專利名稱：預防和治療糖尿病的草藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預防或治療糖尿病的草藥組合物。本發(fā)明還涉及一種通過對個體施用該組合物預防或治療糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種以高血糖為特征的常見的嚴重疾病。該疾病可分為兩大類胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，也稱為I型糖尿病，和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，也稱為II型糖尿病(世界衛(wèi)生組織研究組，糖尿病，WHO Tech.Rep.Ser.7271-113，1985)。IDDM是由于細胞介導的自身免疫破壞胰β細胞導致的胰島素缺乏引起的，通常在幼年發(fā)生(Yoon JW，胰島素依賴性糖尿病，于Roitt IM和DelvesPJ(編)，《免疫學百科全書》(Encyclopedia of Immunology)，第二版，AcademicPress Ltd.，London，pp.1390-1398；Bach JF，胰島素依賴性糖尿病作為免疫調(diào)節(jié)的β細胞靶向疾病，J.Autoimm.8439-463，1995)。IDDM占全世界糖尿病人群的約10-15％(世界衛(wèi)生組織研究組，糖尿病，WHO Tech.Rep.Ser.7271-113，1985)。相反，NIDDM是由胰島素抗性和胰島素缺乏的可變組合引起的，通常在成年人中發(fā)生(Jun HS等，非胰島素依賴性(II型)糖尿病(NIDDM)的發(fā)病機理-遺傳基因和代謝異常。Advanced Drug Delivery Reviews 35157-177，1999；Defronzo RA，三者同盟β-細胞，肌肉，肝臟NIDDM造成的原因，Diabetes 37687，1988)。然而，NIDDM也在較年幼的時期發(fā)生，如幼兒成熟期開始的糖尿病(PirartJ.，糖尿病及其退行性并發(fā)癥1947-1973年間觀察的4400個病人的預期研究，Diabetes Care 1168-188，1978)。NIDDM占全世界糖尿病人群的85％以上。IDDM和NIDDM可導致微血管和大血管并發(fā)癥，導致發(fā)病率和死亡率上升(Fajans SS等，預糖尿病、亞臨床糖尿病和潛伏臨床糖尿病解釋、診斷和治療，于Leibel DS，Wrenshall GS(編)《糖尿病的性質(zhì)和治療》(0n the Nature and Treatment ofDiabetes)，Excerpta Medica，Amsterdam，pp.641-656，1965)。
NIDDM是一種復雜的疾病，目前認為受到一種以上的基因或環(huán)境因素的影響(Ghosh S等，NIDDM的基因分析。Diabetes 451-14，1995；Kobberling J.糖尿病遺傳異質(zhì)性的研究，Diabetologia 746-49，1971；Rotter JL等，“糖尿病的遺傳學”，于Rifkin H，Porte D(編)《糖尿病理論和實踐》(Diabetes MellitusTheory and Practice)，Elsevier，New York，pp.378-413，1990)。在相同雙胞胎中疾病的家族聚集和高度一致率(60-100％)提示，遺傳因素在NIDDM的發(fā)病機理中起了重要作用(0’Rahilly S，等，2型(非胰島素依賴性)糖尿病，舊惡夢的新遺傳學，Diabetologia 31407-414，1988；Barnett AH等，相同的雙胞胎中的糖尿病，200對的研究，Diabetologia 2087-93，1981)。另外，環(huán)境因素，例如肥胖、生理活動和飲食在疾病發(fā)生中也起了重要作用(Knowler WC等，Gm和2型糖尿病美國印第安人與遺傳混合的關(guān)聯(lián)，Am J.Hum Genet.43520-526，1988；Bennett pH等，“NIDDM的流傳病學合自然史”非肥胖和肥胖，于Alberti KGMM，DeFronzo RA，Keen H，Zimmett P(編)《糖尿病國際教科書》(International Textbookof Diabetes Mellitus)，Wiley，New York，pp.147-176，1992；Helmrich SP等，生理活動和NIDDM發(fā)生率的降低，N.Engl.J.Med 325147-152，1991)。雖然遺傳和環(huán)境因素對于NIDDM發(fā)病的影響在個體之間是不同的，但病人通常具有兩種共同的代謝異常，胰島素抗性和葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷，導致疾病狀態(tài)(Saad MF等，非胰島素依賴性糖尿病發(fā)生的兩步發(fā)生模型，Am.J.Med.90229-235，1991；DeFronzo RA等，NIDDM的發(fā)病機理平衡概述，Diabetes Care15318-368，1992；Lillioja S等，作為非胰島素依賴性糖尿病的前體的胰島素抗性和胰島素分泌功能障礙，N.Engl.J.Med.3291988-1992，1993)。
