專利名稱：避免人體脈管再狹窄的系統(tǒng)和器具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種避免人體脈管再狹窄的系統(tǒng)和器具。
?；拾贝际乔柿字纳L(zhǎng)抑制代謝產(chǎn)物，所述鞘磷脂是細(xì)胞膜的一種主要的類脂成分。具體地說，?；拾贝际且环N存在于血漿膜中的絡(luò)合類脂?？梢酝ㄟ^鞘磷脂酶使鞘磷脂分解而產(chǎn)生酰基鞘氨醇。在發(fā)炎胞質(zhì)分裂(IL-1、TNF和CD95配體)期間由于生長(zhǎng)抑制和/或細(xì)胞死亡將導(dǎo)致此過程的加強(qiáng)。顯然，?；拾贝计鹬锘钚詣┑淖饔?，所述?；拾贝伎梢跃娱g調(diào)節(jié)血管平滑肌-生長(zhǎng)抑制和/或通過直接活化激酶實(shí)現(xiàn)細(xì)胞編程死亡?？梢灶A(yù)見，利用栓子切除導(dǎo)管的氣囊端直接和立刻輸送可穿透細(xì)胞的?；拾贝嫉然蚶猛扛苍谥Ъ苌暇徛妮斔王；拾贝嫉姆绞蕉紝?huì)減少VSM的增生，此點(diǎn)在血管成型術(shù)后對(duì)克服再狹窄是很明顯的。
已知，?；拾贝纪ㄟ^激活c-連接N-端接激酶(JNK)，實(shí)現(xiàn)對(duì)VSM增生的抑制，同時(shí)抑制體內(nèi)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和蛋白質(zhì)激酶B(PKB)。但對(duì)可穿透細(xì)胞的?；拾贝伎梢詼p少體內(nèi)的VSM增生的可能性至今尚未通過試驗(yàn)證實(shí)。如在美國(guó)專利U.S.5,559,307中披露的內(nèi)容，還已知可采用導(dǎo)管開啟患病的動(dòng)脈、體管或腔室，上述內(nèi)容在此作為本發(fā)明的背景技術(shù)。但已有技術(shù)的治療器其本身將導(dǎo)致在動(dòng)脈中VSM大量的重新生長(zhǎng)，此點(diǎn)將導(dǎo)致再度堵塞(即再狹窄)。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明揭示了一種采用?；拾贝嫉奶幚?，該處理將大大減少由于在頸動(dòng)脈中的氣囊血管成型而導(dǎo)致的新內(nèi)膜的增生。經(jīng)證明，?；拾贝紝⑼ㄟ^降低伴隨損傷的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和蛋白激酶B的磷酸化而實(shí)現(xiàn)對(duì)狹窄的緩解。如下所述，經(jīng)證明，對(duì)可穿透細(xì)胞的酰基鞘氨醇的應(yīng)用是一種緩解氣囊血管成型術(shù)術(shù)后的狹窄的新療法。
下面將對(duì)本發(fā)明做一詳細(xì)的說明本發(fā)明涉及一種避免在對(duì)人體脈管或具有內(nèi)壁的腔室進(jìn)行干涉手術(shù)后避免狹窄和/或在狹窄的系統(tǒng)和器具，所述系統(tǒng)包括由沿人體血管或腔室的內(nèi)壁在必要的位置上插入一涂覆有抑制生長(zhǎng)的、類脂衍生的和生物活性的物質(zhì)的器具。通過將物質(zhì)直接和立即傳送給作用位置，可以避免隨后的平滑肌細(xì)胞的再生長(zhǎng)，因此可以克服由于伴隨最初的外科手術(shù)干涉，例如血管成型術(shù)等對(duì)人體的處置而出現(xiàn)的發(fā)炎反應(yīng)。采用本發(fā)明的處理得以改善的器具包括，但并不限于此的是，簡(jiǎn)單的導(dǎo)管/簡(jiǎn)單的(一個(gè))氣囊設(shè)計(jì)、雙氣囊導(dǎo)管設(shè)計(jì)或支架。微孔導(dǎo)管設(shè)計(jì)、浸注式導(dǎo)管設(shè)計(jì)、旋轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥斑切除器設(shè)計(jì)、聚合物(例如聚丙烯酸)覆層氣囊設(shè)計(jì)、生物吸收覆層設(shè)計(jì)、支架膜和血管周基床都會(huì)得到增強(qiáng)和改善。
