專利名稱：8-甲氧基-(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶衍生物及其作為腺苷受體配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用鹽 其中R1為苯基或噻吩基，其中的環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、乙酰氨基、乙酰基、低級鏈烯基、-C(O)O-低級烷基或硫代-低級烷基；R2為苯基或噻吩基，其中的環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、鹵素-低級烷基或低級烷氧基。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是腺苷受體配體。
腺苷通過與特定細(xì)胞的表面受體相互作用調(diào)節(jié)廣泛的生理功能。腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性于1982年首次被評論。腺苷在結(jié)構(gòu)上和代謝上都與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)一磷酸腺苷(cAMP有關(guān))；與生物化學(xué)甲基化劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；并且在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；還與RNA有關(guān)。這些有關(guān)的化合物與腺苷一起在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的很多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動中是重要的。
腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，它們屬于G蛋白-偶聯(lián)受體家族。由腺苷激活腺苷受體啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與G蛋白有關(guān)的受體。經(jīng)典地，各腺苷受體亞型的特性由利用cAMP作為第二信使的腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)物系統(tǒng)表示。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞的cAMP水平降低，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞的cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括激活磷脂酶C和調(diào)節(jié)鉀和鈣離子通道。除了與腺苷酸環(huán)化酶締合外，A3亞型也刺激磷脂酶C并激活鈣離子通道。
A1受體(326-328氨基酸)由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆得到，在哺乳動物物種間有90-95％的序列同一性。A2A受體(409-412氨基酸)由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆得到。A2B受體(332氨基酸)由人和小鼠克隆得到，其中人A2B與人A1和A2A受體有45％的同源性。A3受體(317-320氨基酸)由人、大鼠、狗、兔子和羊克隆得到。
有人提出，A1和A2A受體亞型在腺苷調(diào)節(jié)能量供給中發(fā)揮互補(bǔ)作用。ATP代謝產(chǎn)物腺苷從細(xì)胞中擴(kuò)散出來并發(fā)揮局部激活腺苷受體的作用以減少氧的需要(A1)或增加氧的供給(A2A)，從而使得能量供給與組織內(nèi)的要求恢復(fù)平衡。兩種亞型的作用是增加組織可獲得的氧的量和保護(hù)細(xì)胞免受由短期氧不平衡引起的傷害。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要作用是防止創(chuàng)傷如缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動過程中的傷害。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加，這使得抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌作用加強(qiáng)。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其他變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮作用。
腺苷還是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它通過介導(dǎo)中樞抑制作用在涉及生理學(xué)腦功能的很多方面的分子機(jī)理的調(diào)節(jié)中具有全局的重要性。神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加導(dǎo)致創(chuàng)傷如缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終是引起腦損傷或個(gè)體死亡的神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡的原因。因此，模仿腺苷中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。已有人提出將腺苷用作內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制谷氨酸鹽從興奮性神經(jīng)元釋放和抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動劑可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS的活性并已證明是有效的認(rèn)知增強(qiáng)劑。選擇性A2a-拮抗劑在各種形式的癡呆，例如早老性癡呆的治療中具有治療潛力并可用作神經(jīng)保護(hù)劑。腺苷A2-受體拮抗劑抑制多巴胺從中樞突觸末端釋放并減少運(yùn)動活性，因此可改善帕金森氏病患者的癥狀。在與鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁和物質(zhì)濫用有關(guān)的分子機(jī)理中也涉及腺苷的中樞活性。因此，作用于腺苷受體的藥物也具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮劑和抗抑郁藥的治療潛力。
腺苷在心血管系統(tǒng)的一個(gè)重要作用是作為心臟保護(hù)劑。作為對局部缺血和缺氧的反應(yīng)，內(nèi)源性腺苷的水平增加并且在創(chuàng)傷期間和創(chuàng)傷后保護(hù)心臟組織(預(yù)適應(yīng))。因此，腺苷激動劑具有作為心臟保護(hù)劑的潛力。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的很多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流。拮抗腺苷對腎臟的影響的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可用于治療哮喘和其他變態(tài)反應(yīng)。
許多文獻(xiàn)中描述了目前關(guān)于腺苷受體的知識，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，(1999)，332，39-41。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽本身及其作為藥物活性物質(zhì)、其生產(chǎn)、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備以及式I化合物在控制或預(yù)防基于調(diào)節(jié)腺苷系統(tǒng)的疾病如早老性癡呆、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用中的用途。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些基于A2A受體拮抗劑活性的病癥并且包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如治療或預(yù)防某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病。
