。但現(xiàn)有的ACE阻礙劑對于患者的有效率不高，根據(jù)患者的不同，其效果的偏差很大。而且具有引起低血壓癥等副作用，如腎機能低下等，在給藥方面受到限制。
如上所述，NEP阻礙劑及ACE阻礙劑作為新的心臟功能障礙阻礙藥而受到注目，便現(xiàn)有的NEP阻礙劑及ACE阻礙劑在有用性方面受到限制。因此急待開發(fā)一種兼有NEP阻礙作用及ACE阻礙作用二者的長處的藥物。
在特開平6-56790號中記載了如下所示的兼有NEP阻礙作用及ACE阻礙作用的化合物組。 (式中，R1為氫原子、R3-CO或R18-S-；R2及R19分別獨立表示氫原子、烷基、環(huán)烷基-(CH2)m-、取代烷基、芳基-(CH2)m-、取代芳基-(CH2)m-、或雜環(huán)基-(CH2)m-；n為0或1，但當R2及R19均不為0氫原子時，n必須為0；m為0或1-6的整數(shù)；R3為烷基、取代烷基、環(huán)烷基-(CH2)m-、芳基-(CH2)m-、取代芳基-(CH2)m-、或雜環(huán)基-(CH2)m-，R18為烷基、取代烷基、環(huán)烷基-CH2)m-、芳基-(CH2)m-、取代芳基-(CH2)m-或雜環(huán)基-(CH2)m-。R12為氫原子、烷基、取代烷基、芳基-(CH2)m-、取代芳基-(CH2)m-、雜環(huán)基-(CH2)m-、 。ν及ω為1或2)。
但該化合物組與本發(fā)明化合物的構(gòu)造不同，而且并不是同時具有能夠滿足先前所期待的NEP；阻礙作用及ACE阻礙作用的物質(zhì)，在口服有效性方面也有問題，只限于治療現(xiàn)場使用。在WO94/10193號公報及特開平6-56790號中均記載有同樣的化合物。
鑒于以上情況，本發(fā)明人等對具有優(yōu)良的NEP阻礙作用及ACE阻礙作用的、不論給藥途徑如何均具有優(yōu)良效果的藥物進行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了如下所示的化合物組，達到了所希望的目的，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以通式(I)表示的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽， (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R2表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基、低級烷氧基、低級烷硫基，R3、R4及R5相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R3、R4或R5中相鄰的2個也可與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R3、R4及R5均為氫原子的情況除外。
R6及R7相同或不同，表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原子或羧基的保護基。
n、m獨立地表示0或1、2)上述定義中，R2、R3、R4、R5、R6及R7的定義中的低級烷基是指碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基。
在R2、R3、R4及R5的定義中的低級烷氧基是指碳原子數(shù)1-6的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
在R2、R3、R4及R5的定義中的低級烷硫基是指碳原子數(shù)1-6的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
在R2、R3、R4及R5的定義中的可以帶有取代基的芳基中的芳基是指苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
在R2、R3、R4及R5的定義中的可以帶有取代基的雜環(huán)基中的雜環(huán)基是指含有1-4個氮原子、硫原子或氧原子等雜原子的3-8員環(huán)優(yōu)選5-6員環(huán)。
另外，在R2、R3、R4及R5的定義中的“可以帶有取代基的芳基”、“可以帶有取代基的雜環(huán)基”中，取代基是指甲基、乙基、正丙基、叔丁基等低級烷基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基等低級烷氧基、硝基、單或二取代氨基等。這些取代基為1～3個。
在R1的定義中的硫醇基的保護基是指，如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等低級烷基、乙?；⒈；?、丁酰基、三甲基乙?；⒆貦磅；⒂仓；扔芍撅柡蛦昔人嵫苌幕鶊F；丙烯?；?、丙炔?；惗∠；?、巴豆酰基、油酰基等由脂肪族不飽和羧酸衍生的基團；苯甲酰基、萘?；?、甲苯酰基、apotoyl基、肉桂?；扔商辑h(huán)式羧酸衍生的基團；呋喃甲?；⑧绶约柞；?、煙酰基、異菸?；扔商辑h(huán)式羧酸衍生的基團；乙醇?；?、丙醇?；?、甘油酰基、馬來酸基、酒石?；?、二苯乙醇酰基、水楊?；④钕沲；?、香草?；?、胡椒酰基等由羥基羧酸或烷氧基羧酸衍生的基團等?；⒈交?、萘基等芳基、呋喃甲?；⑦拎せ⑧玎呕入s環(huán)基、芐基等芳烷基、呋喃甲酰基甲基、噻嗯基甲基、吡啶基甲基等雜環(huán)芳烷基等。
在R8的定義中的羧基的保護基是指甲基、乙基、正丙基、叔丁基等低級烷基、芐基、1-萘甲基、2-萘乙基等芳烷基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基丙基、2-噻嗯基乙基等雜環(huán)烷基等。總之，只要在體內(nèi)脫離釋放出羧基，則可以是任何物質(zhì)。
在R3、R4及R5的定義中的“相鄰的2個取代基與與其結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)”優(yōu)選5-8員環(huán)。
另外，藥理學上允許的鹽是指鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等無機鹽，馬來酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽等有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等氨基酸鹽等。
本發(fā)明的化合物組，同時具有優(yōu)良的NEP阻礙作用及ACE阻礙作用，以下述通式(I’)表示的化合物其生物利用度好，口服效果優(yōu)良，是本發(fā)明的化合物組中最優(yōu)選的化合物組。 (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R4及R5相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、帶有取代基的芳基、帶有取代基的雜環(huán)基。另外，R4及R5中相鄰的2個取代基也可與與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R4及R5均為氫原子的情況除外。特別優(yōu)選R4為氫原了、R5為低級烷基的物質(zhì)。此時低級烷基優(yōu)選甲基。
R6及R7相同或者不同表示氫原子或低級烷基，最優(yōu)選均為氫原子的情況。R8表示氫原子或羧基的保護基。)本發(fā)明化合物(I)中最優(yōu)選的化合物以下述通式(A)表示，
(式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R5表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、帶有取代基的芳基、帶有取代基的雜環(huán)基，優(yōu)選低級烷基，最優(yōu)選甲基。
R6及R7相同或不同，表示氫原子或低級烷基，最優(yōu)選均為氫原子的情況。
R8表示氫原子或羧基的保護基，最優(yōu)選氫原子。)本發(fā)明化合物(A)中，最優(yōu)選的化合物組以下述通式(A’)表示。 (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，優(yōu)選氫原子或乙?；5表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、也可帶有取代基的芳基、也可以帶有取代基的雜環(huán)基。
R6及R7相同或不同，表示氫原子或低級烷基，最優(yōu)選均為氫原子的情況。
R8表示氫原子或羧基的保護基，最優(yōu)選為氫原子。)
本發(fā)明化合物(A’)中，最優(yōu)選的化合物為式(A’)中R5為甲基的以下述2個通式表示的化合物。
在該2個通式中，R1、R6及R7均為氫原子的以下2個化合物為本發(fā)明最優(yōu)選的化合物。
其中，R8為氫原子的化合物如下所示。 上述一組優(yōu)選的化合物組為在噻唑并〔3，2-α〕氮雜骨架的6位上導入了(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酰胺基的化合物，且在噻唑并〔3，2-α〕氮雜骨架的9位上具有低級烷基等取代基的化合物。在現(xiàn)有技術(shù)特開平6-號及EP中已經(jīng)提出了具有噻唑并〔3，2-α〕氮雜骨架的化合物，但所記載的化合物在噻唑并〔3，2-α〕氮雜骨架的6位上的取代基幾平均為芐基，但沒有記載如本發(fā)明的具有特定立體構(gòu)造的基團，即 本發(fā)明人等從完全不同的思路出發(fā)，通過在噻唑并〔3，2-α〕氮雜環(huán)的6位上導入具有特定的立體構(gòu)造的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酰胺基，偶然發(fā)現(xiàn)了與上述現(xiàn)有技術(shù)中記載的化合物相比，作為NEP及ACE二者的雙重抑制劑極優(yōu)良的化合物，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為在噻唑并〔3，2-α〕氮雜環(huán)的9位上導入低級烷基等最優(yōu)選為甲基的化合物。
因此，本發(fā)明的優(yōu)良的化合物組(I)為具有噻唑并〔3，2-α〕氮雜環(huán)的，在6位上被具有特定的立體構(gòu)造的 所取代，并且在9位上被甲基等低級烷基取代的全新的化合物，由于引入了這樣的新概念，從而成功地得到了具有優(yōu)良的雙重抑制作用的本發(fā)明化合物。
即，本發(fā)明化合物的優(yōu)良的化合物組與現(xiàn)有技術(shù)中記載的化合物相比，不只具有優(yōu)良的雙重阻礙活性，而且生物利用度高，口服效果優(yōu)良。
其中，如下所示的化合物為最優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的化合物組可以通過已知的方法或已知的方法組合制造，但存在原料化合物價格高、操作性不好等問題。因此對有利于工業(yè)制造的本發(fā)明的化合物組的制造方法進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了如下所示的制造方法。
制造方法1

(上述式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，R3、R4或R5也可與與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但R3、R4及R5均為氫原子的情況除外。R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、也可以取代的芳基或也可以取代的芳烷基，R1a表示?；琑8a表示羧基的保護基，R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團，Z表示?；奔柞；?，幾及m與通式(I)中含義相同。)(工序1)本工序是將哌啶酸衍生物(18)?；频肗-?；哙に嵫苌?19)的工序。如將化合物(18)與乙酸酐等酸酐在室溫-100℃下反應，或?qū)⒒衔?18)與乙酰氯、苯甲酰氯等?；u在吡啶、二甲胺基吡啶等堿的存在下，在室溫下反應，或是將化合物(18)與酰基鹵在氫氧化鈉或碳酸氫鈉等堿的存在下反應，即通過所說的肖-鮑氏反應制得化合物(19)。