所述的“生長(zhǎng)抑制”系指細(xì)胞(例如血管平滑肌細(xì)胞)不會(huì)對(duì)由受損的組織釋放出的生長(zhǎng)因子或細(xì)胞激動(dòng)素作出反應(yīng)?！邦愔苌毕抵冈谀ど系念愔男玛惔x時(shí)形成的物質(zhì)。所以身體將對(duì)這些混合物反應(yīng)產(chǎn)生最低限度的免疫和炎癥。最后所述的“生物活性”系指因子將來自細(xì)胞的外側(cè)膜的信息傳導(dǎo)給細(xì)胞核，在此新的基因被激活或滅活，使細(xì)胞的表現(xiàn)型得以改變。例如抗有絲分裂的物質(zhì)包括?；拾贝己王；拾贝佳苌?，例如減少新陳代謝的類似的物質(zhì)和形式。這些物質(zhì)包括，但并不僅限于此的是，1-氯和1-苯甲酰(基)?；拾贝嫉萐N-1位置的衍生物，所述衍生物并不會(huì)受到在此位置上的磷酸化的影響，以及在SN-2位置(酰胺鍵)的衍生物，例如氨基甲酸甲酯族或2-0-乙基替代物，所述物質(zhì)不會(huì)受到酰基鞘氨酸酶衰變的影響。另外，也可以采用與?；拾贝碱愅目纱┩讣?xì)胞形式的物質(zhì)。例如這類可穿透細(xì)胞的?；拾贝己?或衍生物包含2-10個(gè)碳和具有在SN-2位置上的短鏈脂肪酸(C6?；拾贝?。
另外，抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)例如可以是二甲基鞘氨醇、乙醚連接的二脂酰甘油酯、乙醚連接的磷脂酸和鞘氨醇。
有待涂覆的器具優(yōu)選被進(jìn)浸在包括二甲亞砜/乙醇的媒液中，在無菌的環(huán)境下進(jìn)行實(shí)際的涂覆過程，使在器具上的可以保留有效量度的涂覆材料。接著對(duì)器具進(jìn)行放射殺菌?？梢葬槍?duì)由疏水的和親水的覆層，以及可吸收的或聚合的基質(zhì)的傳送最佳地實(shí)現(xiàn)涂覆有?；拾贝嫉钠骶?。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種氣囊導(dǎo)管和/或支架，用抑制生長(zhǎng)的脂類衍生的生物活性的物質(zhì)11對(duì)所述氣囊導(dǎo)管和支架進(jìn)行涂覆和涉及一種避免在對(duì)具有內(nèi)壁面的人體血管或腔室進(jìn)行干涉手術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括如下步驟(a)沿內(nèi)壁面在在必要的位置插入用于減輕動(dòng)脈狹窄的治療器具(例如栓子切除術(shù)導(dǎo)管、支架和/或旋轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥斑切除器)，所述器具涂覆有抑制生長(zhǎng)的脂類衍生的生物活性物質(zhì)或所述物質(zhì)的衍生物；(b)對(duì)栓子切除術(shù)導(dǎo)管上的氣囊充氣或?qū)⒅Ъ茉O(shè)置在具有受損或病變組織的血管或腔室的部分上；(c)(i)將材料(通過對(duì)氣囊充氣直接和立刻地或采用支架持續(xù)地)加在病變的部分上和(ii)由病變部分去除掉斑痕或碎屑和/或起著支架的作用；和(d)對(duì)血管或腔室的病變或堵塞的部分進(jìn)行處理。
這些步驟將防止受損血管平滑肌組織二次再生長(zhǎng)，同時(shí)始終可以使傷口愈合。
旨在對(duì)氣囊血管成型術(shù)術(shù)后就血管狹窄的涂覆有?；拾贝嫉乃ㄗ忧谐龑?dǎo)管的治療作用的評(píng)估，進(jìn)行了試驗(yàn)。最初的研究對(duì)在作為時(shí)間的函數(shù)的氣囊成型術(shù)術(shù)后兔子頸動(dòng)脈中狹窄的程度進(jìn)行了評(píng)定。動(dòng)物分別在氣囊損傷后1、2、4和6周死亡。最初在術(shù)后一周將觀察到出現(xiàn)明顯的新內(nèi)膜增生并在四周時(shí)達(dá)到峰值(圖2A)。假治療的頸動(dòng)脈在任何時(shí)候未有征兆表明新內(nèi)膜增生。