本文所使用的術(shù)語＂低級烷基＂表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
本文所使用的術(shù)語＂低級鏈烯基＂表示含有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的不飽和直鏈或支鏈鏈烯基，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、正-丁烯基、異-丁烯基、2-丁烯基、叔-丁烯基等。優(yōu)選的低級鏈烯基是具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語＂鹵素＂表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語＂低級烷氧基＂表示其中的烷基殘基如上所定義并通過氧原子連接的基團(tuán)。
＂乙酰氨基＂是指-NHC(O)CH3并且＂乙酰基＂為-C(O)CH3。
術(shù)語＂可藥用酸加成鹽＂包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的酸為例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和對甲苯磺酸等。
其中R1為噻吩基并且R2為未取代的或被鹵素或低級烷基取代的苯基的本發(fā)明式I化合物是優(yōu)選的。例如下列化合物4-溴-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氯-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺或4-乙基-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中R1為未取代的或被低級烷氧基取代的苯基并且R2為未取代的或被鹵素取代的苯基的化合物。該組的實(shí)例為下列化合物4-氟-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺，
3-溴-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺或N-[5-(3-乙氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺。
其中R1為未取代的或被鹵素或低級烷氧基取代的苯基并且R2為未取代的或被低級烷基取代的噻吩基的本發(fā)明式I化合物也是優(yōu)選的。例如下列化合物5-甲基-噻吩-2-甲酸(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[8-甲氧基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(3-乙氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺或5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中R1為未取代的或被鹵素取代的噻吩基并且R2為未取代的或被低級烷基取代的噻吩基的化合物。該組的實(shí)例為下列化合物5-甲基-噻吩-2-甲酸(8-甲氧基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺或5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(5-氯-噻吩-2-基-)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
這些式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法，例如通過下文描述的方法制備，該方法包括a)、將式II化合物
與式III化合物反應(yīng)R2COCl III得到式I化合物 其中R1和R2如上所定義。
或者b)、將式IV化合物 與KIO3反應(yīng)，得到式V化合物， 然后與式VIa或VIb的化合物反應(yīng)R1-B(OH)2或VIa
得到式I化合物 其中R1和R2具有以上給出的含義。
或者d)、在以上定義的范圍內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基R1或R2，并且需要時(shí)，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
在實(shí)施例1-51和下列方案1中更詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。
使用下列縮寫DMSO二甲基亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DCM 4-(二氰基亞甲基)-2-甲基-6-(4-二甲基氨基苯乙烯基)-4H-吡喃THF 四氫呋喃方案1 其中R1和R2如上所定義。
方案1描述了由式VII化合物(通過商業(yè)渠道可獲得的)開始，制備8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶衍生物的方法。向KOH和DMSO的懸浮液中加入2-氨基-3-羥基吡啶(VII)并攪拌該溶液。然后加入碘甲烷得到式VIII化合物。將在二噁烷中的式VIII化合物和乙氧羰基異硫氰酸酯在室溫下攪拌得到式IX化合物。然后向鹽酸羥胺和N-乙基二異丙胺在甲醇/乙醇混合物中的溶液中加入N-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲得到式X化合物。然后將該化合物(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-酰胺)溶解在式R2COCl(III)化合物中得到式IV化合物。式III化合物可以是苯甲酰氯、4-F-苯甲酰氯、環(huán)己烷羰基氯等。
此外，可將式X化合物溶解在硫酸中，然后加熱至大約100℃并在1小時(shí)內(nèi)分次加入KIO3。然后由8-甲氧基-5-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺和例如以下所列的各種硼酸或硼酸酯開始， 用取代基R1代替所得到的式X化合物中的碘原子，得到式I化合物。
按照本領(lǐng)域任一技術(shù)人員已知和熟悉的方法，在室溫下完成鹽的制備。不僅考慮到與無機(jī)酸的鹽，而且考慮到與有機(jī)酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等是所述鹽的實(shí)例。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。具體地說，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是腺苷受體的配體。
按照下文給出的試驗(yàn)研究化合物。
人腺苷A2A受體利用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)將人腺苷A2A受體通過重組在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)。捕獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，均化并通過離心再次洗滌。將最終洗滌的膜沉積物懸浮在含有120mM NaCl、5mMKCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)的Tris(50mM)緩沖液(緩沖液A)中。在96-孔板中，在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨基酶存在下，在最終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等人，1997，Br.J.Pharmacol.121，353)結(jié)合測定。利用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)來定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM的10個(gè)濃度下測試化合物。所有測定都一式兩份并至少重復(fù)兩次。將測定板在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后離心，然后用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
