專利名稱：一種用于治療膽石病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是一種用于治療膽石病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
膽石病是臨床常見病和多發(fā)病，危害著人們的健康。2004年2月4日中國專利公報(bào)公開了由本申請人申報(bào)的名稱為“一種用于治療膽石病的中成藥”、公開號為1471930的專利申請，組成發(fā)明所述中成藥的各味藥物原料的重量配比為制硝石10～400個(gè)重量單位、白礬5～350個(gè)重量單位、郁金10～500個(gè)重量單位、三棱5～300個(gè)重量單位、豬膽膏8～300個(gè)重量單位、金錢草25～800個(gè)重量單位、陳皮8～200個(gè)重量單位、制乳香5～350個(gè)重量單位、制沒藥7～500個(gè)重量單位、大黃10～400個(gè)重量單位、甘草5～100個(gè)重量單位，但是在實(shí)際應(yīng)用過程中我們發(fā)現(xiàn)這種中成藥的效果還不夠理想。在近兩年的時(shí)間里，我們在原來的基礎(chǔ)上，通過大量的實(shí)驗(yàn)摸索，找到了最佳的組分配比，臨床藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)效果更為顯著，我們按常規(guī)工藝制成了顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、口服液體制劑等劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效更為顯著的治療膽石病的藥物組合物。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量組分計(jì)算，本發(fā)明藥物組合物是由如下重量配比的原料按常規(guī)工藝制備而成制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份。所述藥物組合物可以是藥劑學(xué)上可接受的劑型，例如顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、口服液體制劑及注射劑等劑型。
以片劑為例，主要藥效學(xué)試驗(yàn)證明原料重量配比制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份同原發(fā)明重量配比1制硝石10份、白礬5份、郁金10份、三棱5份、豬膽膏8份、金錢草25份、陳皮8份、制乳香5份、制沒藥7份、大黃10份、甘草5份及原發(fā)明重量配比2制硝石400份、白礬350份、郁金500份、三棱300份、豬膽膏300份、金錢草800份、陳皮200份、制乳香350份、制沒藥500份、大黃400份、甘草100份相比，藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果有顯著提高。
主要藥效學(xué)試驗(yàn)一、藥物1、原料a、本發(fā)明組制硝石80g、白礬35g、郁金90g、三棱45g、豬膽膏45g、金錢草225g、陳皮150g、制乳香35g、制沒藥35g、大黃45g、甘草25g制備。(按本發(fā)明制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份配比)b、原發(fā)明1組由制硝石83g、白礬41g、郁金83g、三棱41g、豬膽膏66g、金錢草207g、陳皮66g、制乳香41g、制沒藥58g、大黃83g、甘草41g制備。(按原發(fā)明重量配比1制硝石10份、白礬5份、郁金10份、三棱5份、豬膽膏8份、金錢草25份、陳皮8份、制乳香5份、制沒藥7份、大黃10份、甘草5份配比)c、原發(fā)明2組由制硝石77g、白礬68g、郁金96g、三棱58g、豬膽膏58g、金錢草154g、陳皮39g、制乳香68g、制沒藥96g、大黃77g、甘草19g制備。(按原發(fā)明重量配比2制硝石400份、白礬350份、郁金500份、三棱300份、豬膽膏300份、金錢草800份、陳皮200份、制乳香350份、制沒藥500份、大黃400份、甘草100份配比)2、制法制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉；金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；將上述浸膏與藥粉混合，制粒，60℃烘干二、試驗(yàn)及結(jié)果(一)防石、消石試驗(yàn)取體重250～300g豚鼠70只，雌雄各半，常規(guī)同養(yǎng)兩周后。