中間的血管平滑肌層也表明在氣囊處理后嚴(yán)重的肥大損傷。根據(jù)該試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)在氣囊損傷后兩周的?；拾贝紝?duì)動(dòng)態(tài)再狹窄VSM生長(zhǎng)的作用進(jìn)行了調(diào)研。圖2B-E示出用蘇木精和曙紅染色的兔子頸動(dòng)脈的冷凍切片。除了作為參照物的假處理的動(dòng)脈(圖2B)外，三個(gè)處理組分別包括一個(gè)載色劑處理的氣囊(圖2C)、一個(gè)C6-?；拾贝纪扛驳臍饽?圖2D)和一個(gè)二氫-C6-?；拾贝?非活性、惰性的物質(zhì))涂覆的氣囊(圖2E)。意想不到地發(fā)現(xiàn)，采用C6-酰基鞘氨醇治療可以明顯地減少由于氣囊血管成型術(shù)而導(dǎo)致的新內(nèi)膜增生。定量分析表明作為減少新內(nèi)膜/中間層比例(圖2F)的結(jié)果?；拾贝紝⒁种频粢驓饽乙鸬男聝?nèi)膜形成的92％。與此相比，作為C6-?；拾贝嫉姆腔钚缘耐臀锏亩?C6-酰基鞘氨醇并不會(huì)減少氣囊損傷后的再狹窄。所以需要采用生物活性的酰基鞘氨醇實(shí)現(xiàn)抑制作用并且采用結(jié)構(gòu)類似但非活性的類脂是不能重復(fù)實(shí)現(xiàn)的。另外，可以推理出酰基鞘氨醇的療效是由于生物化學(xué)作用，而不是由于親油的特性造成的。
具體地說，在圖2中示出C6-酰基鞘氨醇，而不是二氫-C6-?；拾贝计鹬谕米拥念i動(dòng)脈的氣囊成型術(shù)術(shù)后抑制新內(nèi)膜增生的作用。最初的試驗(yàn)最佳地提出了一種在對(duì)新西蘭白兔的頸動(dòng)脈成型術(shù)術(shù)后導(dǎo)致在狹窄的方法。二十一只兔子被分成三個(gè)試驗(yàn)組，這三個(gè)組分別接受采用載色體處理導(dǎo)管、C6-?；拾贝继幚韺?dǎo)管或二氫-C6-酰基鞘氨醇處理導(dǎo)管的氣囊成型手術(shù)試驗(yàn)。每只兔子接受相同的手術(shù)，剝離內(nèi)皮公共頸動(dòng)脈并建立細(xì)胞條件，促使出現(xiàn)再狹窄。右側(cè)的公共頸動(dòng)脈為假處理作為參照物，同時(shí)左側(cè)頸動(dòng)脈作為試驗(yàn)側(cè)。在虛假參照物、載色體參照物或?；拾贝继幚淼膭?dòng)脈之間就組織濕重或細(xì)胞蛋白含量是沒有明顯的區(qū)別的。圖2A示出血管成型手術(shù)術(shù)后再狹窄的時(shí)間過程，同時(shí)圖2B-2E示出典型的蘇木精/曙紅染色的切片。左上部分的切片(圖2B)示出作為參照物的虛假處理，同時(shí)右上部分的切片(圖2C)示出采用DMOS/乙醇(1∶1，v/v)涂覆的氣囊處理的動(dòng)脈。下左部分的切片(圖2D)示出采用C6-?；拾贝纪扛驳臍饽姨幚淼膭?dòng)脈并且右下部分的切片(圖2E)示出采用作為酰基鞘氨醇生物邏輯非活性的形式的二氫-C6-?；拾贝继幚淼膭?dòng)脈。這些顯微照相的尺寸是200微米。圖2F對(duì)再狹窄損傷的程度進(jìn)行了量化。
在臨床試驗(yàn)中不能實(shí)現(xiàn)有效治療往往是由于在相應(yīng)時(shí)間加在損傷部位的治療劑量不是最佳的緣故。另外，療效是由充氣的氣囊將?；拾贝紓魉徒o血管損傷部位的生物機(jī)械力的結(jié)果。所以，進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)氣囊與頸動(dòng)脈之間的?；拾贝嫉膫魉瓦M(jìn)行量化。采用作為示蹤劑的[3H]C6-?；拾贝?，計(jì)算得出作為5微摩爾的C6-?；拾贝既芤旱哪z體涂覆在氣囊上的C6-酰基鞘氨醇為70±10毫微摩爾。圖3A示出在插入和充氣后在氣囊上保留有12±2毫微摩爾。此點(diǎn)在血管成型手術(shù)過程中將實(shí)現(xiàn)由氣囊導(dǎo)管大致58毫微摩爾的傳送。為檢測(cè)在頸動(dòng)脈中對(duì)氣囊的充氣對(duì)實(shí)現(xiàn)?