(工序2)本工序是將由工序1得到的N-?；哙に嵫苌?19)的羧酸酯化，制得酯(20)的工序。作為酯基，優(yōu)選可以以叔丁基酯、甲氧基等取代的芐基酯、烷基甲硅烷基乙酯等通常的烷基酯在脫酯化時在不水解的條件下可以脫酯化的基團。當為叔丁基酯時，可通過將化合物(19)在二噁烷、四氫呋喃等有機溶劑中，在硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑存在下與異丁烯反應，或?qū)⒒衔?19)在N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)等縮合劑的存在下與叔丁醇反應而合成。當為芐基酯、甲氧基芐基酯、烷基甲硅烷基乙基酯等酯對，可以使用芐基氯、甲氧基芐基氯、烷基甲硅烷基乙基氯等酯化劑，在碳酸鉀、碳酸鈉、烷基胺等堿的存在下，在四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙氯甲烷等惰性有機溶劑中進行酯化，可以制得化合物(20)。
(工序3)本工序是將由工序2制得的哌啶酸衍生物(20)電解氧化，制得半縮醛(21)的工序。電解氧化可以在各種條件下進行，例如可以使用鉑、碳精、不銹鋼、氧化鉛等作為電極，作為支持電解質(zhì)，可以使用四乙基銨高氯酸鹽、四甲基銨高氯酸鹽等四烷基銨高氯酸鹽、氯化鈉、氯化鋰等堿金屬鹽、四乙基銨對甲苯磺酸鹽等四烷基銨磺酸鹽、四烷基銨四氟硼酸鹽、四烷基銨六氟磷酸鹽等，使用在水或有機溶劑中容易使電流通過的電解質(zhì)，在水-乙腈、水-乙醇、水-醋酸等溶劑中將化合物(20)電解氧化，可以制得半縮醛(V)。通常通電的電流量為使用的化合物(20)的2法拉第/摩爾以上。特別是以鉑或碳精作為電極，以四乙基銨高氯酸鹽、四乙基銨四氟硼酸鹽、四甲基銨六氟磷酸鹽作為支持電解質(zhì)使用時，可以得到較好的結(jié)果。
(工序4)本工序是將由工序3得到的半縮醛(22)與半胱氨酸的酯衍生物(23)反應，制得噻唑烷(24)的工序。實際上，不必分離半縮醛(22)，在第3工序結(jié)束后，在反應系中加入半胱氯酯的酸衍生物(23)，處理后得到噻唑烷(24)。另外，在本反應中使用的半胱氨酸，在使用光學活性L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的情況下，化合物(24)中的噻唑烷環(huán)的4位的羧基的絕對構(gòu)型；分別為R或S。
(工序5)
本工序是將由工序4得到的噻唑烷衍生物(24)的以R9所示的羧酸的保護基有選擇地脫保護，制得羧酸衍生物(25)的工序。當化合物(24)為叔丁基酯時，通過以三氟乙酸、鹽酸、碘代三甲基硅烷等脫叔丁基劑處理，當為芐基酯、甲氧基芐基酯、烷基甲硅烷基乙基酯等酯類時，通過接觸加氫、鹽酸、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-對苯醌(DDQ)，四烷基氟化銨等通常的只將對應的酯保護基脫保護的方法，制得羧酸衍生物(25)。
(工序6)本工序是將由工序5得到的噻唑烷羧酸衍生物(25)進行縮合環(huán)化，制得噻唑并氮雜衍生物(26)的工序?？衫贸Ｓ玫目s合劑進行環(huán)化，例如通過將1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、DCC、DEC等在乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中，與化合物(25)反應、可制得環(huán)化體(26)。
(工序7)本工序是將由工序6得到的噻唑并氮雜衍生物(26)的N-乙?；摫Ｗo，制得氨基酸衍生物(27)的工序。已知有多種N-乙酰基的脫乙?；?，例如通過在鹽酸或硫酸等稀礦酸的醇溶液中加熱，以氫氧化鈉、氫氧化鉀等醇溶液處理，或使五氯化磷或草酰氯在吡啶中反應，然后用乙醇處理，可以得到目的產(chǎn)物氨基酸衍生物(27)。
(工序8)本工序是將由工序7得到的氨基酸衍生物(27)與通式(29)所示的羧酸衍生物或酰基鹵等活性衍生物進行縮合，制得酰胺衍生物(30)的工序。該縮合反應通過常法進行，例如將氨基酸衍生物(27)及羧酸衍生物(29)在EEDQ、DCC、DEC或二乙基氰基膦酸鹽等，在常用的縮合試劑的存在下進行縮合反應。反應溶劑可以使用所有與反應無關(guān)的有機溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃等。當為羧酸衍生物(29)的酰氯等?；u時，將羧酸衍生物(29)在適當?shù)亩栊匀軇┲?，使用氯化亞硫酰、草酰氯等常用的氯化劑作為酰氯，與氨基酸衍生物(27)反應，制得化合物(30)。
(工序9)本工序是將由工序8得到的α-?；虼人狨０费苌?30)水解，制得α-巰基羧酸酰胺衍生物(31)。
利用通常的水解，即可以在氫氧化鈉、氫氧化鋰等稀堿水溶液或稀無機酸水溶劑中進行水解。
(工序10)本工序是通過將由工序9得到的α-巰基羧酸酰胺衍生物(31)?；?，制得α-?；虼人狨０费苌?32)的工序。
反應可利用常法進行，例如將醋酸酐等酸酐、酰基鹵等?；瘎┡cα-巰基羧酸酰胺衍生物(31)，在乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等非水溶劑中，在氯化鈷等催化劑存在下進行反應，或是在水系溶劑中，在碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等堿的存在下處理，可以制得α-?；虼人狨０费苌?32)。
作為?；瘎?，使羧酸與碳化二咪唑作用得到的活性酯可以得到比較好的結(jié)果。
在本制造方法中，以通式(27)所示的化合物是制造本發(fā)明化合物組時非常重要的中間體。
制造方法2
(上述式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基、R3、R4或R5也可與與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R3、R4及R5均為氫原子的情況除外。R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的芳烷基。R1a表示?；琑8a表示羧基的保護基，X表示鹵原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等脫離基。m及n與通式(I)中含義相同。)(工序1)本工序是將由制法A得到的氨基酸衍生物(27)及以通式(33)表示的羧酸衍生物或其酰其鹵等活性衍生物進行縮合，制得酰胺衍生物(34)的工序。該縮合反應可通過與制法A的工序8相同的操作，使用α-羥基羧酸衍生物(33)代替羧酸衍生物(29)。
(工序2)本工序是將由工序1得到的羥基羧酸酰胺衍生物(34)進行鹵化，制得α-鹵代羧酸酰胺衍生物(35)的工序。作為伴隨化合物(34)的羧基的立體反轉(zhuǎn)進行鹵化的方法，例如有(i)在四氫呋喃等有機溶劑中，與偶氮二羧酸二烷基酯、三苯基膦及溴化鋅或碘化鋅反應的方法、(ii)在乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等有機溶劑中，在吡啶等堿的存在或非存在條件下，使三烷基膦、三苯基膦、亞磷酸三苯基等有機膦化合物與N-氯代琥珀酰亞胺、溴碘等鹵素化合物反應的方法、(iii)在二氯甲烷等惰性溶劑中，在吡啶、三乙胺等堿的存在下，使與對甲苯碘酰氯或三氟甲苯磺酸酐等反應，生成磺酸酯后，與氯化鋰等鹵化試劑反應的方法等多種方法，在(ii)的條件下，特別優(yōu)選使用三苯基膦、溴的方法。
(工序3)在工序是將由工序2得到的α-鹵代羧酸酰胺衍生物(35)?；蚧频忙??；虼人狨０费苌?36)的工序。
反應可通過常法進行，例如將α-鹵代羧酸酰胺衍生物(35)在乙腈、丙酮等極性溶劑中與硫代醋酸鉀、硫代醋酸鈉等硫代羧酸鹽反應，或在碳酸鉀、碳酸銫等堿存在下與硫代醋酸、硫代苯甲酸等硫代羧酸反應，可以得到α-酰基硫代羧酸酰胺衍生物(36)。
(工序4)本工序是將由工序3得到的α-酰基硫代羧酸酰胺衍生物(36)進行水解，制得α-巰基羧酸酰胺衍生物(37)的工序?？衫猛ǔ５乃?，即在氫氧化鈉、氫氧化鋰等稀堿水溶液或稀無機酸水溶液中進行水解。
(工序5)本工序是將由工序4得到的α-巰基羧酸酰胺衍生物(37)酰基化，制得α酰基硫代羧酸酰胺衍生物(38)的工序。
反應可利用常法進行，例如將乙酸酐等酸酐、酰基鹵等?；瘎┡cα-巰基羧酸酰胺衍生物(37)，在乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等非水溶劑中，在鈷等催化劑的存在下進行反應，或是在水系溶劑中，在碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等堿的存在下進行反應，制得α-?；虼人狨０费苌?38)。
作為?；瘎刽人崤c碳化二咪唑反應得到的活性酯可以得到特別優(yōu)良的結(jié)果。
制造方法3
(上述式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、代級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R3、R4或R5也可與與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R3、R4及R5均為氫原子的情況除外。R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以被取代的芳基或也可以被取代的芳烷基。R1a表示酰基。R8a表示羧基的保護基。X為鹵素原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等脫離基，m及n與通式(I)中含義相同)。
(工序1)本工序是將由制造方法2得到的鹵化物(35)的酯基加水分解制得羧酸衍生物(39)的工序。利用通常的加水分解，即可在氫氧化鈉、氫氧化鋰等稀堿水溶液或稀無機酸水溶液中進行水解。
(工序2)本工序是將由工序1得到的α-鹵代羧酸酰胺衍生物(39)進行?；蚧?，制得α-酰基硫代羧酸酰胺衍生物(38)的工序。反應可依常法進行，例如將α鹵代羧酸酰胺衍生物(38)在乙腈、二甲亞砜、丙酮等極性溶劑中，與硫代醋酸鉀、硫代醋酸鈉等硫代羧酸鹽反應，或在碳酸鉀、、碳酸銫等堿存在下與硫代苯甲酸、硫代醋酸等硫代羧酸反應，制得α-?；虼人狨０费苌?38)。
制造方法4 (上述式中，R2、m與上述含義相同)本工序是將天然型氨基酸或非天然型氨基酸(40)的氨基羥基化，制得α-羥基羧酸(33)的工序。羥基化是將氨基酸(40)在稀硫酸中與亞硝酸鈉等亞硝酸劑反應，或在醋酸中與亞硝酸鈉反應成為醋酸酯后，再進行水解。
本發(fā)明的化合物中，對于優(yōu)選的化合物組(I’)，當R4及R5均為氫原子時，已知有將化合物(II)及化合物(亻)、(口)或(八) (R表示?；? (Y表示鹵原子等脫離基) 進行酰胺化反應的方法。但，上述化合物(亻)、(口)及(八)均價格昂貴，大量合成時要以D-別異白氨酸作為起始原料，而D-別異白氨酸很難得到，因此在工業(yè)上很難說有利。以下所示方法可以高收率、操作性良好地制造化合物(I’)，于工業(yè)生產(chǎn)有利。
制造方法5
(工序1)本工序是將L-異亮氨酸(9)的氨基通過常法進行羥基化，制得α-羥基羧酸(10)的工序。羥基化可利用常法進行，但優(yōu)選將L-異亮氨酸(9)在稀硫酸中與亞硝酸鈉等亞硝酸劑反應，或在醋酸中與亞硝酸鈉反應成為醋酸酯后，再進行水解。
(工序2)本工序是將由工序1得到的α-羥基羧酸(10)與胺衍生物(11)通過常法縮合，制得羥基羧酸酰胺衍生物(12)的工序。