隨機(jī)分7組，每組10只，①空白組，喂基礎(chǔ)飼料；②模型組，造膽固醇膽結(jié)石，高血脂癥豚鼠模型，豚鼠模型組包括兩組共20只豚鼠，先編成一大組喂致石飼料；③UDCA(熊去氧膽酸)組，豚鼠喂致石飼料加UDCA(熊去氧膽酸)藥末50mg/d/只；④原發(fā)明1組，豚鼠喂致石飼料加原發(fā)明1藥物3.66g/kg；⑤原發(fā)明2組，豚鼠喂致石飼料加原發(fā)明2藥物3.66g/kg；⑥本發(fā)明組，豚鼠喂致石飼料加本發(fā)明藥物3.66g/kg。對照原發(fā)明1組、原發(fā)明2組、本發(fā)明藥物的預(yù)防作用。待抽樣檢測動物模型造成后，上述各組飼養(yǎng)30d，①、③、④、⑤、⑥組豚鼠一次性處死。模型組豚鼠隨機(jī)處死一半，作為造模抽樣檢測即模型組，剩下的一半豚鼠按⑥組豚鼠飼養(yǎng)方法繼續(xù)飼養(yǎng)60d(作為模型治療實(shí)驗(yàn)即治療組)后一次性處死。所有被處死鼠均用止血鉗阻斷膽囊管摘下膽囊，剖查肝膽管，抽取膽汁、血清，測甘膽酸(CG)用放免法；膽固醇(TC)用硫磷鐵法；高、低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C、LDL-C)用聚乙二醇法；甘油三酯(TG)用異丙醇抽提乙酞丙酮法。結(jié)果見表1、表2表1各組豚鼠膽囊結(jié)石形成情況比較

U檢驗(yàn)與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與本發(fā)明組比較△P＜0.05結(jié)果表明造模成石率模型組為90％，原發(fā)明1組、原發(fā)明2組和本發(fā)明組均預(yù)防結(jié)石生成率，成石率本發(fā)明組明顯低于原發(fā)明1組和原發(fā)明2組，本發(fā)明預(yù)防、治療組與模型組相比P＜0.01，與原發(fā)明1、原發(fā)明2比較，本發(fā)明預(yù)防組對豚鼠膽囊結(jié)石形成有顯著的抑制作用。
豚鼠的膽汁、血清生化結(jié)果比較膽汁CG、血清HDL-C的含量本發(fā)明治療組與預(yù)防組為最高與次高，模型組與空白組為最低與次低，治療組、預(yù)防組與模型組、空白組相比差異顯著。膽汁TC與血清TC、TG含量模型組最高，空白組最低，預(yù)防組次低，模型組與空白組、預(yù)防組比較差異顯著，上述指標(biāo)原發(fā)明預(yù)防組與治療組的含量比較差異無顯著性，說明本發(fā)明在模型的防與治方面有相同效果。(見表2)。由表2可看出本發(fā)明、原發(fā)明1、原發(fā)明2和UDCA均能不同程度降低膽汁TC、血清TC、TG含量，升高CG/TC、TG，HDL-C/TC、TG比值作用；與模型組和陽性藥物組比較，本發(fā)明預(yù)防、治療組能顯著的改善豚鼠膽汁、血清生化指標(biāo)；與原發(fā)明1、原發(fā)明2比較，本發(fā)明預(yù)防組、治療組能顯著的降低膽汁TC、血清TC、TG含量，升高CG/TC、TG，HDL-C/TC、TG比值。
表2各組豚鼠膽汁、血清生化指標(biāo)比較(X±S)mg/dl

與空白組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較△P＜0.05，△△P＜0.01；與UCDA組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與本發(fā)明預(yù)防組比較①P＜0.05，LDL-C七組間方差分析P＞0.05，故未列表。
(二)利膽汁實(shí)臉取2-2.4kg家免20只禁食不禁水12h后。隨機(jī)分A、B、C、D四組，用20％烏拉坦溶液作耳背靜脈麻醉，背位固定于加溫手術(shù)臺上，手術(shù)開腹，行膽總管內(nèi)插人內(nèi)徑1.2mm塑料管引流膽汁，同時(shí)用兩根銀絲電極固定于膽總管兩端，取接SJ-42型多道生理記錄儀。陰極示波器，觀察記錄藥物對膽總管生物電位的影響。具體步驟(1)開腹插管穩(wěn)定20min后再行引流20min；(2)注入生理鹽水5ml隔10min后開始引流。收集30min膽汁作空白對照；(3)A組兔給UDCA4.895mg，B組兔給原發(fā)明1藥物3.66g/kg，C組兔給原發(fā)明2藥物3.66g/kg，D組兔給本發(fā)明藥物3.66g/kg，將上述藥物溶于5ml生理鹽水中成混懸劑，經(jīng)十二指腸內(nèi)徑1.0mm塑料管注入，分別記錄給藥前后各時(shí)限的膽汁引流量與膽總管生物電活動情況。作自身前后與組間平均比較。結(jié)果見表3、表4。
表3兔給藥前后的膽汁流量比較n＝10(X±S ml)

與自身給藥前(空白對照)比較*P＜0.05，**P＜0.01；與本發(fā)明組比較△△P＜0.01表4免給藥前后不同時(shí)限總管生物電波形(X±Smv)