；拾贝嫉淖罴训膫魉褪欠裉貏e重要的，采用未充氣的氣囊進(jìn)行了外科手術(shù)。覆蓋在插入的但為充氣的氣囊上的酰基鞘氨醇為14±3毫微摩爾。將放射性類脂均勻地涂覆在處理的兔子的頸動(dòng)脈上，并且用薄層色譜儀(TLC)對(duì)類脂產(chǎn)品進(jìn)行分析(圖3A)。采用充氣的氣囊處理時(shí)，血管成型手術(shù)術(shù)后15分鐘被分離出的未被觸及的?；拾贝嫉馁|(zhì)量是2.7±0.4毫微摩爾并且采用未充氣的氣囊處理時(shí)為0.7±0.2毫微摩爾。被被切割的組織重新覆蓋的?；拾贝嫉牧慷扰c作為氣囊充氣的結(jié)果傳送給組織的酰基鞘氨醇的量度沒有明顯的區(qū)別。作為被傳送的酰基鞘氨醇最初時(shí)分配給0.0365cm3腔體容積，在氣囊損傷部位的酰基鞘氨醇的有效濃度的估計(jì)值為1.5毫摩爾/升。所以作為氣囊充氣的結(jié)果可以實(shí)現(xiàn)將?；拾贝嫉挠行У目稍佻F(xiàn)的對(duì)受損動(dòng)脈的劑量分配。
采用位置自動(dòng)方式造影的方法，以便確證在血管成型術(shù)后由氣囊導(dǎo)管傳送的[3H]C6-?；拾贝紝?duì)動(dòng)脈的滲透(圖3B至3D)。與未被失蹤的動(dòng)脈(照片B)相比，在血管成型手術(shù)后15分鐘[3H]C6-?；拾贝紳B透過動(dòng)脈的中間層(照片C)。此點(diǎn)將提高表明未觸及的?；拾贝荚龆嗟南笏孛芏?，例如在此時(shí)間點(diǎn)采用經(jīng)認(rèn)證的C6-?；拾贝紭?biāo)準(zhǔn)為放射示蹤熒光光柵的89±4％。充氣時(shí)的動(dòng)脈的(照片C)象素密度大于非充氣時(shí)的動(dòng)脈的(照片D)的象素密度。當(dāng)對(duì)10個(gè)隨機(jī)選取的組的每平方毫米的的象素密度用提取的底數(shù)表示時(shí)，則與未充氣的氣囊相比，?；拾贝纪扛驳某錃鈿饽业钠骄旧鲩L(zhǎng)4.7±0.2倍。此點(diǎn)再次支持了氣囊充氣將導(dǎo)致最大的傳送和穿透的結(jié)論。因此涂覆類脂的氣囊將把酰基鞘氨醇的治療劑量傳送給血管拉伸損傷部位的組織并表明，少量的使用可穿透細(xì)胞的?；拾贝甲阋酝耆珴B透到受損動(dòng)脈內(nèi)并在發(fā)炎的環(huán)境下也可減少內(nèi)膜增生。
同時(shí)還對(duì)采用TLC快速介入放射示蹤的?；拾贝嫉乃プ冞M(jìn)行了評(píng)估。在15分鐘血管成型術(shù)術(shù)后時(shí)間點(diǎn)，采用經(jīng)認(rèn)證的C6-?；拾贝紭?biāo)準(zhǔn)，TLC分離的類脂的熒光光柵為89±4％。這相當(dāng)于補(bǔ)償?shù)孽；拾贝嫉馁|(zhì)量為2.7±0.4毫微摩爾。在血管成型手術(shù)術(shù)后60分鐘，補(bǔ)償1.3±0.6毫微摩爾。因此，在1小時(shí)后作為未觸及的?；拾贝既钥梢匝a(bǔ)償50％放射示蹤。此點(diǎn)將與提高TLC分離的神經(jīng)節(jié)苷脂和腦苷，但不包括鞘氨醇，相符減少?；拾贝假|(zhì)量。
這里要指出的是，浸注型導(dǎo)管的優(yōu)點(diǎn)是，可以以個(gè)別的劑量將在BSA-載體上的?；拾贝驾斔徒o動(dòng)脈傷損部位。因此可以確定采用浸注型導(dǎo)管通過溶液輸送的酰基鞘氨醇是否與具有涂覆在氣囊端的凝膠的導(dǎo)管輸送的?；拾贝紲p少狹窄的效果相同。對(duì)在圖4F所示的動(dòng)脈雙腔沖洗栓子切除術(shù)導(dǎo)管端的氣囊充氣，使其直徑等于前面試驗(yàn)時(shí)的直徑。每1分鐘三次浸注10毫微摩爾C6-?；拾贝紝p少血管成型術(shù)后狹窄的39％。但相同劑量的二氫-C6-?；拾贝紝?duì)狹窄損傷無效。這些研究進(jìn)一步支持酰基鞘氨醇涂覆的氣囊導(dǎo)管以及動(dòng)脈內(nèi)側(cè)部位-專用分配器具的新穎性和有效性。