根據(jù)本發(fā)明，已證實(shí)式I化合物對A2A受體具有高親和力。下表描述了所制備的Ki小于1000的化合物的具體值。優(yōu)選的化合物是其中hA2a Ki小于150nM的化合物。
式I化合物以及式I化合物的可藥用鹽可以，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以通過口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液、乳液或混懸液的形式給藥。然而，也可以例如以栓劑的形式通過直腸給藥，以例如注射液的形式通過非腸道給藥。
可將式I化合物用藥物惰性的無機(jī)或有機(jī)載體處理來制備藥物制劑。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，可用作片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的載體。適宜的軟明膠膠囊劑的載體為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，依賴于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊劑通常不需要載體。適宜的制備溶液劑和糖漿劑的載體為，例如水、多元醇、甘油、植物油等。適宜的栓劑載體為例如天然的或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以進(jìn)一步包含其他具有治療作用的物質(zhì)。
包含式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物及其制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽和一種或多種其他具有治療作用的物質(zhì)(如果需要的話)以及一種或多種治療惰性載體一起制備成蓋侖制劑給藥形式。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗劑活性的疾病如早老性癡呆、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。而且本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑以及用于制備相應(yīng)的藥物。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如治療或預(yù)防某些抑郁病癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病。
劑量可以在寬范圍內(nèi)改變并且當(dāng)然在各具體病例中應(yīng)按個(gè)體需求調(diào)整。在口服給藥的情況下，成人的劑量可以為每天大約0.01mg-1000mg的通式I化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽。每天的劑量可作為單劑量或以分次劑量形式給予，另外，當(dāng)需要時(shí)，也可以超過上限。
實(shí)施例1N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)、3-甲氧基-吡啶-2-基-胺向33.2g(0.592mol)KOH的DMSO(80ml)懸浮液中加入15.9g(0.144mol)2-氨基-3-羥基吡啶并攪拌90分鐘。在60分鐘內(nèi)加入9.9ml(0.158mol)碘甲烷并將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將混合物用450ml水終止反應(yīng)并用8×500ml乙醚提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到6.99g(56.3mmol，39％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝7.49(dd，J1＝5Hz，J2＝1.4Hz，1H，H-4)，6.98(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.4Hz，1H，H-6)，6.48(dd，J1＝7.7Hz，J2＝5Hz，1H，H-5)，5.60(s，br，2H，NH2)，3.75(s，3H，OCH3)。
b)、N-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲將8g(64mmol)3-甲氧基-吡啶-2-基胺和7.29ml(64mmol)乙氧羰基異硫氰酸酯(64mmol)在120ml二噁烷中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)至干，得到16g(62.7mmol，97％)黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝11.65(s，br，1H，NH)，11.09(s，br，1H，NH)，8.01(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.3Hz，1H，H-4)，7.53(dd，J1＝7Hz，J2＝1.3Hz，1H，H-6)，7.33(dd，J1＝7Hz，J2＝4.7Hz，1H，H-5)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.33(s，3H，OCH3)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)。
c)、8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺向21.8g(313.7mmol)鹽酸羥胺和32.2ml(188.2mmol)N-乙基二異丙基胺在甲醇/乙醇1∶1混合物(130ml)中的溶液中加入16g(62.7mmol)N-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲并在室溫下攪拌2小時(shí)，接下來在60℃下攪拌3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用100ml水研制。所收集的沉淀用25ml甲醇/乙醚(4∶1)洗滌，然后用25ml乙醚洗滌。在高真空下干燥后，收集到8g(78％，48.7mmol)灰白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝8.13(dd，J1＝6.6Hz，J2＝1Hz，1H，H-5)，6.89(dd，J1＝7.1Hz，J2＝1Hz，1H，H-7)，6.77(dd，J1＝7.1Hz，J2＝6.6Hz，1H，H-5)，5.88(s，br，2H，NH2)，3.90(s，3H，OCH3)。
MS(m/e)163.0(M-H，100％)
d)、5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將3g(18.3mmol)8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺在6ml水和6ml硫酸(97％)中的混合物加熱至100℃并在1小時(shí)內(nèi)分次加入4.3g(20.1mmol)KIO3。將該混合物加熱至120℃ 3小時(shí)并補(bǔ)加6ml水和6ml硫酸(97％)。冷卻至0℃后，收集沉淀并用2×15ml水洗滌，得到標(biāo)題化合物的米色結(jié)晶。母液用Na2CO3處理并用5×250ml DCM提取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干，得到額外量的標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到總量為2.59g(49％，8.9mmol)的產(chǎn)物。
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝7.22(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H，H-6)，6.10(s，br，2H，NH2)，3.89(s，3H，OCH3)。