與自身給藥前(空白對照)比較△P＜0.05，△△P＜0.01；與UDCA組比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與本發(fā)明組比較*P＜0.05**P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果家兔給藥前后膽汁流量比較見表3，給藥前后生物電位波峰情況見表4；兩組兔給藥前均未出現(xiàn)成簇的間隔波，給藥后各給藥組均有不同程度的成簇間隔波，本發(fā)明組與UDCA組比較差異顯著P＜0.01。與原發(fā)明1、原發(fā)明2比較，本發(fā)明能顯著的增強(qiáng)膽總管生物電活動與膽汁分泌量，P＜0.05及P＜0.01，說明本發(fā)明的此作用明顯優(yōu)于原發(fā)明1和原發(fā)明2。
(三)體內(nèi)抑菌實(shí)驗(yàn)(動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)治療法)應(yīng)用5％胃膜素生理鹽水10倍稀釋法稀釋金黃色葡萄球菌營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)物，分別腹腔注射給昆明種小鼠，測得金黃色葡萄球菌的最小致死量為10-2菌液0.5ml，昆明種小鼠50只，隨即分為5組，即生理鹽水組；消炎利膽片2g/kg；原發(fā)明1組3.66g/kg；原發(fā)明2組3.66g/kg；本發(fā)明組3.66g/kg。各組小鼠灌胃給藥，0.25ml/10g，每日一次，連續(xù)四日。第二次灌胃給藥后，每只小鼠腹腔注射10-2菌液0.5ml，觀察細(xì)菌感染后48小時(shí)內(nèi)小鼠死亡情況，按下式計(jì)算保護(hù)率，結(jié)果見表5。
表5對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護(hù)作用

與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01；與本發(fā)明組比較△P＜0.05。
結(jié)果表明本發(fā)明、原發(fā)明1、原發(fā)明2均能降低金黃色葡萄球菌感染小鼠的死亡率，與生理鹽水組比較，本發(fā)明對金黃色葡萄球菌感染小鼠有顯著的保護(hù)作用(P＜0.01)；與原發(fā)明1、原發(fā)明2比較，本發(fā)明對金黃色葡萄球菌感染小鼠有顯著的保護(hù)作用(P＜0.05)。
(四)、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(扭體法)ICR種小鼠50只，隨即分為5組，每組10只。即生理鹽水組；派替啶組；原發(fā)明1組、原發(fā)明2組、本發(fā)明組。灌胃給藥1小時(shí)后，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，觀察記錄15min內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)(小鼠腹部帖地、內(nèi)凹、伸展后肢、扭體)次數(shù)，結(jié)果見表6。
表6對小鼠扭體反應(yīng)(X±SD)

與生理鹽水組比較*p＜0.05**p＜0.01；與本發(fā)明組比較△P＜0.05△△P＜0.01結(jié)果表明本發(fā)明、原發(fā)明1、原發(fā)明2均能不同程度的抑制醋酸刺激的小鼠扭體反應(yīng)，與生理鹽水組比較，本發(fā)明能非常顯著的抑制醋酸刺激的小鼠扭體反應(yīng)(P＜0.01)；與原發(fā)明1、原發(fā)明2比較，本發(fā)明對醋酸所致小鼠的扭體有顯著的保護(hù)作用(P＜0.05)。
本發(fā)明以常規(guī)工藝制備成包括顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑及口服液體制劑等劑型。
具體實(shí)施例方式
制硝石80g、白礬35g、郁金90g、三棱45g、豬膽膏45g、金錢草225g、陳皮150g、制乳香35g、制沒藥35g、大黃45g、甘草25g。
1、顆粒劑制備方法制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉；金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉；加入適量糊精和甜菊素，與上述藥粉混勻，裝袋，即得。