為避免血栓的形成，患者在接受經(jīng)皮的穿透腔體的冠狀動(dòng)脈成型術(shù)治療之前患者必須例行接受抗凝固劑治療。所以對(duì)抗凝固劑治療對(duì)?；拾贝贾委熜Ч淖饔米隽搜芯?。不管是酰基鞘氨醇-還是載體處理氣囊血管成型都不會(huì)導(dǎo)致形成血栓。在外科手術(shù)后7天皮下注射(2.5mg/kg)Lovenox(一種低分子量肝素)本身并不會(huì)減少狹窄并加強(qiáng)由酰基鞘氨醇導(dǎo)致的對(duì)狹窄的抑制作用，因而可以得出如下提示，酰基鞘氨醇處理與兩種抗凝固治療和未處理的記錄的效果相同。
同時(shí)還對(duì)?；拾贝贾委煂?duì)體內(nèi)VSM細(xì)胞生長(zhǎng)的作用做了研究。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)確定平滑肌細(xì)胞-特異性的肌動(dòng)蛋白抗體(圖4A-4B)的VSM和采用增生細(xì)胞核抗原(PCNA)抗體(圖4C-F)時(shí)的細(xì)胞生長(zhǎng)。采用肌動(dòng)蛋白的抗體時(shí)的陽(yáng)性染色表明VSM是氣囊損傷導(dǎo)致的新內(nèi)膜的形成的主要成分(圖4B)。該顯微照片示出氣囊成型術(shù)導(dǎo)致明顯褶皺和VSM在中間層的分散。在細(xì)胞循環(huán)周期的早期的G1和S階段中被合成PCNA，并被作為細(xì)胞增生的標(biāo)志。在圖4C-F中，分別針對(duì)參照氣囊損傷的、經(jīng)?；拾贝贾委熀徒?jīng)二氫-?；拾贝贾委煹念i動(dòng)脈示出PCNA陽(yáng)性染色的典型的顯微照片。與參照血管(0.2％±0.1％)相比，在氣囊損傷的動(dòng)脈中的PCNA陽(yáng)性細(xì)胞的百分比(2.8％±0.1％)得到大幅度的提高。正是C6-?；拾贝?0.6％±0.1％)，而不是二氫-C6-?；拾贝伎梢詼p少在新內(nèi)膜層內(nèi)的，而不是頸動(dòng)脈中間層內(nèi)的PCNA陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量。該數(shù)據(jù)表明，酰基鞘氨醇通過減少在血管壁損傷后進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)周期內(nèi)的VSM的百分比可以減少新內(nèi)膜增生。
具體地說，在圖4中示出，在血管成型術(shù)后?；拾贝继幚淼膶?dǎo)管將減少表現(xiàn)在血管平滑肌細(xì)胞的PCNA。通過采用單細(xì)胞抗-α平滑肌抗體的免疫組織化學(xué)對(duì)平滑肌肌動(dòng)蛋白的表示進(jìn)行分析，并且采用用于PCNA的鼠原代單細(xì)胞IgG2a抗體對(duì)PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行評(píng)估。用染色檢驗(yàn)載片代替具有非特異性的鼠IgG的原代抗體并未顯示出特異性或選擇性的染色。照片A-B分別表示作為參照物和作為氣囊損傷的動(dòng)脈的平滑肌肌動(dòng)蛋白染色，同時(shí)照片C-F分別表示作為參照物的、氣囊損傷的、?；拾贝纪扛驳臍饽覔p傷的和二氫-?；拾贝纪扛驳臍饽覔p傷的頸動(dòng)脈。這些顯微照片的尺寸為200微米。
體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)表明?；拾贝纪ㄟ^抑制導(dǎo)致生長(zhǎng)因素的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整激酶(ERP)級(jí)聯(lián)并且有時(shí)通過抑制蛋白激酶B(PKB)級(jí)聯(lián)可阻止細(xì)胞的生長(zhǎng)。所以為了闡明?；拾贝急苊庠侏M窄的機(jī)理，采用血管成型術(shù)后新鮮的頸動(dòng)脈切片對(duì)ERK2和PKBα的磷酸化狀態(tài)進(jìn)行了研究(圖5)。在氣囊損傷后15分鐘和24小時(shí)將增大ERK2和PKBα的磷酸化。這些激酶的不斷的磷酸化很易于反映了受損動(dòng)脈的連續(xù)的再成型。在?；拾贝继幚砗缶o接著這些激酶的磷酸化狀態(tài)被降低到基礎(chǔ)活性的程度。因此，應(yīng)急?；拾贝贾委煂⒅苯訉?duì)激酶進(jìn)行調(diào)整或調(diào)整假想的?；拾贝技せ畹牡鞍琢姿崦?，這些將實(shí)現(xiàn)信號(hào)路徑的下調(diào)。