反應可通過常法進行，例如將α-羥基羧酸(10)及胺衍生物(11)在EEDQ、DCC、DEC或二乙基氰基膦酸鹽等常用的縮合試劑的存在下，在二氯甲烷或四氫呋喃等惰性溶劑中反應，制得酰胺衍生物(12)。
(工序3)本工序是利用常法將羥基羧酸酰胺衍生物(12)鹵化，制得α-鹵代羧酸酰胺衍生物(13)的工序。
如果是利用立體反轉(zhuǎn)鹵化的方法，可使用常用的任何方法。例如有(i)在四氫呋喃等有機溶劑中，與偶氮二羧酸二烷基酯、三苯基膦及溴化鋅或碘化鋅反應的方法，(ii)在乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等有機溶劑中，在吡啶等堿的存在或不存在下，與三烷基膦、三苯基膦、亞磷酸三苯基等有機膦化合物及N-鹵代琥珀酰亞胺、溴碘等鹵素化合物反應的方法，(iii)在二氯甲烷等惰性溶劑中，在吡啶、三乙胺等堿的存在下，與對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐等反應成為磺酸酯后，與鹵化鋰等鹵化試劑反應的方法等，特別優(yōu)選的是，在乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等有機溶劑中，在吡啶等堿的存在或不存在下，與三烷基膦、三苯基膦、亞磷酸三苯基等有機膦化合物及N-鹵代琥珀酰亞胺、溴、碘等鹵素化合物反應的方法，此處作為試劑優(yōu)選使用三苯基膦及溴的方法。
(工序4)本工序是將由工序3得到的α-鹵代羧酸酰胺衍生物(13)進行?；蚧?，制得α-?；虼人狨０费苌?8a)的工序。
反應可利用常法進行，例如將α-鹵代羧酸酰胺衍生物(13)在乙腈、丙酮等極性溶劑中，與硫代醋酸鉀、硫代醋酸鈉等硫代羧酸鹽反應，或在碳酸鉀、碳酸銫等堿存在下與硫代醋酸、硫代苯甲酸等硫代羧酸反應，制得α-?；虼人狨０费苌?8a)。
(工序5)本工序是目的化合物的R1及R8為氫原子時或R1為?；?、R8為氫原子時進行的工序。即，將由工序4得到的α-酰基硫代羧酸酰胺衍生物(8a)利用常法水解，制得(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物(8b)的工序。
通常的水解即在氫氧化鈉、氫氧化鋰等稀堿水溶液或稀無機酸水溶液中進行水解。當目的化合物的R1為?；那闆r下，將得到的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物(8b)用于以下工序6。
(工序6)本工序是目的化合物的R1為?；鶗r進行的工序。即將由工序5得到的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物(8b)利用常法進行?；频忙??；虼人狨０费苌?8c)的工序。
反應可利用常法進行，例如將醋酸酐等酸酐、?；u等?；瘎┘唉?巰基羧酸酰胺衍生物(8b)，在乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等非水溶劑中進行反應，或者在水系溶劑中，在碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等堿或氯化鈷的存在下進行反應，制得α-?；虼人狨０费苌?8c)。
在制造方法5中，將L-異亮氨酸羥基化，將胺衍生物(11)縮合，制得α-鹵代羥基羧酸酰胺衍生物(13)之后，按以下方法得到目的化合物。
制造方法6 (工序1)本工序是將由制造方法5的工序3得到的α-鹵代羧酸酰胺衍生物(13)用常法水解，制得羧酸(14)的工序。
利用通常的水解，即在氫氧化鈉、氫氧化鋰等稀堿水溶液或稀無機酸水溶液中進行水解。
(工序2)本工序是將由工序1得到的α-鹵代羧酸酰胺衍生物(14)進行酰基硫化制得α-?；虼人狨０费苌?8c)的工序。反應可利用常法進行，例如將α-鹵代羧酸酰胺衍生物(14)在乙腈、二甲亞砜、丙酮等極性溶劑中，與硫代醋酸鉀、硫代醋酸鈉等硫代羧酸鹽反應，或在碳酸鉀、碳酸銫等堿的存在下，與硫代醋酸、硫代苯甲酸等硫代羧酸反應，制得α-?；虼人狨０费苌?8c)。
以通式(II)表示的胺，其中R3、R4及R5均為氫原子的胺(II)在US4415496及US4617301中有記載。制得該胺(II)的方法，現(xiàn)在已知的例如有US4415496號中記載的以(S)-2-氨基-6-羥基己酸作為起始原料的方法及在US4617301號及US5118810號中記載的以ε-N-BOC-L-賴氨酸作為起始原料的方法，每個起始原料都很難得到，且步驟多，需要大量的拉萘鎳及離子交換樹脂，操作性差。采用以下所示的制造方法，對于目前在工業(yè)制造的操作性及工業(yè)方面受到顯著制約的胺(II)、及現(xiàn)有技術(shù)中記載的制造有困難的R3、R4、R5中的任一個或二個以上為氫原子以外的胺，可操作性良好且低成本高收率地制得。
制造方法A
(上述式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基。另外，R3、R4、及R5也可與與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R3、R4、R5均為氫原子的情況除外。R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的芳烷基。R2a表示羧基的保護基。R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛基等價體的基團。Z表示?；被姿狨セ?。)(工序1)本工序是將哌啶酸衍生物的2S光學活性體(15)酰基化，制得N-酰基哌啶酸衍生物(16)的工序?？衫贸Ｓ玫孽；椒ㄖ频没衔?16)，例如將化合物(15)與醋酸酐等酸酐在室溫-100℃下反應，或?qū)⒒衔?15)與乙酰氯、苯甲酰氯等?；u在吡啶、二甲基氨基吡啶等堿的存在下，在0℃-室溫下反應，或?qū)⒒衔?15)與酸酐或酰基鹵在碳酸鈉或碳酸氫鈉等堿存在下反應，即通過肖-鮑氏反應制得化合物(16)。
(工序2)本工序是將由工序1得到的N-?；哙に嵫苌?16)的羧酸酯化，制得酯(2’)的工序。作為酯基例如有叔丁基酯、甲氧基等可以被取代的芐基酯、烷基甲硅烷基乙酯等，通常的烷基酯優(yōu)選地進行脫酯化時可以在不水解的條件下進行脫酯化的基團。在為叔丁基酯的情況下，將化合物(16)在二噁烷、四氫呋喃等醚類溶劑或二氯甲烷等有機溶劑中，在硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑的存在下與異丁烯反應，另外，可將化合物(16)在二環(huán)己基偶氮二羧酸酯(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)等縮合劑的存在下與叔丁醇反應而合成。另外，當為芐基酯、甲氧基芐基酯、烷基甲硅烷基乙酯等酯類時，使用芐基鹵化物，甲氧芐基鹵化物，烷基甲硅烷基乙基鹵化物等酯化劑，在碳酯鉀、碳酸鈉、烷基胺等堿的存在下，在四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等惰性溶劑中進行酯化，制得化合物(2’)。
(工序3)本工序是將由工序2得到的哌啶酸衍生物(2’)進行電解氧化，制得半縮醛(3’)的工序。
電解氧化可在各種條件下進行，例如使用鉑、碳精、不銹鋼、氧化鉛等作為電極，使用在水系或有機溶劑系中電流容易流動的電解質(zhì)，如四乙基銨高氯酸鹽、四甲基銨高氯酸鹽等四烷基銨高氯酸鹽、氯化鈉、氯化鋰等堿金屬鹽、四乙基銨對甲苯磺酸鹽等四烷基銨磺酸鹽、四烷基銨四氟硼酸鹽、四烷基銨六氟磷酸鹽等，在水-乙腈、水-乙醇、水-醋酸等溶劑中將化合物(2’)電解氧化，制得半縮醛(3’)。通電的電流量一般為相對于使用的化合物(2’)為3法拉第/摩爾以上。特別是，當使用鉑或碳精作為電極、使用四乙基銨高氯酸鹽、四乙基銨四氟硼酯鹽、四甲基銨六氟磷酸鹽或四乙基銨對甲苯磺酸鹽作為支持電解質(zhì)時可以得到理想的結(jié)果。
(工序4)本工序是將由工序3得到的半縮醛(3)與L-半胱氨酸的酯衍生物(4)反應，制得噻唑烷(5)的工序。
(工序5)本工序是將由工序4得到的噻唑烷衍生物(5’)的以R11所示的羧酸的保護基有選擇地脫保護，制得羧酸衍生物(6’)的工序。在化合物(5’)為叔丁酯的情況下，以三氟乙酸、鹽酸、碘代三甲基硅烷等脫叔丁基劑處理，當為芐基酯、甲氧基芐基鹵化物、烷基甲硅烷乙基酯等酯的情況下，利用接觸加氫、鹽酸、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-對苯醌(DDQ)、四烷基銨氟化物等通常的能夠只將對應的酯保護基脫保護的方法可以制得羧酸衍生物(6’)。
(工序6)本工序是將由工序5得到的噻唑烷羧酸衍生物(6’)縮合環(huán)化，制得氨基酸衍生物(7’)的工序?？衫贸Ｓ玫目s合劑環(huán)化，例如將2-乙氧基-1-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEOQ)、DCC、EDC等在乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中與化合物(6’)反應，制得環(huán)化氨基酸衍生物(7’)。
(工序7)本工序是將由工序6得到的氨基酸衍生物(7’)的N-乙?；摫Ｗo，制得氨基酸衍生物(1’)的工序。已知有各種N-乙?；拿撘阴；姆椒ǎ缈梢酝ㄟ^在鹽酸或硫酸等稀無機酸的醇溶液中加熱，以氫氧化鈉、氫氧化鉀等醇溶液處理，或是將五氯化磷或草酰氯在吡啶中的反應然后用乙醇處理，可以制得作為目的產(chǎn)物的氨基酸衍生物。
制造方法B從制造方法A的工序1到工序2的工序，可以按以下方法進行。
(上述式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基。另外，R3、R4及R5也可與與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)。但R3、R4及R5均為氫原子的情況除外。R11表示羧基的保護基，Z表示?；虬被姿狨セ?。)(工序1)本工序是將哌淀酸衍生物的2S光學活性體(15)進行叔丁基酯化，制得(17)的工序。與制造方法A的工序2所示方法相同，即將化合物(2)在二噁烷、四氫呋喃等有機溶劑中，在硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑存在下與異丁烯反應，或?qū)⒒衔?2)在二環(huán)己基偶氮二羧酸酯(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)等縮合劑存在下，與叔丁醇反應，可以制得酯(15)。
(工序2)
本工序是將由工序1得到的酯(17)的氮原子?；频悯；哙に嵫苌?2)的工序?？梢岳门c制造方法A的工序1所示相同的方法制得化合物(2)。即，將化合物(17)與醋酸酐等酸酐在室溫-100℃條件下反應，或?qū)⒒衔?15)與乙酰氯、苯甲酰氯等?；u在吡啶、二甲胺基吡啶等堿的存在下在0℃-室溫條件下反應，另外，也可將化合物(15)與?；u在氫氧化鈉或碳酸氫鈉等堿的存在下反應，即通過肖-鮑氏反應制得化合物(2)。
制造方法CR5為支鏈烷基時可以利用以下方法制得。
(工序1)本工序是將由常法得到的哌啶酸衍生物(18’)電解氧化，制得半縮醛(19’)的工序。電解氧化可以在各種條件下進行，例如使用鉑、碳精、不銹鋼、氧化鉛等作為電極，使用四乙基銨高氯酸鹽、四甲基銨高氯酸鹽等四烷基銨高氯酸鹽、四乙基銨對甲苯磺酸鹽等四烷基銨六氟磷酸鹽等作為支持電解質(zhì)，在水-乙醇、水-乙酸等溶劑中，將化合物(18’)電解氧化制得半縮醛(19’)。通電的電流量一般為相對于使用的化合物(18’)的2法拉第/摩爾以上。特別是在使用鉑或碳作為電極，以四乙基銨四氟硼酸鹽、四甲基銨六氟磷酸鹽作為支持電解質(zhì)的情況下可以得到理想的結(jié)果。
(工序2)本工序是將由工序1得到的半縮醛(19’)進行1，2-脫離反應，制得亞胺(40)的工序。可通過酸催化劑、熱反應等通常的脫離反應制得化合物(40)。