靶組織對于胰島素應答的不敏感(胰島素抗性)似乎首先在必需的環(huán)境因素的存在下，在遺傳基因性的受試者中產(chǎn)生(Jun HS等，非胰島素依賴性(II型)糖尿病(NIDDM)的發(fā)病機制-基因預定和代謝異常。Advanced Drug Delivery Reviews35157-177，1999)。為了補償，即降低血糖并維持正常的血糖，從β細胞分泌的胰島素增加，導致高胰島素血癥。隨著時間胰島素抗性更強，補償作用失敗，導致最終受損的葡萄糖耐受。胰島素分泌達到停滯時期，β細胞功能受損，導致胰島素缺乏，并最終導致高血糖性NIDDM。另外，高血糖本身導致受損的胰島素抗性和胰島素分泌，使疾病惡化。
已用飲食調(diào)節(jié)和鍛煉，和/或用胰島素或降糖藥治療控制糖尿病。用這些藥物治療在一些病例中是成功的，但是死亡率指數(shù)持續(xù)上升。胰島素治療提供了癥狀緩解，而不是治愈NIDDM。降糖藥(例如磺脲和縮二胍(二甲雙胍))也降低血糖，但也簡單提供癥狀緩解。磺脲通過刺激胰β細胞釋放胰島素降低血糖水平。這些藥物通過關(guān)閉三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道，使細胞膜去極化直接刺激胰島素釋放(Aguilar-Bryan L.等，β細胞高親和力磺脲受體的克隆胰島素分泌的調(diào)節(jié)劑，Science 268423-426，1995；Tan GH等，非胰島素依賴性糖尿病的藥物治療選擇，Mayo Clinic Proceedings 71763-768，1996；Lubbos H等，II型糖尿病的口服降糖藥，American Family Physician 522075-2078，1995)?；请宓母弊饔冒ǖ脱?、腎臟和肝臟疾病、胃腸道紊亂、心血管死亡率提高、皮膚病反應、頭暈、嗜睡和頭痛?？s二胍通過降低腸葡萄糖吸收和肝臟葡萄糖，但不刺激胰島素分泌來降低血糖水平。縮二胍的主要副作用是乳酸性酸中毒和心血管死亡率上升。α葡萄糖苷酶抑制劑抑制腸α葡萄糖苷酶，隨后延遲蔗糖和復雜糖類的消化。α葡萄糖苷酶抑制劑的副作用包括胃腸道副作用和低血糖。噻唑烷二酮直接提高胰島素抗性，增加循環(huán)胰島素的作用，直接刺激周圍葡萄糖吸收和抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。噻唑烷二酮僅在胰島素的存在下有效，并可導致紅血細胞異常和頭痛。
因此，清楚地需要更有效的治療糖尿病的藥物。我們長期對于作為開發(fā)降糖藥的可能來源的藥草感興趣，并嘗試用各種藥草的提取物停止病人中的NIDDM的長期嚴重并發(fā)癥。我們篩選了許多植物，并發(fā)現(xiàn)一些植物提取物的組合具有降糖作用。特別是例如如下，我們發(fā)現(xiàn)來自花櫚木(Pterocarpus marsupium)(Lodha R等，傳統(tǒng)印度藥物系統(tǒng)，Ann.Acad.Med.Singapore 2937-41，2000；Sheehan EW等，花櫚木的組分，(-)-表兒茶素，作為可能的抗糖尿病藥，J.Nat.Prod.46232-234，1983；Manickam M等，來自花櫚木的酚的抗高血糖作用，J.Nat.Prod.60609-610，1997)、桑(Morus alba)(Chen F等，桑葉(folium mori)提取物的降糖作用和機制和鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠中的桑白皮(cortex mori radicis)，Yakugaku Zasshi115476-482，1995；Hikino H等，moran A，桑根皮的糖蛋白的分離和降糖作用，Plant Med.2159-160，1985；Fukai T等，來自種植的桑樹(Morus ihou KOIDZ)的桑皮呋喃F和G的兩種天然低血壓Diels-Alder型加合物的結(jié)構(gòu)，Chem PharmBull(Tokyo)，333195-3204。1985；Nikaido T等，桑樹的酚組分對腺苷酸3′，5′-環(huán)單磷酸磷酸二酯酶的抑制，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo).324929-4934，1984)、雞腳參(Orthosiphon aristatus)(Hsu HY.Oriental Materia MedicaA Concise Guide，Oriental Healing Art Institute，Long Beach，CA，p.297)、麥冬(Ophiophogonjaponicus)、玫瑰(Posa rugosa)、鴨拓草(Commelina communis)、栝樓(Trichosanthiskirilowii)和知母(Anemarrhena asphodeloides)(Ichik H等，新抗糖尿病化合物，芒果苷及其糖苷，Biol.Pharm.Bull 211389-1390，1998；Miura T等，seishin-kanro-to在KK-Ay小鼠中的抗糖尿病作用，Planta Med，63320-322，1997；Nakashima N等，從知母的根莖中分離假原知母皂苷AIII，及其在鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠中的降糖作用，J.Nat.Prod.56345-350，1993)在動物模型(Goto-Kakizaki(GK)小鼠)中顯示強抗糖尿病作用。另外，用組合提取物處理NIDDM病人3個月-1年顯著降低血糖水平。