具體地說，如圖5中所示，在兔子的頸動(dòng)脈上進(jìn)行?；拾贝纪扛驳臍饽已艹尚托g(shù)后將減少ERK2和PKBα的磷酸化。圖片A示出采用磷酸化-特異性抗體試驗(yàn)時(shí)的典型的ERK-2和PKBα的韋斯特(Western)斑。采用或不采用PDGF處理的NIH3T3細(xì)胞的溶解產(chǎn)物分別作為陽(yáng)性的和陰性的參照物。該免疫斑是采用8只動(dòng)物進(jìn)行相同的試驗(yàn)得出的典型數(shù)據(jù)。圖片B-C對(duì)免疫斑數(shù)據(jù)進(jìn)行了量化。
預(yù)先表明，C6-?；拾贝寄M了A7r5主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和鼠的腎小球膜細(xì)胞的IL-1抑制酪氨酸激酶受體-和G-蛋白受體-連接的促有絲分裂作用。?；拾贝继幚砼c在G0G1處的阻止生長(zhǎng)相關(guān)聯(lián)并且不會(huì)在這些平滑肌細(xì)胞類似的外膜細(xì)胞中編程細(xì)胞死亡。本發(fā)明表明，與根據(jù)采用預(yù)先所述的成對(duì)物鑒別記錄在對(duì)丙錠碘化物染色后采用熒光激活細(xì)胞分類的評(píng)估相同，C6-?；拾贝荚谠鶹SM中不會(huì)有明顯的編程細(xì)胞死亡，所述原代VSM是由兔子的頸動(dòng)脈中分離出的。具體地說，采用5微摩爾C6-?；拾贝蓟螂p氫-C6-?；拾贝挤謩e經(jīng)24小時(shí)或40小時(shí)處理的原代兔子的VSM表明編程細(xì)胞死亡少于1％。作為參照物，采用岡田酸進(jìn)行的處理(100毫微摩爾)將在24小時(shí)(52％)和40小時(shí)(69％±2％)后明顯地導(dǎo)致編程細(xì)胞死亡。穿透細(xì)胞的?；拾贝紝?duì)狹窄的療效包括其可以防止VSM的生長(zhǎng)，而不會(huì)導(dǎo)致明顯地編程細(xì)胞死亡。
其它的可穿透細(xì)胞的?；拾贝佳苌镆部梢云鹬拗菩聝?nèi)膜增生的作用。酰基鞘氨醇衍生物，其中可以用二甲基碳水化合物的部分替代酰胺結(jié)合的脂酰輔酶鏈，例如二甲基鞘氨醇對(duì)限制由于損傷導(dǎo)致的增生也是有效的。
雖然選擇的?；拾贝即x交織在粥樣硬化、糖尿病和癌病中，但尚未將酰基鞘氨醇等考慮作為對(duì)增生血管病癥治療的藥物。在動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的情況下，將在消耗內(nèi)源?；拾贝嫉耐瑫r(shí)增大乳糖-和葡萄糖-酰基鞘氨醇共軛物的濃度，并且此點(diǎn)將伴隨VSM增生和血管收縮而減少體內(nèi)?；拾贝?。在耗盡內(nèi)源?；拾贝嫉那闆r下，可以考慮采用外原酰基鞘氨醇等作為抗動(dòng)脈血管粥樣硬化的藥劑。本發(fā)明表明，?；拾贝际且环N非常有效的避免血管成型術(shù)后再狹窄的候選藥物。本發(fā)明對(duì)治療諸如冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和股動(dòng)脈的狹窄也是有效的，并且具有多種應(yīng)用，例如作為門腔靜脈分流術(shù)或阻塞的隱靜脈曲張以及用于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)等。另外本發(fā)明還可用于糖尿病視網(wǎng)膜病，其中平滑肌類細(xì)胞被激活并且視網(wǎng)膜前端增生，導(dǎo)致失明。還可以將局部輸送的?；拾贝加糜跐撛诘闹委熢谕肝龊笱芙涌诠塥M窄造成的平滑肌生長(zhǎng)障礙的治療。另外除了將藥劑涂覆在氣囊導(dǎo)管端，通過浸注口或涂覆在支架上，可以將該抗促有絲分裂鞘脂衍生物作為傳統(tǒng)的或陽(yáng)離子脂質(zhì)矢量的成分進(jìn)行輸送，因而可以潛在地改善基因轉(zhuǎn)移的效率和定向。