(工序3)本工序是將由工序2得到的亞胺(40)酰基化，制得酮(41)的工序。通?？梢岳孟騺啺坊挠H電子取代反應導入各種酰基。例如有在二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺等惰性溶劑中，通過使用氯氧化磷、亞硫酰氯等的Volsmeier法或Gattermann-koc法進行甲酰基化的反應，使用氯化鋁、四氯化鈦等進行的弗里德爾-克拉夫茨反應等，制得酮(41)。
(工序4)本工序是將由工序3得到的酮(41)的羰基還原，制得甲撐體(42)的工序?？衫贸７ㄟM行，例如通過接觸加氫、使用肼的Wolff-Kishner還原、使用三氯硅烷或三乙基硅烷等氫化硅烷類的還原方法等，可以制得甲撐體(42)。
制造方法D當R5為支鏈烷基時可利用以下方法制得。 (工序1)本工序是將由制造方法C的工序3制得的酰基體(43)的羰基烯烴化，制得烯烴(44)的工序。例如使用亞烷基·正膦與胺基鈉或正丁基鋰等強堿的維悌希反應，使用膦酸酯的Horner法等羰基烯烴化反應，可以制得烯烴(44)。
(工序2)本工序是將由工序1得到的烯烴(44)的雙鍵還原，制得飽和物(45)的工序。利用接觸加氫等常用的雙鍵還原反應，可以制得飽和物(45)。
如上所述，本發(fā)明化合物組利于工業(yè)上制造，可以說是優(yōu)良的化合物組。
下面用藥理實驗詳細說明本發(fā)明化合物的有效性。
藥理實驗例1測定使用大鼠的腎皮質(zhì)的藥物的NEP阻礙活性1.實驗方法使用由大鼠的腎皮質(zhì)按照Booth and Kenny方法(A RapidMethod for the purification of Microvilli from Rabbit Kidney.，Andraw G.Booth and A.John Kenny，Biochem j.，1974，142，575-581)調(diào)制的膜部分(fraction)，測定NEP活性。
NEP的活性可按照Orlowsky and Wilk的方法(Purificationand specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidasefrom Bovine Pituitaries.，Marian Orlowsky and Shrwin Wilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，利用以下方法測定。
使用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-2-萘基酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘基酰胺(Nova Biochem，Switzerland))，在NEP酶標準品及過剩的白氨酸氨基肽酶(leucine aminopeptidase(sig-ma chemical co.，U.S.A.))存在下，將游離的萘胺(Naphthylamine)用first garnet(Sigma chemical Co.，U.S.A.))使發(fā)色，測定540nm波長的吸光度。
NEP的阻礙活性是在上述實驗系統(tǒng)中，添加被檢驗化合物使最終濃度分別為1、3、10、30、100、300、及1000hM，求出阻礙曲線，將顯示出50％阻礙活性的濃度作為IC50。另外，使用〔4S-〔4a，7a(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，(2b-八氫-6-羥基吡啶并〔2，1-α〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(特開平6-56790號中記載的化合物)作為對照化合物。
2.實驗結(jié)果上述實驗結(jié)果如下表1所示。
藥理實驗例2測定使用大鼠肺的藥物的ACE阻礙活性1.實驗方法使用由大鼠的肺按照Wu-Wong等的方法(Characterizationof Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung.，Junshyum R.Wu-Wong，G erald P.Budzik，Edward M.De Vine and TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)調(diào)制的膜成分，測定ACE阻礙活性。
ACE活性利用Cushman and Cheung(spectro photometric，Assay and Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme ofRabbit Lung.，Cushman D.W.and Cheung H.S.，1971，20，1637-1648.)的改進方法(硼酸鹽緩沖液(borate buffer)pH8.3)進行測定。
在ACE存在下，將從Hippuryl-His-Leu(peptidelnstituteInc.，Japan)游離的Hippurate用乙酸乙酯萃取后，測定在228nm波長處的吸光度。
ACE的阻礙活性是在上述實驗系統(tǒng)中，添加被檢驗化合物使最終濃度分別為1、3，10、30、100、300、及1000nM，求出阻礙曲線，將顯示50％阻礙活性的濃度作為IC50。另外，使用〔4S-〔4a，7a(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-羥基吡啶并〔2，1-α〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(特開平6-56790號中記載的化合物)作為對照化合物。
2.實驗結(jié)果按上述實驗方法進行的實驗結(jié)果如下表1所示。
實施例化合物及比較化合物的NEP阻礙活性及ACE阻礙活性
<p>*1為比較化合物〔4S-〔4a，7a(R*)，12bβ〕)-7-〔(1-氧代-2(S)一硫代-3-苯基丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-羥基吡啶并〔2，1-α〕〔2〕苯并氮雜-4-羧酸(化合物名MDL-100，173)實施例以下通過實施例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不只限定于這些實施例。首先說明作為本發(fā)明化合物的原料化合物的制造合成例。
合成例15-甲苯吡啶-2-羧酸乙酯 在5-甲基吡啶-2-腈55.5g中加入乙醇200ml、濃硫酸100ml(1.88mol)形成均勻溶液后加熱回流2天。將反應液在冰冷下緩慢注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將硫酸中和后，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到78.1g茶褐色油狀標題化合物的粗生成物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.57(1H，m)，8.03(1H，dt，J＝8.0，0.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.0，2.5，8.0Hz)，4.47(2H，q，J＝7.0Hz)，2.42(3H，s)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz).
合成例2
2-羧基-5-甲基氯化吡啶 將由合成例1得到的5-甲基吡啶-2-羧酸乙酯的粗生成物78.1g溶于200ml 6N鹽酸中，加熱回流16小時。將反應溶液減壓濃縮后，在殘渣中加入乙腈、濾取析出的白色結(jié)晶，用乙腈洗，在90℃下干燥，得到26.3g標題化合物。收率37％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.51(1H，m)，8.37(1H，m)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，2.42(3H，s).
合成例3(2S*，5S*)-2-羧基-5-甲基氯化哌啶及(2S*，5R*)-2-羧基-5-甲基氯化哌啶 將由合成例2得到的2-羧基-5-甲基氯化吡啶26.3g(151mmol)溶于乙醇-水(1∶1)300ml中，加入氧化鉑2g，在50℃、16個大氣壓下加氫反應一夜。過濾除去催化劑后，將濾液減壓濃縮，將得到的白色結(jié)晶在90℃下干燥，得到27.0g標題化合物的混合物(非對映立體異構(gòu)體之比3∶1)。收率99％。1H-NMR(400MHz，D2O)δ；4.06(3/4H，t，J＝5.0Hz)，3.71(1/4H，m)，3.24(1/4H，ddd，J＝1.5，4.0，13.0Hz)，3.10(3/4H，dd，J＝4.5，13.0Hz)，2.82(3/4H，dd，J＝10.0，13.0Hz)2.53(1/4H，t，J＝13.0Hz)，2.22-2.04(1H，m)，1.90-1.52(2H，m)，1.22-1.04(1H，m)，0.82(3×3/4H，d，J＝7.0Hz)，0.81(3×1/4H，d，J＝7.0Hz).
合成例4(2S*，5S*)-N-乙?；?5-甲基哌啶-2-羧酸 將由合成例3得到的(2S*，5S*)-2-羧基-5-甲基氯化哌啶及(2S*，5S*)-2-羧基-5-甲基氯化哌啶混合物27.0g(150mmol)懸浮于700ml二氯甲烷中，加入21ml(150mmol)三乙胺，在室溫下攪拌2小時。濾取白色結(jié)晶，用二氯甲烷洗，在50℃下干燥，得到(2S*，5S*)-5-甲基哌啶-2-羧酸15.9g。收率74％。
將上述的(2S*，5S*)-5-甲基哌啶-2-羧酸15.9g(111mmol)溶于220ml二氯甲烷-水(1∶1)，在室溫下依次加入碳酸氫鈉93.3g(1.11mol)、醋酸酐21.0ml(222mmol)，攪拌3天。將反應溶液在冰冷下注入6N鹽酸中，用氯仿萃取后，將有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到無色油狀的標題化合物20.1g。收率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；10.17(1H，br)，5.41(1H，d，J＝5.5Hz)，4.54-4.44(2×1/4H，m)，3.62(1H，dd，J＝4.5，13.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝12.0，13.5Hz)，2.39-2.26(2×3/4H，m)，2.17(3×3/4H，s)，2.13(3×1/4H，s)，1.96-1.52(2H，m)，1.15-1.03(1H，m)，0.92(3×3/4H，d，J＝6.5Hz)，0.90(3×1/4H，d，J＝7.0Hz).(2S*，5S*)-N-乙?；?5-甲基哌啶-2-羧酸叔丁酯 將由合成例4得到的(2S*，5S*)-N-乙?；?5-甲基哌啶-2-羧酸16.3g(88mmol)溶于180ml二氯甲烷中，加入濃硫酸6.1ml(0.11mol)，然后在反應系統(tǒng)內(nèi)充填異丁烯氣體，在室溫下攪拌4天。將反應液在冰冷下注入飽和碳酸鈉水溶液中，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到16.4g無色油狀標題化合物。收率77％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；5.26(1H，dd，J＝1.0，6.0Hz)，4.50-4.32(3/4H，m)，3.59(1H，dd，J＝4.5，13.0Hz)，2.90(1H，dd，J＝12.0，13.0Hz)，2.30-2.17(5/4H，m)，2.13(3×3/4H，s)，2.07(3×1/4H，s)，1.73-1.56(2H，m).
1.47(9×1/4H，s)，1.46(9×3/4H，s)，1.05-0.94(1H，m)，0.91(3×3/4H，d，J＝6.5Hz)，0.90(3×1/4H，d，J＝7.0Hz).