e)、8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將50mg(0.17mmol)5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺、46.2mg(0.38mmol)苯基硼酸、6.3mg(0.008mmol)二氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和0.3ml 2M Na2CO3水溶液在1ml二噁烷中的混合物在80℃下加熱90分鐘。將該混合物經(jīng)過短的二氧化硅墊過濾并用30ml乙酸乙酯洗脫。將濾液減壓濃縮，將殘余物通過反相制備HPLC純化，用水/乙腈梯度洗脫，得到12mg(29％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)241.3(MH+，100)1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝7.82(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1Hz，2H，苯基)，7.48(m，3H，苯基)，6.81(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1Hz，2H，H-6和H-7)，4.53(s，br，2H，NH2)，4.03(s，3H，OCH3)。
f)、N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺將30mg(0.125mmol)8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺、19.2mg(0.137mmol)苯甲酰氯和27mg NEt3在0.5ml二噁烷中的混合物在室溫下振搖4天。加入0.05ml甲酸后，將混合物直接通過反相制備HPLC純化，用水/乙腈梯度洗脫，得到8.6mg(19％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)345(MH+，100)1-H-NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.95(m，4H，Ph)，7.61(m，6H，Ph)，7.30(m，3H，Ph/NH)，4.05(s，3H，s，OCH3)。
按照實(shí)施例1合成了其它[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶衍生物。結(jié)果列于包含實(shí)施例2至實(shí)施例51的下表中。










片劑配方(濕法制粒)項(xiàng)目成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1. 式I化合物5 25 100 5002. 乳糖無水DTG 12510530 1503. Sta-Rx 1500 6 6 6 304. 微晶纖維素 30 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 1 1總量167167167831制備方法1、將項(xiàng)目1、2、3和4混合并用凈化水制粒。
2、將顆粒在50℃下干燥。
3、將顆粒通過適宜的制粉裝置。
4、加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊劑配方項(xiàng)目組成mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1. 式I化合物525 100 5002. 含水乳糖 159 123148 ---3. 玉米地方 25 35 40 704. 滑石粉 10 15 10 255. 硬脂酸鎂 12 2 5總量200200300600制備方法1、將項(xiàng)目1、2和3在適宜的混合器中混合30分鐘。
2、加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3、填充到適宜的膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽 其中R1為苯基或噻吩基，其中的環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、乙酰氨基、乙?；⒌图夋溝┗?、-C(O)O-低級烷基或硫代-低級烷基；R2為苯基或噻吩基，其中的環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、鹵素-低級烷基或低級烷氧基。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為噻吩基并且R2為未取代的或被鹵素或低級烷基取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物為4-溴-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氯-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺或4-乙基-N-(8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為未取代的或被低級烷氧基取代的苯基并且R2為未取代的或被鹵素取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中所述化合物為4-氟-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-溴-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺或N-[5-(3-乙氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為未取代的或被鹵素或低級烷氧基取代的苯基并且R2為未取代的或被低級烷基取代的噻吩基。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中所述化合物為5-甲基-噻吩-2-甲酸(8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-氟-苯基)-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[8-甲氧基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(3-乙氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺或5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為未取代的或被鹵素取代的噻吩基并且R2為未取代的或被低級烷基取代的噻吩基。
9.權(quán)利要求8的式I化合物，其中所述化合物為5-甲基-噻吩-2-甲酸(8-甲氧基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺或5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(5-氯-噻吩-2-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
10.包含一種或多種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
11.用于治療與腺苷受體有關(guān)之疾病的權(quán)利要求10的藥物。
12.一種制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)、將式II化合物 與式III化合物反應(yīng)R2COCl III得到式I化合物 其中R1和R2如上所定義；或者b)、將式IV化合物 與KIO3反應(yīng)，得到式V化合物， 然后與式VIa或VIb的化合物反應(yīng)R1-B(OH)2或VIa 得到式I化合物 其中R1和R2具有以上給出的含義；或者d)、在以上定義的范圍內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基R1或R2，并且需要時(shí)，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
13.通過權(quán)利要求12的方法或通過等同的方法制備的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療與腺苷A2A受體有關(guān)之疾病的藥物中的應(yīng)用。
16.以上描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用鹽，其中R
文檔編號A61P11/06GK1541216SQ02814508
公開日2004年10月27日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月20日
發(fā)明者M·H·內(nèi)蒂克溫, B·普埃爾曼, 6, M H 內(nèi)蒂克溫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司