所以，本發(fā)明表明，當(dāng)將?；拾贝蓟蚱渌姆乐股L(zhǎng)、類脂的衍生物涂覆在氣囊或支架上實(shí)現(xiàn)局部用藥時(shí)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)損傷部位的平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。另外，酰基鞘氨醇或其它的防止生長(zhǎng)、類脂衍生的、生物活性的物質(zhì)可以利用浸注或微孔導(dǎo)管設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)固定的劑量的輸送。浸注導(dǎo)管是通過與充氣氣囊相背的口實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的輸送。微孔導(dǎo)管是通過在氣囊表面上微細(xì)的孔眼實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的輸送的。而且本發(fā)明的物質(zhì)還可以通過雙氣囊、浸注口、導(dǎo)管設(shè)計(jì)，被隔離在兩個(gè)充氣氣囊之間，實(shí)現(xiàn)對(duì)受損動(dòng)脈壁的輸送。根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例，C6-?；拾贝迹环N可穿透細(xì)胞的?；拾贝?，可以抑制在血管成型部位上的平滑肌細(xì)胞的增生。另外，其它的可穿透細(xì)胞的?；拾贝佳苌镆部梢韵拗菩聝?nèi)膜的增生。?；拾贝嫉难苌铮渲锌梢杂枚谆妓衔锏牟糠痔娲０方Y(jié)合的脂酰輔酶鏈，對(duì)限制血管成型導(dǎo)致的損傷也是有效的。
權(quán)利要求
1.一種避免在對(duì)人體血管或具有一個(gè)內(nèi)壁面的腔室進(jìn)行干涉性手術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括沿人體血管或腔室的內(nèi)壁面在必要的位置插入一涂覆有抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的和生物活性的物質(zhì)或所述物質(zhì)的衍生物的器具。
2.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述器具是導(dǎo)管或支架。
3.按照權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述的抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)是由?；拾贝?、二甲基鞘氨醇、乙醚連接的二脂酰甘油酯、乙醚連接的磷脂酸、鞘氨醇或前者的衍生物構(gòu)成的組中選出的一種。
4.按照權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，另外還包括如下步驟(a)沿內(nèi)壁面在必要的位置插入包括有抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)的治療器具；(b)將器具設(shè)置在具有受損或病變的組織的血管或腔室的一部分內(nèi)；(c)(i)將材料加在病變的部分上和(ii)由病變部分去除掉斑痕或碎屑或起著支架的作用；和(d)對(duì)血管或腔室的病變的部分進(jìn)行處理。
5.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中酰基鞘氨醇衍生物包含有2-10個(gè)碳的可穿透細(xì)胞的脂肪酸。
6.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中?；拾贝嫉妮斔褪峭ㄟ^與涂覆有酰基鞘氨醇充氣的氣囊相背一浸注口實(shí)現(xiàn)的。