合成例6(2RS，4R)-2-〔(2S，4S)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯及(2RS，4R)-2-〔(2R，4R)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯 將由合成例5得到的(2S*，5S*)-N-乙?；?5-甲基哌啶-2-羧酸叔丁酯9.41g(39mmol)溶于150ml甲醇中，加入四乙基銨對甲苯磺酸鹽(Et4NOTs，1.5g，1w/v％)，使用碳精電極，在室溫下通過一定電流(480mA)11.4F/mol，電流密度為60mA/cm2。將反應溶液減壓濃縮后，將殘渣溶于乙酸乙酯，用水及飽和食鹽水洗，將有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到11.5g(2S*，5S*)-N-乙?；?6-甲氧基-5-甲基哌啶-2-羧酸酯的粗生成物。
將上述的(2S*，5S*)-N-乙酰基-6-甲氧基-5-甲基哌啶-2-羧酸酯11.5g溶于醋酸-水(1∶1)100ml中，加入N-甲基嗎啉6.0ml(55mmol)、L-半胱氨酸甲酯·鹽酸鹽8.7g(51m-mol)，在氮氣環(huán)境下室溫下攪拌3天。將反應液濃縮除去醋酸，用二氯甲烷萃取，將有機層用水、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶乙醇＝98∶2)精制，得到淡黃色油狀標題化合物9.21g(非對稱立體異構(gòu)體之比為1∶1∶1∶1)。收率63％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；6.18-6.04(1H，m)，4.56-4.36(2H，m)，4.14-4.04(2×1/4H，m)，3.82-3.68(2×1/4H，m)，3.79(3×2/4H，s)，3.77(3×2/4H，s)，3.30-3.25(2×1/4H，m)，3.20-3.16(2×1/4H，m)，3.04-2.97(2×1/4H，m)，2.80-2.70(2×1/4H，m)，2.03(3×2/4H，s)，2.02(3×1/4H，s)，2.01(3×1/4H，s)，2.00-1.50(5H，m)，1.482(9×1/4H，s)，1.478(9×1/4H，s)，1.473(9×1/4H，s)，1.470(9×1/4H，s)，1.10(3×1/4H，d，J＝7.0Hz)，1.04(3×1/4H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3×1/4H，d，J＝7.0Hz).0.97(3×1/4H，d，J＝7.0Hz).
0001合成例7〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-乙酰胺基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，9α，9αβ)〕-6-乙酰胺基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯
在由合成例6得到的(2RS，4R)-2-〔(2S，4S)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯及(2RS，4R)-2-〔(2R，4R)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯混合物8.30g(22.2mmol)中在冰冷下加入三氟醋酸50ml，緩慢升溫至室溫。攪拌6小時后，蒸餾除去溶劑用甲苯共沸，得到(2R，4R)-2-〔(2S，4RS)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸三氟醋酸鹽及(2R，4R)-2-〔(2R，4RS)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-甲基丁基〕噻唑烷-4-羧酸三氟醋酸鹽混合物9.84g(異構(gòu)體比1.4∶1.4∶1∶1)，為粗生成物。將該9.84g粗生成物溶于150ml四氫呋喃中，加入N-甲基嗎啉9.8ml(89mmol)使pH為7。室溫下加入2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，6.59g，27mmol)，氮氣環(huán)境下室溫下攪拌一夜。將反應液減壓濃縮后在殘渣中加入2N鹽酸100ml，使pH為1以下，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(乙氯甲烷∶乙醇＝98∶2)精制，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)得到標題化合物混合物(異構(gòu)體之比為2∶1)2∶59g，為白色結(jié)晶。收率為39％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；6.83-6.74(1H，m)，5.33(2/3H，dd，J＝3.2，6.4Hz)，5.23(1/3H，s)，4.96(1/3H，t，J＝6.8Hz)，4.82(2/3H，d，J＝9.5Hz)，4.60-4.58(1H，m)，3.79(3H，s)，3.32(1/3H，dd，6.4，11.6Hz)，3.22(2/3H，dd，J＝3.2，11.6Hz)，3.14(1/3H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.10(2/3H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.01(3×2/3H，s)，2.00(3×1/3H，s)，2.10-1.89(3H，m)，1.80-1.66(2H，m)，1.12(3×1/3H，d，J＝7.2Hz)，1.00(3×2/3H，d，J＝6.8Hz).
合成例82-乙?；?十氫(4aR，8aR)-異喹啉-3(S)-羧酸 將由4aS，8aS異構(gòu)體及4aR，8aR異構(gòu)體以及反式異構(gòu)體組成的十氫異喹啉-3(S)羧酸的混合物溶于72ml水，在室溫下加入碳酸氫鈉60.9g(725mmol)、二氯甲烷72ml，然后緩慢滴加醋酸酐27.4ml(290mmol)，攪拌22小時。濾去不溶物，注入6N鹽酸使pH為3，然后加入氯化鈉使飽和，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷得到5.45g標題化合物的結(jié)晶。收率33.4％(2步)。
合成例92-乙?；?十氫-(4aR，4aR)-異喹啉-3(S)-羧酸叔丁酯 使用由合成例8得到的化合物，與合成例5同樣制得5.21g標題化合物。收率77％。
合成例10(2RS，4R)-2〔(1R，2R)-2-〔(2S)-2-乙酰胺基-2-(叔丁氧羰基)乙基〕環(huán)己基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯 使用由合成例9得到的化合物，與合成例6同樣制得1.61g標題化合物。收率21％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.28 and 6.15(total 1H，each brd)，4.57-3.75(total 3H，m)，3.78 and 3.76(total 3H，each s)，3.30-3.20(total 1H，m)，3.04 and 2.76(total 1H，dd and t)2.01 and 1.97(total 3H，each s)，1.50 and 1.47(total 9H，each s)，2.40-1.05(total 12H，m)合成例11(3R，6S，7aR，11aR，11bR)-6-乙酰胺基-5-氧代-2，3，5，6，7，7a，11a，11b，-八氫環(huán)己基〔C〕噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯
使用由合成例10得到的化合物，與合成例7同樣制得0.48g標題化合物。收率36％。絕對構(gòu)型通過NMR的NOE確定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；6.76(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.14(1H，s)，4.91(1H，t，J＝7.0Hz)，4.56(1H，ddd，J＝1.8，6.0，11.4Hz)，3.79(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝7.0，11.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝7.0，11.6Hz)，2.35-2.30(1H，m)，2.07-1.15(11H，m)，2.00(3H，s)NOEδ；3.29(H2β)↓→1.70(H11)5.14(H11b)↓→1.85(H11a)，2.33(H7a)，4.56(H6)4.91(H3)↓→3.13(H2a)4.56(H6)↓→2.33(H7a)合成例12〔3R-(3α，6α，8α，9αβ)〕-6-乙酰胺基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，8α，9αβ)〕-6-乙酰胺基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯的混合物 使用DL-(2S*，4S*)-2-羧基-4-甲基氯化哌啶，與合成例A-4-7同樣合成上述標題化合物的約1∶1的混合物。
合成例14(S)-N-乙?；?5-甲酰基-1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯 在二甲基甲酰胺137ml(1.77mol)中在0℃下加入氯氧化磷82ml(880mmol)，然后在-10-0℃下加入由合成例13得到的(S)-N-乙?；?1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯39.8g(177mol)的二甲基甲酰胺40ml溶液，緩慢升溫至室溫。攪拌1小時后，將反應液注入硫酸鈉365g(4.49mol)的水溶液2.0L中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗，用硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘渣用異丙醚重結(jié)晶，得到標題化合物18.1g。收率40％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；9.35(1/6H，s)，9.30(5/6H，s)，8.16(1/6H，s)，7.50(5/6H，s)，5.13(5/6H，s)，4.62(1/6H，br)，2.60-2.40(2H，m).2.41(3×5/6H，s)，2.22(3×1/6H，s)，1.98-1.70(2H，m)，1.45(9H，s)
合成例15(2S，5S)-N-乙?；?5-甲基哌啶-2-羧酸叔丁酯 將由合成例14得到的(S)-N-乙酰基-5-甲?；?1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯140mg(0.529mmol)溶于20ml乙醇中，加入5％Pd/C(140mg)。使用中壓接觸還原裝置，在3kg/cm2氫氣中進行加氫。濾去催化劑，將濾液濃縮得到140mg標題化合物。收率100％。
合成例16(S)-N-乙?；?5-乙烯基-1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯 在甲基三苯基膦溴化物15.2g(42.5mmol)的二乙醚(80ml)的懸濁液中，在30℃以下加入正丁基鋰的醚溶液(42.5ml)。在該溶液中，室溫下加入由合成例14得到的(S)-N-乙?；?5-甲?；?1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯8.98g(35.5mmol)的THF溶液，攪拌1夜。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗，然后用硫酸鈉干燥。用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4.08g標題化合物。收率46％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.35(1/6H，s)，6.69(5/6H，s)，6.38(1/6H，dd，J＝10.8，17.6Hz)，6.30(5/6H，dd，J＝10.8，17.2Hz)，5.11(5/6H，m)，5.05(5/6H，d，J＝17.2Hz)，5.03(1/6H，d，J＝17.6Hz)，4.95(5/6H，d，J＝10.8Hz)，4.93(1/6H，d，J＝＝10.8Hz)，4.53(1H，m)，2.52-2.38(1H，m)，2.34-2.24(1H，m)，2.26(3×5/6H，s)，2.14(3×1/6H，s)，2.04-1.78(2H，m)，1.45(9×1/6H，s)，1.44(9×5/6H，s)合成例17(2S，3S)-N-乙酰基-5-乙基哌啶-2-羧酸叔丁酯 將由合成例16得到的(S)-N-乙?；?5-乙烯基-1，2，3，4-四氫吡啶-2-羧酸叔丁酯4.08g(16.3mmol)溶于150ml乙醇中，加入10％Pd/c4.0g。使用中壓接觸還原裝置，在3kg/cm2氫氣中進行加氫。濾去催化劑，將濾液濃縮得到140mg標題化合物。收率100％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；5.27(1H，d，J＝6.0Hz)，4.52-4.35(3/4H，m)，3.64(1H，dd，J＝4.5，13.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝12.0，13.0Hz)，2.35-2.15(5/4H，m)，2.13(3×3/4H，s)，2.07(3×1/4H，s)，1.80-1.50(2H，m)，1.47(9×1/4H，s)，1.46(9×1/4H，s)，1.35-1.20(2H，m)，1.05-0.95(1H，m)，0.93(3×3/4H，t，J＝7.6Hz)，0.90(3×1/4H，t，J＝7.6Hz)
合成例18(2RS，4R)-2-〔(2S，4S)-4-乙酰胺基-4-叔丁氧羰基)-2-乙基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯 將由合成例17得到的(2S，5S)-N-乙?；?5-乙基哌啶-2-羧酸叔丁酯4.29g(16.8mmol)溶于43ml甲醇中，加入四乙銨對甲苯磺酸鹽。使用碳精電極，在室溫下以一定電流(0.33A)按5F/mol通電。反應溶液減壓濃縮，殘渣溶于乙酸乙酯。用水及飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥有機層。過濾后得到(2S，5S)-N-乙?；?6-甲氧基-5-甲基哌啶-2-羧酸酯的粗生成物5.08g。
將該粗生成物溶于60ml醋酸-水(1∶1)中，加入N-甲基嗎啉2.4ml(23.7mmol)、L-半胱氨酸甲基酯，鹽酸鹽3.46g(20.2mmol)，在室溫下氮氣中攪拌3天。用飽和食鹽水洗，以無水硫酸鈉干燥。過濾后將濾液濃縮，殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶乙醇＝100∶1)精制，得到標題化合物3.62g。收率55％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；6.11(2/3H，d，J＝7.6Hz)，6.06(1/3H，d，J＝8.0Hz)，4.60(1/3H，m)，4.55-4.40(2×2/3H，m)，4.12(1/3H，m)，3.78(3×2/3H，s)，3.77(3×1/3H，s)，3.85-3.70(1H，m)，3.28(2/3H，dd，J＝7.2，10.4Hz)，3.17(1/3H，dd，J＝7.6，10.8Hz)，3.03(1/3H，1/3H，dd，J＝5.6，10.8Hz)，2.77(2/3H，dd，10.0，10.4Hz)，2.02(3H，s)，1.90-1.20(7H，m)，1.48(9×1/3H，s)，1.47(9×2/3H，s)，0.92(3×2/3H，t，J＝7.6Hz)，0.90(3×1/3H，t，J＝7.6Hz)，(但為1∶2的非對映立體異構(gòu)體的混合物)合成例19〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-乙酰胺基-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲脂 在由合成例18得到的(2RS，4R)-2-〔(2S，4S)-4-乙酰胺基-4-叔丁氧羰基)-2-乙基丁基〕噻唑烷-4-羧酸甲酯3.62g(9.31mmol)中在冰冷下加入三氟醋酸21.5ml，緩慢升溫至室溫。攪拌5小時，蒸餾除去溶劑，用甲苯共沸，得到(2R，4R)-2-〔(2S，4RS)-4-乙酰胺基-4-(叔丁氧羰基)-2-乙基丁基〕噻唑烷-4-羧酸三氟醋酸鹽的粗生成物。將該粗生成物溶于60ml四氫呋喃中，加入N-甲基嗎啉4.09ml(37.2mmol)使pH為7。室溫下加入2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉-(EEDQ，2，76g，11.2mmol)，氮氣環(huán)境下室溫下攪拌一夜。將反應液減壓濃縮后，在殘渣中加入2N鹽酸100ml，使pH為1以下，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓濃縮濾液，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶乙醇＝100∶1-100∶3)精制，得到白色結(jié)晶的標題化合物1.3g。收率44％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；6.80(1H，br)，5.30(1H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，4.87(1H，d，J＝9.2Hz)，4.58(1H，m)，3.79(3H，s)，3.22(1H，dd，3.6，11.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.18-2.08(1H，m)，2.01(3H，s)，1.84-1.56(5H，m)，1.31(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz)實施例1〔3R-(3α，6α，9β，9αα)〕-6-氨基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-氨基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯 將由合成例7得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-乙酰胺基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-乙酰胺基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯混合物(異構(gòu)體之比為2∶1)2.59g溶于10％鹽酸甲醇溶液(100ml)中，加熱回流26小時。減壓下蒸餾除去溶劑后加入2N鹽酸，用二氯甲烷洗。在水層中加入氨水使成堿性后，用二氯甲烷萃取，有機層用無水碳酸鉀干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，得到無色油狀的標題化合物混合物(異構(gòu)體之比為2∶1)2.01g。收率為90％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；5.35(2/3H，dd，J＝3.2，6.8Hz)，4.99(1/3H，t，J＝6.8Hz)，4.76(2/3H，d，J＝10.0Hz)，4.78-4.70(1/3H，m)，3.78(3×2/3H，s)，3.76(3×1/3H，s)，3.55(2/3H，dd，J＝2.2，10.6Hz)，3.49(1/3H，dd，J＝2.0，10.8Hz)，3.30(1/3H，dd，J＝6.0，11.6Hz)，3.21(2/3H，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.11(1/3H，dd，J＝7.2，11.6Hz)，3.09(2/3H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，2.12-1.50(7H，m)，1.12(3×1/3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3×2/3H，d，J＝6.8Hz).
