專利名稱：一種治療肥胖癥脂肪肝的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肥胖性脂肪肝的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
關(guān)于本病的發(fā)病情況，70年代曾報道肝活檢檢出率約5％，80年代末日美等學(xué)者利用B超普查發(fā)現(xiàn)，脂肪肝發(fā)病率約占平均人口的10％，肥胖和糖尿病患者的50％另一項來自日本OKiuawa某一小區(qū)2574位居民實時B超測定脂肪肝患病率的報道顯示總?cè)巳夯疾÷蕿?4％，小于19歲者僅為1.2％，隨著年齡增加，脂肪肝患病率增加，最高峰在40～49歲，以后又逐步漸下降。
我國也陸續(xù)有多篇用B超作為診斷手段報道脂肪肝患病率的文章，由于樣本對象、年齡組和性別不同，報道結(jié)果也不一致。例如上海對某一高等學(xué)校教師(1600人)用B超普查，根據(jù)報告脂肪肝患病率為8.8％，而上海市機關(guān)職員脂肪肝發(fā)病率為12.9％；北京地區(qū)對4個單位1051位職工的B超普查結(jié)果為11％；江蘇省南京市1119名機關(guān)干部的B超普查結(jié)果為10.2％，男性為11.4％，女性為6.8％；近年來由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化及預(yù)防保健措施相對滯后，脂肪肝發(fā)病率仍在上升，且發(fā)病年齡越來越小。Tominaga等發(fā)現(xiàn)日本兒童脂肪肝患病率為2.6％，男性多于女性(3.4％對1.8％)，最年輕者僅6歲。
目前西醫(yī)對本病的治療是在強調(diào)飲食治療和運動治療的基礎(chǔ)上，加用藥物輔助治療。這些藥物包括(1)膽堿和L-肉堿僅適用于相關(guān)的營養(yǎng)不良性脂肪肝。膽堿參與甲基轉(zhuǎn)換，肉堿促進脂肪酸氧化及膜修復(fù)；肝細胞受損傷時，由于內(nèi)源性合成不足或機體需求增加，可能會導(dǎo)致機體L-肉堿營養(yǎng)缺乏，適當(dāng)補充對防止脂肪肝的發(fā)生可能有益。(2)多價不飽和卵磷脂為肝竇內(nèi)皮和肝細胞膜穩(wěn)定劑，可降低脂質(zhì)過氧化，減少肝細胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化，但因富含亞油酸，對不能戒酒者應(yīng)慎用。(3)S-腺苷甲硫氨酸通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化影響其流動性和微粘性，通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽(GSH)、硫酸根及?；撬崴?，對惡性營養(yǎng)不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效。(4)抗氧化劑還原型GSH、牛磺酸、β胡蘿卜素、維生素E、Matodoxin、硒有機化合物(Ebselen)、Silymarin及氨基類固醇衍化物L(fēng)azaroid等，有可能減少氧應(yīng)激損害及脂質(zhì)過氧化誘致的肝纖維化，但有待證明其確切療效。(5)熊去氧膽酸有類似膽固醇樹脂消膽胺的作用，可降低血脂，并可穩(wěn)定肝細胞膜和抑制單核細胞產(chǎn)生細胞因子，有報告稱對NASH患者具降低ALT、AKP、GGT水平以及使脂肪肝程度減輕之功效。(6)降脂藥有異議許多降血脂藥可能趨使血脂更集中于肝臟進行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。煙酸類、彈性酶及苯氧乙酸類的安妥明、苯扎貝特等降脂藥具有潛在的肝毒性、降低糖耐量及升高血尿酸等不良反應(yīng)，而肝內(nèi)脂肪沉積無改善甚或加重。最近研究發(fā)現(xiàn)，HMGCoA還原酶抑制劑辛伐他丁可抑制肝Ito細胞的增殖，且可顯著改善持續(xù)飲酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代謝紊亂，其降脂療效與患者是否合并HCV感染無關(guān)。普伐他丁可顯著降低高脂飲食性高脂血癥和脂肪肝家兔的血脂水平，肝內(nèi)脂肪沉積亦有所改善。