7.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中?；拾贝佳苌锸荂6-?；拾贝?。
8.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述器具減少因氣囊血管成型或支撐造成的內(nèi)膜增生。
9.按照權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中器具將酰基鞘氨醇的治療劑量輸送到血管損傷部位。
10.按照權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，所述器具通過降低血管壁受損后開始的細(xì)胞周期的血管平滑肌的百分比減少內(nèi)膜增生。
11.按照權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，所述器具減少血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移的百分比例，而不會(huì)導(dǎo)致的明顯的編程細(xì)胞死亡。
12.一種用于避免在對(duì)具有內(nèi)壁面的人體血管或腔室進(jìn)行干涉性手術(shù)后出現(xiàn)的狹窄的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括沿人體血管或腔室的內(nèi)壁面的必要位置上插入一個(gè)器具，所述器具涂覆有抑制生長(zhǎng)、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)或其衍生物。
13.按照權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，所述的抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)是由酰基鞘氨醇、二甲基鞘氨醇、乙醚連接的二脂酰甘油酯、乙醚連接的磷脂酸、鞘氨醇或前者的衍生物構(gòu)成的組中選出的一種。
14.一種用于避免在對(duì)具有內(nèi)壁面的人體血管或腔室進(jìn)行干涉性手術(shù)后出現(xiàn)的狹窄和再狹窄的器具，所述器具包括一抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)或前者的衍生物的覆層。
15.按照權(quán)利要求14所述的器具，其中所述的抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的、生物活性的物質(zhì)是由?；拾贝?、二甲基鞘氨醇、乙醚連接的二脂酰甘油酯、乙醚連接的磷脂酸、鞘氨醇或前者的衍生物構(gòu)成的組中選出的一種。
16.按照權(quán)利要求15所述的器具，其中?；拾贝佳苌锸前?-10個(gè)碳的可穿透細(xì)胞的脂肪酸。
17.按照權(quán)利要求15所述的器具，其中?；拾贝佳苌锸荂6-?；拾贝?。
18.按照權(quán)利要求15所述的器具，其中所述人體脈管是血管。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種避免在對(duì)人體脈管或具有內(nèi)壁面的腔室進(jìn)行干涉性手術(shù)后出現(xiàn)的狹窄和/或再狹窄的系統(tǒng),所述系統(tǒng)包括沿人體血管或腔室的內(nèi)壁面在必要的位置插入一涂覆有抑制生長(zhǎng)的、脂類衍生的和生物活性的物質(zhì)或所述物質(zhì)的衍生物的器具。
文檔編號(hào)A61K31/164GK1390149SQ00813982
公開日2003年1月8日 申請(qǐng)日期2000年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月6日
發(fā)明者馬克·凱斯特 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州研究基金會(huì)