實施例2〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，9α，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯 在由實施例1得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-氨基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6 α，9α，9αβ)〕-6-氨基-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯混合物(異構(gòu)體之比2∶1)2.01g(7.8mmol)中，在冰冷下加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸1.78g(9.3mmol)的四氫呋喃(100)溶液。在該溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC·HCl)1.79g(9.3mmol)、N-甲基嗎啉1.03ml(9.3mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑1水和物(HOBT)1.26g(9.3mmol)后，在氮氣環(huán)境中室溫下攪拌18小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，將有機層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到第一洗脫物為無色油狀的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯837mg。收率42％。化合物的絕對構(gòu)型由NOE實驗確定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.37(1H，d，J＝6.0Hz)，5.36(1H，dd，J＝3.0，7.0Hz)，4.80(1H，d，J＝9.5Hz)，4.53(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝3.0，11.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝7.0，11.5Hz)，2.38(3H，s)，2.14-1.90(3H，m)，1.78-1.62(3H，m)，1.57(1H，m)，1.16(1H，m)，1.00(3H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz).NOEδ；1.00(9-Me)↓→4.80(H9a)3.10(H2α)↓→4.80(H9a)，5.36(H3)3.22(H2β)↓→1.95(H9)，3.79(3-COOMe)4.53(H6)↓→4.80(H9a)
得到第二溶出物為無色油狀的〔3R-(3α，6α，9α，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯532mg 。收率16％?；衔锏慕^對構(gòu)型由NOE的實驗確定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.32(1H，brd，J＝6.1Hz)，5.20(1H，s)，5.00(1H，dd，J＝6.0，6.4Hz)，4.48(1H，m)，3.96(1H，d，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝6.0，11.7Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.4，11.7Hz)，2.37(3H，s)，2.20-1.50(7H，m)，1.15(1H，m)，1.10(3H，d，J＝7.4Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz).NOEδ；1.10(9-Me)↓→3.32(H2β)，3.78(3-COOMe)3.13(H2α)↓→5.20(H9a)，5.00(H3)4.48(H6)↓→5.20(H9a)實驗例3〔3R-((3α，6α，9α，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例2得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ)〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯167mg(0.39mmol)溶于5ml脫氣乙醇中，在冰冷下加入1N氫氧化鋰水溶液2.0ml(2.0mmol)，氮氣環(huán)境中室溫下攪拌1小時。在反應溶液中冰冷下加入2N鹽酸7.5ml使成酸性，用水稀釋后以二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗，以無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓濃縮，得到的無定形物進行重結(jié)晶(二氯甲烷-己烷)，50℃下熱風干燥12小時，得到白色結(jié)晶標題化合物118mg。收率81％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.66(1H，d，J＝6.5Hz)，5.39(1H，dd，J＝3.0，7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝9.5Hz)，4.60(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝3.0，12.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，3.13(1H，dd，J＝7.0，12.0Hz)，2.10-1.90(4H，m)，1.87(1H，d，J＝9.0Hz)，1.81-1.64(2H，m)，1.61(1H，m)，1.21(1H，m)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz).
實施例4(3R，6S，7aR，11aR，11bR)-6-氨基-5-氧代-2，3，5，6，7，7a，11a，11b-八氫環(huán)己基〔C〕噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯
使用由合成例11得到的化合物，與實施例1同樣制得標題化合物0.23g。收率57％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；5.08(1H，s)，4.94(1H，t，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，3.54-3.52(1H，m).3.27(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)2.23-1.18(14H，m)實施例5(3R，6S，7aR，11aR，11bR)-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-5-氧代-2，3，5，6，7，7a，11a，11b-八氫環(huán)己基〔C〕噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯 使用由實施例4得到的化合物，與實施例A同樣制得標題化合物0.32g。收率88％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.33(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.14(1H，s)，4.96(1H，t，J＝6.6Hz)，4.57-4.52(1H，m)，3.97(1H，d.J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝6，6，11.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝6，6，11.6Hz2.38(3H，s)，2.40-0.85(15H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)
實施例6(3R，6S，7aR，11aR，11bR)-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-5-氧代-2，3，5，6，7，7a，11a，11b-八氫環(huán)己基〔C〕噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 使用由實施例5得到的化合物，與實施例3同樣制得白色結(jié)晶的標題化合物0.18g。收率63％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.33(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.14(1H，s)，4.96(1H，t，J＝6.6Hz)，4.57-4.52(1H，m)，3.97(1H，d，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝6.6，11.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.6，11.6Hz)2.38(3H，s)，2.40-0.85(15H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)實施例7〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-氨基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-氨基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯混合物 將由合成例12得到的〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-乙酰胺基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-乙酰胺基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯的約1∶1的混合物940mg(3.12mmol)溶于10％鹽酸甲醇溶液24ml中，加熱回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，加入水后以二氯甲烷洗，在得到的水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成堿性后用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝98∶2∶0.2)精制，得到標題化合物的約1.4∶1的混合物220mg。收率27％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；5.29(1H×1.4/2.4，dd，J＝2.4，6.4Hz)，5.00(1H×1.4/2.4，d，J＝10.4Hz)，3.78(3H×1.4/2.4，s)，3.54(1H×1.4/2.4，dd，J＝1.2，10.8Hz)，3.26(1H×1.4/2.4，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.17(1H×1.4/2.4，dd，J＝6.4，11.6Hz)，1.43-2.05(7H×1.4/2.4，m)，1.00(3H×1.4/2.4，d，J＝6.8Hz)おょび1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；5.21(1H×1.0/2.4，dd，J＝3.2，6.4Hz)5.15(1H×1.0/2.4，dd，J＝2.2，10.2Hz)，3.78(3H×1.0/2.4，s)3.71(1H×1.0/2.4，dd，J＝3.2，10.8Hz)，3.27(1H×1.0/2.4，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.18(1H×1.0/2.4，dd，J＝6.4，12.0Hz)，1.60-2.33(7H×1.0/2.4，m)，1.16(3H×1.0/2.4，d，J＝7.2Hz)實施例8〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2- α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2- α〕氮雜-3-羧酸甲酯 在由實施例7得到的〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-氨基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯及〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-氨基-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯的混合物(異構(gòu)體之比為1∶1.4)215mg(0.83mmol)中，在冰冷下加入(2S，3S)-乙酰硫基-3-甲基戊酸214mg(1.12mmol)的四氫呋喃(17ml)溶液。在該溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC、HCl)207mg(1.08mmol)、N-甲基嗎啉0.12ml(1.08mmol)后，在氮氣環(huán)境下室溫下攪拌18小時。濃縮反應溶液后加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓濃縮濾液，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到二種標題化合物的混合物(異構(gòu)體之比為1∶1.3)254mg。再將該混合物用分離柱YMC-PackSIL(SH-043-5)(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分離精制，由第一洗脫液得到無色油狀的〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯97mg。收率27％。化合物的絕對構(gòu)型由NOE實驗確定。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.26(1H，brd，J＝6.1Hz)，5.21(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)，5.20(1H，dd，J＝1.5，10.6Hz)，4.75(1H，ddd.J＝5.0，6.1，9.0Hz)，3.95(1H，d，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝2.9，12.0Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，2.37(3H，s)，2.30-1.10(8H，m)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)NOEδ；1.26(8-Me)↓→4.75(H6α)，5.20(H9aα)，1.68(H9α)5.20(H9aα)↓→1.68(H9α)，4.75(H6α)2.28(H8β)↓→1.68(H9α)