由于脂肪肝病因多樣，病機復(fù)雜，脂蛋白代謝紊亂涉及多因素多環(huán)節(jié)，不僅反映在血循環(huán)水平，也反映在組織、細胞及分子水平，特別是注意到脂質(zhì)過氧化與炎癥及纖維化的關(guān)系后，人們力圖尋找藥物干預(yù)，遺憾的是迄今臨床上尚無滿意的藥物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明提供的一種治療肥胖性脂肪肝的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑虎杖2～6法半夏1～5 澤瀉1～5莪術(shù)1～5桃仁1～3水紅花子1～3甘草0.5～1.5。
上述用于治療肥胖性脂肪肝的藥物，可以制成藥劑學(xué)上所說的多種劑型，如顆粒、膠囊或片劑。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明藥物的方法，包括以下步驟(1)取虎杖、法半夏、澤瀉、桃仁、水紅花子、甘草六味，加5～12倍量50～85％乙醇，浸泡1～12小時，加熱回流提取2～4次，每次0.5～4小時，合并醇提液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.02～1.08，靜置，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25，真空干燥，粉碎成細粉，得虎杖等浸膏粉；(2)取莪術(shù)，加6～14倍量的水，提取揮發(fā)油4～16小時，收集揮發(fā)油備用；濾取提油后的藥液，離心，濃縮至相對密度為1.20-1.25，真空干燥，粉碎成細粉，得莪術(shù)浸膏粉；取揮發(fā)油6～10倍量β-環(huán)糊精，置20～40℃水中制成飽和水溶液，將揮發(fā)油滴加至β-環(huán)糊精飽和的水溶液中，攪拌，冷藏，過濾，干燥，即得揮發(fā)油包結(jié)物；(3)取虎杖等浸膏粉、莪術(shù)浸膏粉和揮發(fā)油包結(jié)物，加入可溶性淀粉，混勻，制粒，干燥，制得本發(fā)明顆粒劑。
本發(fā)明藥方合理，嚴謹科學(xué)，為行之有效的中藥配方。本方所治為肥胖性脂肪肝中醫(yī)辨證屬濕痰瘀阻型，故此治當(dāng)利濕化痰活血以消徵，虎杖性寒味苦，功能清熱利濕，化痰活血方中用為君藥。澤瀉甘、淡、寒，歸腎、膀胱經(jīng)，淡滲水濕，性寒泄熱，直達膀胱以利水滲濕清熱，使?jié)駸嶂皬男”愣??！侗静菥V目·卷十九》“澤瀉氣平味甘而淡，淡能滲泄，氣味俱薄所以利水而泄下，脾胃有濕熱，則頭重而目昏耳鳴，澤瀉滲去其濕則熱亦隨去，而士氣得令，清氣上行，天氣明爽，故澤瀉有養(yǎng)五臟，益氣力，治頭旋，聰明耳目之功?！狈ò胂男詼匚缎粒瑲w脾、胃、肺經(jīng)，功能燥濕化痰，《本草逢源》“半夏、蒼術(shù)、茯苓治濕痰；同瓜萎、黃芩治熱痰；同南星，前胡治風(fēng)痰；同芥子、姜葉治寒痰……”二者合用即可利濕清熱，又可燥濕化痰共逐濕濁之邪，同為臣藥。莪術(shù)性溫味苦，歸肝，脾經(jīng)。能行氣破血，消積止痛。桃仁性平味苦，歸心，肝，肺，大腸經(jīng)。功能活血化瘀?！端幤坊x》“桃仁味苦能泄血熱，體潤能滋腸燥……”，水紅花子性寒味咸能散血消 。三者合用共助君藥活血祛瘀濁以消之力，亦為臣藥。甘草性平味甘可調(diào)和諸藥用為使藥，諸藥合用處方得當(dāng)，切中病機可共奏利濕化痰，活血消徵之功效。
本發(fā)明藥物具利濕化痰，活血消徵之功效。主治肥胖性脂肪肝，癥見形體肥胖，胸脅脹悶，惡心欲吐，眩暈頭重，肢體沉重，腹脹納呆，舌苔滑膩，脈弦滑。中醫(yī)辨證屬濕痰瘀阻者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無不良反應(yīng)。
下面通過實施例及毒理藥理實驗結(jié)果對本發(fā)明作進一步說明。
一、動物急性毒性試驗小鼠急性毒性試驗研究表明，本發(fā)明顆粒灌胃(ig)給藥，無法測出LD50。改用口服最大給藥量試驗。結(jié)果表明每次按最大濃度、最大體積、一日二次灌胃(ig)給藥，小鼠給藥的最大給藥量為376.0g生藥/kg(相當(dāng)于擬臨床用藥的418倍)，無明顯的毒性反應(yīng)，觀察一周內(nèi)無動物死亡。
二、動物長期毒性試驗試驗設(shè)本發(fā)明顆粒54、27和9g/kg(以生藥量計，相當(dāng)于擬臨床人用量的60、30和10倍)三個劑量組和空白對照組，采用灌胃給藥途徑分別給予大鼠，連續(xù)給藥6個月。觀察各組大鼠的食量、體重、外觀體征等一般狀況特征，在給藥3個月、6個月與恢復(fù)期，分別進行血液學(xué)、血液生化指標檢查與病理學(xué)檢查。結(jié)果表明本發(fā)明顆粒對動物一般體征沒有明顯影響，給藥3個月時，高劑量本發(fā)明顆粒組顯著升高大鼠的血清AST、ALP、CREA，與對照組比較(P＜0.05)；高劑量還升高血清白蛋白和總蛋白，低劑量對AST、ALT、ALP、BUN、CREA有所降低，但與空白對照組比較差異不顯著(P＞0.05)，其他血液學(xué)和血液生化指標檢查與空白對照組比較均無明顯差異(P＞0.05)。