2、片劑制備方法制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉；金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；將上述浸膏與藥粉混合，制粒，60℃烘干，加入硬脂酸鎂適量，壓制成1000片，包衣，即得。口服，每片重0.45g，一次6片，一日3次，3、硬膠囊劑制備方法制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉；金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏；將上述浸膏與藥粉混合，制粒，60℃烘干，裝入膠囊，即得。
4、軟膠囊劑制備方法第一步制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，用8倍量70％乙醇，浸漬24小時(shí)后，以5ml/min速度滲漉即得滲漉液，合并滲漉液回收乙醇后得浸膏備用；第二步金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏備用；第三步將滲漉后所剩藥渣和乙醇加熱回流后所剩藥渣合并加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏備用；第四步分別將以上三步得到的提取物過大孔樹脂層析柱，用乙醇和蒸餾水洗脫，并將洗脫液濃縮后經(jīng)噴霧干燥后得到精制提取物；第五步上述精制提取物粉碎過120目篩，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入到聚乙二醇400中，加熱使之保持在60℃并攪拌使之溶解，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻娜芤海^膠體磨、脫氣抽真空后壓丸，即得。
5、滴丸劑制備方法前四步與軟膠囊的制備方法一致，得到精制提取物后粉碎過120目篩后，加入3倍量已熔融的聚乙二醇4000中，攪拌，使分散均勻，攪拌后加入滴丸機(jī)貯料罐中，保持藥液溫度80℃，滴頭溫度60℃，調(diào)節(jié)滴速，滴制成丸。
6、口服液體制劑制備方法第一步制硝石、白礬、豬膽膏、制乳香、制沒藥60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，用8倍量70％乙醇，浸漬24小時(shí)后，以5ml/min速度滲漉即得滲漉液，合并滲漉液回收乙醇后得浸膏備用；第二步金錢草、郁金、三棱、大黃、陳皮、甘草加乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏備用；第三步將滲漉后所剩藥渣和乙醇加熱回流后所剩藥渣合并加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至60℃時(shí)熱測相對密度為1.34的浸膏，加入乙醇調(diào)整到含醇量為65-75％，4-8℃靜置沉淀24小時(shí)，過濾，濾液備用；第四步分別將以上三步得到的提取物過大孔樹脂層析柱，用乙醇和蒸餾水洗脫，并將洗脫液濃縮后加水至規(guī)定量。
權(quán)利要求
1.一種用于治療膽石病的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料按常規(guī)工藝制備而成制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療膽石病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為藥劑學(xué)上可接受的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療膽石病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑或口服液體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療膽石病的藥物組合物，該組合物是由制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份，按常規(guī)工藝制備而成，包括顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、口服液體制劑等劑型；臨床藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)在對膽石病的治療方面較原藥物組合物有著更為顯著的效果。
文檔編號A61K9/20GK1733288SQ200510043138
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者趙濤 申請人:咸陽步長醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司