由第2溶出液得到無色結(jié)晶的〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯136mg。收率38％?；衔锏慕^對構(gòu)型由NOE實驗確定。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.38(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.27(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，5.03(1H，d，J＝10.4Hz)，4.55(1H，dd，J＝6.4，10.0Hz)，3.97(1H，d，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.8Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.4，11.8Hz)，2.38(，3H，s)，2.15-1.11(8H，m)，0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)NOEδ；2.09(H8)↓→1.88(H9α)，1.92(H7α)，4.55(H6)，5.03(H9a)5.03(H9a)↓→1.88(H9α)，4.55(H6)4.55(H6)↓→1.92(H7α)實施例9〔3R-(3α，6α，8α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-八氫-5-氧代噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例8得到的〔3R-(3α，6α，8α，9aβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-八氫-5-氧代噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯130mg(0.30mmol)溶于4.3ml脫氣處理過的乙醇中。在冰冷下加入2.1ml1N氫氧化鋰水溶液，氮氣中室溫下攪拌1小時。向其中在冰冷下加入1.5ml2N鹽酸使成為酸性后加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗凈后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的無定形物重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)、50℃下熱風干燥24小時，得到標題化合物90mg。收率80％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.61(1H，brd，J＝6.4Hz)，5.29(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.8，11.2Hz)，3.37(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，2.19-1.18(8H，m)，1.87(1H，d，J＝8.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)實施例10〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-八氫-5-氧代-噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例8得到的〔3R-(3α，6α，8β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-8-甲基-八氫-5-氧代噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲脂93mg(0.216mmol)溶于3.1ml脫氣乙醇中。然后在冰冷下加入1.5ml1N氫氧化鋰水溶液，在氮氣環(huán)境中室溫下攪拌1小時。在冰冷下向其中加入2N鹽酸1.1ml成為酸性后加入水然后以二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將得到的無定形物重結(jié)晶(二氯甲烷-己烷)，在50℃下熱風干燥24小時，得到標題化合物66mg。收率82％。1h-NMR(400MHz，CDCl3)δ；7.49(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.27-5.21(2H，m)，4.84-4.77(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝7.0，12.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，1.88(1H，d，J＝8.8Hz)，2.33-1.58(7H，m)，1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30-1.18(1H，m)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)實施例11〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例2得到的〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯1.43g(3.33mmol)溶于脫氣的30ml乙醇中，在冰冷下加入1N氫氧化鋰水溶液20ml(20mmol)，氮氣環(huán)境下，室溫下攪拌1小時。反應溶液中在冰冷下加入2N鹽酸50ml，成為酸性后用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，將得到的無定形物重結(jié)晶(二氯甲烷-己烷)，在50℃下熱風干燥12小時，得到白色結(jié)晶的標題化合物1.10g。收率89％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.57(1H，brd，J＝6.4Hz).5.25(1H，s)，5.08(1H，dd，J＝3.2，6.8Hz)，4.60(1H，m)，3.48(1H， dd，J＝3.2，11.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝6.4，8.4Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.16-1.54(7H，m)，1.85(1H，d，J＝8.4Hz)，1.24(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例12〔3R-(3α，6α，9β，9aβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸522mg(1.39mmol)溶于乙腈(15ml)-四氫呋喃(15ml)中，在氮氣環(huán)境下，室溫下，加入無水氯化鈷54mg(0.42mmol)、醋酸酐170ml(1.81mmol)，攪拌5小時。在反應溶液中，加入水后用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水行，用無水硫酸鎂干燥。過濾后將濾液減壓濃縮，將得到的無定形物重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，在50℃下熱風干燥18小時，得到白色結(jié)晶的標題化合物439mg。收率76％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.38(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.39(1H，dd，J＝2.8，6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝9.6Hz)，4.56(1H，m)，3.96(1H，d，J＝6.8Hz)，3.29(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，2.38(3H，s)，2.14-1.88(4H，m)，1.77-1.64(2H，m)，1.58(1H，m)，1.16(1H，m)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例13〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-丙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
與實施例12的方法相同，利用實施例A-3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸60mg(0.16mmol)丙酰氯17ml(0.19mmol)及無水氯化鈷6mg(0.05mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物30mg。收率44％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.40(1H，brd，J＝6.4Hz)，5.39(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，4.83(1H，d，J＝9.6Hz)，4.56(1H，m)，3.98(1H，d，J＝6.8Hz)，3.29(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，2.16-1.88(4H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.57(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例14〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-苯甲酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例12的方法相同，利用由實施例A-3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸434mg(1.16mmol)苯甲酸酐300(1.33mmol)及無水氯化鈷45mg(0.35mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物490mg。收率88％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；8.00-7.96(2H，m)，7.62-7.42(4H，m)，5.38(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，4.84(1H，d，J＝9.6Hz)，4.59(1H，m)，4.20(1H，d，J＝7.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，2.22-1.60(7H，m)，1.25(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例15〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-(1，1-二甲基丙?；?硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例12的方法相同，由實施例A-3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸54mg(0.14mmol)、三甲基乙酰氯、27ml(0.22mmol)、無水氯化鈷6mg(0.05mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物58mg。收率88％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.41(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.39(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝9.6Hz)，4.56(1H，m)，3.92(1H，d，J＝6.8Hz)，3.29(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，2.18-1.52(7H，m)，1.25(9H，s)，1.20(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例16〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-(4-嗎啉基)乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 在氮氣環(huán)境下，將44mg(0.24mmol)4-嗎啉基醋酸鹽酸鹽溶于脫氣的無水N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)，冰冷下加入N，N’-碳化二咪唑27.3mg(1.68mmol)，室溫上攪拌1小時。冰冷下加入由實施例3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸60mg(0.16mmol)的脫氣無水四氫呋喃(1.6ml)溶液，室溫攪拌2天。將反應溶液濃縮后，加入乙酸乙酯及飽和食鹽水分液，有機層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓濃縮濾液，將得到的無定形物重結(jié)晶(乙酸乙酯-乙醚-己烷)，50℃下熱風干燥一夜，得到白色結(jié)晶的標題化合物68mg。收率85％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.40(1H，brd，J＝6.0Hz)，5.35(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，4.82(1H，d，J＝9.2Hz)，4.55(1H，m)，3.92(1H，d，J＝6.8Hz)，3.77(4H，t，J＝4.4Hz)，3.31(2H，s)，3.28(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.62(4H，m)，2.14-1.52(7H，m)，1.17(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，t，J＝7.6Hz).
實施例17〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例16的方法相同，通過由實施例3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸70mg(0.19mmol)、4-硫代嗎啉基醋酸鹽酸鹽55mg(0.28mmol)、N-N’-碳化二咪唑33mg(0.21mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物81mg。收率84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.40(1H，brd，J＝6.4Hz)，5.33(1H，m)，4.83(1H，d，J＝9.6Hz)，4.56(1H，m)，3.89(1H，d，J＝7.2Hz)，3.32-3.26(1H，m)，3.30(2H，s)，3.12(1H，dd，J＝6.4，11.2Hz)，2.88-2.82(2H，m)，2.76-2.70(2H，m)，2.14-1.90(4H，m)，1.78-1.54(3H，m)，1.18(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，t，J＝7.6Hz).
實施例18〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-(4-二氧硫代嗎啉基)乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例16的方法相同，通過由實施例3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸70mg(0.19mmol)、4-二氧硫代嗎啉基醋酸54mg(0.28mmol)、N-N’-碳化二咪唑33mg(0.21mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物73g。收率71％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.50(1H，brd，J＝6.4Hz)，5.27(1H，dd，J＝3.2，6.8Hz)，4.81(1H，d，J＝9.6Hz)，4.55(1H，m)，3.96(1H，d，J＝6.4Hz)，3.46(2H，s)，3.27(1H，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.24-3.10(5H，m)，2.18-1.92(4H，m)，1.76-1.63(2H，m)，1.55(1H，m)，1.17(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝7.6Hz).
實施例19〔3R-(3α，6α，9β，9aβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-煙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮，雜-3-羧酸 與實施例12的方法相同，通過由實施例3得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸50mg(0.13mmol)、煙酸18mg(0.15mmol)、N，N’-碳化二咪唑23mg(0.14mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物28mg。收率44％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；9.17(1H，br)，8.80(1H，br)，8.22(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.58(1H，br)，7.43(1H，m)，5.27(1H，br)，4.82(1H，br)，4.60(1H，br)，4.23(1H，brd，J＝7.2Hz)，3.34(1H，br)，3.12(1H，br)，2.24-1.92(4H，m)，1.80-1.58(3H，m)，1.24(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00-0.84(6H，m).
實施例20〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例12的方法相同，通過由實施例11得到的〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸212mg(0.57mmol)、醋酸酐64ml(0.68mmol)、無水氯化鈷22mg(0.17mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物163mg。收率69％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.30-7.20(1H，m)，5.28(1H，s)，5.08(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，4.59(1H，m)，3.95(1H，d，J＝7.2Hz)，3.48(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，2.40(3H，s)，2.16-1.52(7H，m)，1.18(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，1.00(3H，d，J＝7.2Hz)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz).
實施例21〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-
苯甲酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸 與實施例12的方法相同，通過由實施例11得到的〔3R-(3α，6α，9α，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-甲基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸265mg(0.71mmol)、苯甲酸酐176mg(0.78mmol)、無水氯化鈷28mg(0.21mmol)，得到白色結(jié)晶的標題化合物163mg。收率48％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.99(2H，m)，7.60-7.40(4H，m)，5.22(1H，s)，5.03(1H，br)，4.60(1H，m)，4.08(1H，br)，3.42(1H，br)，3.03(1H，br)，2.20-1.60(7H，m)，1.24(1H，m)，1.10-0.90(9H，m).