給藥6個月時，高劑量本發(fā)明顆粒組顯著升高大鼠的血清AST、ALT、ALP、BUN、CREA(P＜0.05或P＜0.01)；其他血液學(xué)和血液生化指標檢查與空白對照組比較均無明顯差異(P＞0.05)。在停藥后21天時，本發(fā)明顆粒給藥組有差異的生化指標AST、ALT、ALP、BUN、CREA已恢復(fù)正常，與空白對照組比較差異不顯著(P＞0.05)，其他指標與空白對照組比較差異不顯著(P＞0.05)。給藥3個月、6個月，除高劑量少數(shù)大鼠肝見輕-中度壞死、炎癥病理變化，雌、雄動物之間無差異。停藥后21天，高劑量組各受檢臟器肝臟病理改變減輕，與空白對照組比較無明顯差異。表明在小于27.0g/kg為大鼠無毒反應(yīng)劑量。
三、與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗本發(fā)明顆粒由虎杖、澤瀉、甘草等組成用于治療肥胖型脂肪肝，根據(jù)其功能主治與新藥研究技術(shù)要求進行了主要藥效學(xué)研究，結(jié)果表明，給大鼠喂飼高脂飼料制作高血脂性脂肪肝模型、灌服乙醇與注射四氯化碳制作肝損傷性脂肪肝模型、灌服乙硫氨酸制作肝損傷性脂肪肝模型，分別觀察本發(fā)明顆粒劑對幾種模型脂肪肝的預(yù)防與治療作用。本發(fā)明顆粒以蒸餾水配成混懸液后灌胃給予大鼠，分小劑量5.25g生藥/kg、中劑量組5.25g生藥/kg、大劑量10.50g生藥/kg等三個劑量組，東寶肝泰的劑量為1.00g/kg，給藥方法同本發(fā)明。結(jié)果表明，本發(fā)明無論是預(yù)防給藥、還是治療給藥均能有效降低脂肪肝大鼠的肝臟重量、肝臟指數(shù)、肝及血清中TC、TG、LDL-C水平，同時有效提高肝及血清中HDL-C含量，病理學(xué)檢查也可見本發(fā)明組的肝臟組織與正常對照組的相似，提示本發(fā)明具有良好的防治實驗性脂肪肝的作用。
權(quán)利要求
1.一種治療肥胖性脂肪肝的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑虎杖2～6法半夏1～5 澤瀉1～5 莪術(shù)1～5桃仁1～3水紅花子1～3甘草0.5～1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肥胖性脂肪肝的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肥胖性脂肪肝的藥物，其特征在于所述的藥劑是顆粒劑。
4.權(quán)利要求3所述的治療肥胖性脂肪肝的藥物的制備方法，包括以下步驟(1)取虎杖、法半夏、澤瀉、桃仁、水紅花子、甘草六味，加5～12倍量50～85％乙醇，浸泡1～12小時，加熱回流提取2～4次，每次0.5～4小時，合并醇提液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.02～1.08，靜置，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25，真空干燥，粉碎成細粉，得虎杖等浸膏粉；(2)取莪術(shù)，加6～14倍量的水，提取揮發(fā)油4～16小時，收集揮發(fā)油備用；濾取提油后的藥液，離心，濃縮至相對密度為1.20-1.25，真空干燥，粉碎成細粉，得莪術(shù)浸膏粉；取揮發(fā)油6～10倍量β-環(huán)糊精，置20～40℃水中制成飽和水溶液，將揮發(fā)油滴加至β-環(huán)糊精飽和的水溶液中，攪拌，冷藏，過濾，干燥，即得揮發(fā)油包結(jié)物；(3)取虎杖等浸膏粉、莪術(shù)浸膏粉和揮發(fā)油包結(jié)物，加入可溶性淀粉，混勻，制粒，干燥，制得本發(fā)明顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肥胖性脂肪肝的藥物，它以虎杖、法半夏、澤瀉、莪術(shù)、桃仁、水紅花子、甘草七味中藥材為原料制備而成。本發(fā)明還公開了該藥物的制備方法。本發(fā)明藥物具利濕化痰，活血消徵之功效。主治肥胖性脂肪肝，癥見形體肥胖，胸脅脹悶，惡心欲吐，眩暈頭重，肢體沉重，腹脹納呆，舌苔滑膩，脈弦滑。中醫(yī)辨證屬濕痰瘀阻者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無不良反應(yīng)。
文檔編號A61P1/00GK1425420SQ0215178
公開日2003年6月25日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者張晴龍 申請人:張晴龍