實施例22〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-氨基-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯
將由合成例19得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-乙酰胺基-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯1.3g(4.13mmol)溶于10％鹽酸甲醇溶液(50ml)，加熱回流2天。減壓下蒸餾除去溶劑后加入水，用二氯甲烷洗。在得到的水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液成為堿性后，用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓濃縮濾液，得到無色油狀的標題化合物0.83g。收率74％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；5.32(1H，dd，J＝3.5，6.8Hz)，4.89(1H，d，J＝9.2Hz)，3.78(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝2.0，10.5Hz)，3.21(1H，dd，J＝3.5，11.6Hz)，3.09(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，2.20-1.40(9H，m).0.92(3H，t，J＝7.6Hz)實施例23〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯 在由實施例22得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-氨基-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯0.83g(3.05mmol)中在冰冷下加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸0.70g(3.66mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)。在該溶液中依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC·HCl)0.70g(3.66mmol)、N-甲基嗎啉0.4ml(3.66mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑1水和物(HOBT)0.50g(9.3mmol)，然后在氮氣環(huán)境下室溫下攪拌18小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓濃縮濾液，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到無色油狀的標題化合物476mg。收率35％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.36(1H，d，J＝6.0Hz)，5.34(1H，dd，J＝3.2，6.4Hz)，4.86(1H，d，J＝9.6Hz)，4.54(1H，m)，3.97(1H，d，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，2.38(3H，s)，2.16-2.04(2H，m)，1.82-1.52(6H，m)，1.31(1H，m)，1.16(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz)實施例24〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-硫代-3-甲基戊基〕氨基〕-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸
將由實施例23得到的〔3R-(3α，6α，9β，9αβ〕-6-〔〔(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基〕氨基〕-9-乙基-5-氧代-八氫噻唑并〔3，2-α〕氮雜-3-羧酸甲酯476mg(1.07mmol)溶于10.7ml脫氣的乙醇，在冰冷下加入5.36ml脫氣的1N氫氧化鋰水溶液，在氮氣環(huán)境下室溫下攪拌1小時。在反應溶液中冰冷下加入2N鹽酸成為酸性，用水稀釋后用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓濃縮濾液，將得到的無定形物用己烷精制，濾取。將得到的物質(zhì)在50℃下熱風干燥12小時，得到標題化合物300mg。收率72％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d；7.66(1H，d，J＝6.4Hz)，5.36(1H，dd，J＝3.2，6.4Hz)，4.91(1H，d，J＝9.2Hz)，4.61(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝3.2，12.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，2.16-2.08(2H，m)，1.98(1H，m)，1.87(1H，d，J＝8.8Hz)，1.84-1.56(5H，m)，1.38-1.18(2H，m)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，0.90(3H，t，J＝7.6Hz)
權(quán)利要求
1.由通式(I)表示的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽， (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R2表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基、低級烷氧基、低級烷硫基，R3、R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R3、R4或R5也可以同與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但是，R3、R4以及R5均為氫原子的情況除外，R6以及R7可以相同也可以不同表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原子或羧基的保護基，n、m分別表示0或1、2)。
2.權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由通式(I’)表示 (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、代級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R4、R5也可以同與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但是、R4以及R5均為氫原子的情況除外，R6以及R7可以相同也可以不同表示的氫原子、低級烷基，R8表示氫原子或羧基的保護基)。
3.權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由通式(I’)表示 (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R5表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，R6以及R7可以相同也可以不同表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原了或羧基的保護基)。
4.權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由通式(I”)表示 (式中，R1表示氫原子或硫醇基的保護基，R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氫原子、代級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R4以及R5也可以同與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但是，R4以及R5均為氫原子的情況除外，R6以及R7可以相同也可以不同表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原了或羧基的保護基)。
5.權(quán)利要求1～4中記載的取代噻唑并〔3.2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由下式表示，
6.權(quán)利要求1～4中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由下式表示。
7.由通式(II)表示的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽， (式中，R3、R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R3、R4或R5中相鄰的2個也可以同與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但是，R3、R4以及R5均為氫原子的情況除外，R6以及R7可以相同也可以不同表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原子或羧基的保護基)。
8.權(quán)利要求7中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由通式(II’)表示， (式中，R4表示氫原子，R5表示低級烷基，R6以及R7表示氫原子，R8表示氫原子或羧基的保護基)。
9.權(quán)利要求7中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜衍生物及其藥理學上允許的鹽，由通式(II’)表示， (式中，R4以及R5可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜環(huán)基，另外，R4以及R5也可以同與它們相結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)，但是，R4以及R5均為氫原子的情況除外，R6以及R7可以相同也可以不同表示氫原子、低級烷基，R8表示氫原子或羧基的保護基)。
10.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(2) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧酸的保護基。Z表示?；虬被姿狨セ?所表示的哌啶酸衍生物電解氧化得到由通式(3) (R3、R4、R5、R11與上述意義相同，式中，R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛。
11.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(3) (R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛與由通式(4) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應得到噻唑烷衍生物(5)
12.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(5) (式中，R8表示羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羧基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，Z表示酰基或氨基甲酸酯基)所示的噻唑烷衍生物脫保護，成為由通式(6) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要得到由通式(1) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物。
13.權(quán)利要求9、10、11中記載的氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(3) (R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛與由通式(4) (式中，R2表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應，得到由通式(5) (式中，R8表示羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羧基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，Z表示?；虬被姿狨セ?所示的噻唑烷衍生物，再將該衍生物脫保護，得到由通式(6) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要進行脫保護，得到由通式(1) 所示的氨基酸衍生物。
14.權(quán)利要求9、10、11中記載的氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(2) 所示的哌啶酸衍生物電解氧化，得到由通式(3) (R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛，將得到的半縮醛(3)與由通式(4) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應得到由通式(5) (式中，R2表示羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，Z表示?；虬被姿狨セ?所示的噻唑烷衍生物，再將該衍生物脫保護，得到由通式(6) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要進行脫保護，得到由通式(1) 所示的氨基酸衍生物。
15.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(2a) 所示的哌啶酸衍生物電解氧化，得到由通式(3a)(式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛
16.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(3a) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R13表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛與由通式(4a) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應得到噻唑烷衍生物(5a)。
17.氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(5a) (式中，R8表示羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，Z表示酰基或氨基甲酸酯基)所示的噻唑烷衍生物脫保護，得到由通式(6a) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7a) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要得到由通式(1a) 所示的氨基酸衍生物。
18.權(quán)利要求9、10、11中記載的氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(3a) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛與由通式(4a) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應，得到由通式(5a) (式中，R8表示羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)的，R11表示羧基的保護基，Z表示?；虬被姿狨セ?所示的噻唑烷衍生物，再將該衍生物脫保護，得到由通式(6a) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7a) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要進行脫保護，得到由通式(1a) 所示的氨基酸衍生物。
19.權(quán)利要求9、10、11中記載的氨基酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(2a) 所示的哌啶酸衍生物電解氧化，得到由通式(3a) (R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R11表示羧基的保護基，式中R12表示與環(huán)內(nèi)的氮原子一起形成醛等價體的基團)所示的半縮醛，將得到的半縮醛(3a)與由通式(4a) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6以及R7分別獨立表示氫原子、低級烷基或可以帶有取代基的芳烷基)所示的半胱氨酸衍生物反應，得到由通式(5a) (式中，R8表示氫原子或羧基的保護基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、或可以帶有取代基的芳烷基，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)的，R11表示羧基的保護基，Z表示?；虬被姿狨セ?所示的噻唑烷衍生物，再將該衍生物脫保護，得到由通式(6a) (式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z與上述意義相同)所示的噻唑烷衍生物，將其環(huán)化得到由通式(7a) 所示的氨基酸衍生物，根據(jù)需要進行脫保護，得到由通式(1a) 所示的氨基酸衍生物。
20.由通式(8) (式中，R1表示氫原子或酰基，R2表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將L-異亮氨酸(9) 進行羥基化得到α-羥基羧酸(10) 的工序。
21.由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R2表示氫原了或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將α-羥基羧酸(10) 與由通式(11) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R8a表示羧基的保護基)所示的胺衍生物偶合，合成由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物的工序。
22.(2S，3，S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物通過?；蚧约案鶕?jù)需要進行加水分解，得到由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；琑8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的工序。
23.權(quán)利要求19、20中記載的由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將L-異亮氨酸(9) 羥基化得到α-羥基羧酸(10)， 將其與由通式(11) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R8a表示羧基的保護基)所示的胺衍生物偶合，合成由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物的工序。
24.權(quán)利要求19、20、21中記載的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將α-羥基羧酸(10) 與由通式(11) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的芳烷基，R8a表示羧基的保護基)所示的胺衍生物偶合，得到由通式(12) 所示的α-羧基羧酸酰胺衍生物，將其通過酰基硫化及根據(jù)需要進行加水分解，得到由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的工序。
25.權(quán)利要求19、20、21中記載的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，具有將L-異亮氨酸(9) 羥基化得到α-羥基羧酸(10)， 將其與由通式(11) (式中，R3、R4、R5分別獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜環(huán)基，R6、R7分別獨立表示氫原子、低級烷基、可以帶有取代基的芳基或可以帶有取代基的雜芳烷基，R8a表示羧基的保護基)所示的胺衍生物偶合，合成由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物，將其通過酰基硫化及根據(jù)需要進行加水分解，得到由通式(8) (式中，R1表示氫原子或酰基，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的工序。
26.由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物衍生為由通式(8) (式中，R1表示氫原子或酰基，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物，具有將α-羥基羧酸酰胺衍生物鹵化，得到由通式(13) 所示的鹵化羧酸酰胺衍生物，將其進行?；蚧案鶕?jù)需要進行加水分解的工序。
27.權(quán)利要求19、20、21中記載的由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物的制造方法，其特征在于，將由通式(12) 所示的α-羥基羧酸酰胺衍生物衍生為由通式(8) (式中，R1表示氫原子或?；?，R8表示氫原子或羧基的保護基)所示的(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸衍生物，具有將α-羥基羧酸酰胺衍生物(12)鹵化，得到由通式(13) 所示的α-鹵代羧酸酰胺衍生物及根據(jù)需要進行加水分解，得到由通式(14)所示的α鹵代羧酸衍生物，再將其進行?；蚧墓ば颉?br> 28.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的NEP阻礙劑。
29.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的ACE阻礙劑。
30.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的具有NEP阻礙作用的有效的疾病預防、治療藥。
31.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的具有ACE阻礙作用的有效的疾病預防、治療藥。
32.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的急性、慢性心機能不全預防、治療藥。
33.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的心絞痛預防、治療藥。
34.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的利尿藥。
35.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的高血壓預防、治療藥。
36.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的再狹窄(restenosis)預防、治療藥。
37.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的動脈硬化預防、治療藥。
38.以權(quán)利要求1中記載的取代噻唑并〔3，2-α〕氮雜卓衍生物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的急性、慢性腎功能不全預防、治療藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶阻礙作用及心房性鈉利尿肽分解酶阻礙作用的取代噻唑并(3，2-a)氮雜衍生物。該取代噻唑并(3，2-a)氮雜衍生物，如上面通式(I)所示。(式中，R
文檔編號A61K38/00GK1134152SQ95190779
公開日1996年10月23日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月18日
發(fā)明者生沼齊, 須田真次, 米田直樹, 小竹真, 水野正則, 松嶋知廣, 福田吉男, 齊藤守, 松岡俊之, 足立秀之, 并木雅幸, 須藤武, 三宅一俊, 沖田真 申請人:衛(wèi)材株式會社