發(fā)明簡述本發(fā)明已符合本文上述的需要。
本發(fā)明的一個目的是提供一種含有來自花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母或栝樓，與玫瑰的提取物和/或鴨跖草(Commelina communis)的提取物組合，和藥物學上可接受的載體的降糖有效的藥物組合物。
提取物可彼此以下面的相對比例存在約3-90％重量的花櫚木；約3-90％重量的桑；約3-90％重量的雞腳參；約3-90％重量的麥冬；約3-90％重量的玫瑰；約3-90％重量的鴨跖草；約3-90％重量的栝樓；約3-90％重量的知母。
優(yōu)選提取物以下列比例存在約5-50％重量的花櫚木；約5-50％重量的桑；
約5-50％重量的雞腳參；約5-50％重量的麥冬；約3-50％重量的玫瑰；約3-50％重量的鴨跖草；約3-50％重量的栝樓；和約3-50％重量的知母。
更優(yōu)選的，提取物以下列比例存在約20％重量的花櫚木；約15％重量的桑；約20％重量的雞腳參；約10％重量的麥冬；約8％重量的玫瑰；約7％重量的鴨跖草；約10％重量的栝樓；和約10％重量的知母。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述組合物，其中載體是漿果或水果的基底、蔬菜湯或肉湯的基底、豆?jié){飲料、或營養(yǎng)補劑。在使用漿果或水果的基底的情況下，基底優(yōu)選是犬玫瑰(Rosa canina)、歐洲越桔(Vaccinum myrtillus)和/或越桔(Vaccinumvitis-idea)。在基底是用蔬菜湯或肉湯制備的情況下，基底優(yōu)選可以是狹葉蕁麻(Urtica diotica)葉、洋蔥(Allium cepa)和/或圣羅勒(Ocimum sanctum)的提取物。
上述組合物還可以含有牛蒡(Arctium lappa)根、烏墨蒲桃(Eugenia jambolana)種子、菜豆(Phaseolus vulgaris)莢、胡盧巴(Trigonella foenum graeam)種子和歐洲越桔(Vaccinum myrtillus)葉的提取物。優(yōu)選提取物以下列比例存在約5-20％重量的牛蒡根，約5-70％重量的烏墨蒲桃種子、約5-20％重量的菜豆莢、約10-30％重量的胡盧巴種子、和約20-60％重量的歐洲越桔葉，其中所述比例相對于各牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的提取物。
在本發(fā)明的另一個實施例中，上述組合物還可以含有鉻、鎂、鋅、煙酸、維生素B6或維生素B12。在該組合物中，鉻還以約20-500毫克的量存在，鎂可以約1-10毫克的量存在，鋅可以約2-10毫克的量存在，煙酸可以約50-500毫克的量存在，維生素B6可以約1-50毫克的量存在，維生素B12可以約5-100毫克的量存在于每一劑量中。
任何上述的組合物還可以含有五加(Acanthopanax)、五味子(Schizandra)和可任選的景天(Rhodiola)的提取物。優(yōu)選刺五加(Acanthopanax senticosus)根、五味子(Schizandra chinensis)果和種子、和紅景天(Rhodiola rosea)根的提取物以約4∶2∶1的比例存在。在瑞典藥物產(chǎn)品局“瑞典FDA”之前，在草藥產(chǎn)品申請?zhí)杁nr 96-0045和dnr 96-0046中公開了五味子固定組合的例子，在此完整引入以供參考。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療II型糖尿病的方法，包括對需要的個人施用抗糖尿病或降糖有效量的任何上述組合物。
在本發(fā)明的另一個目的中，提供了一種預防臨床II型糖尿病發(fā)生的方法。該方法包括對所需的人施用抗糖尿病或降糖有效量的任何上述組合物。
在本發(fā)明的另一個目的中，提供了一種降低在治療開始具有約200-300mg/dl的血糖水平的病人中血糖水平的方法。該方法包括對病人施用有效量的任何上述組合物。
在其它實施例中，提供了一種提高胰β細胞胰島素分泌的方法，包括對病人施用有效量的任何上述組合物。還提供了一種抑制復雜糖類降解成單糖的方法，包括對病人施用任何上述組合物。
在本發(fā)明的另一實施例中，該申請?zhí)峁┝私堤怯行ЫM合物，含有花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母的提取物，或一種含有牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的組合物，與玫瑰和/或鴨跖草的提取物組合，和藥物學上可接受的載體。
本發(fā)明的這些和其它目的將從本發(fā)明的下面描述、附圖和權(quán)利要求中得到充分的理解。
附圖簡述本發(fā)明將從下文給出的詳述、僅用于說明，而不是為了限制本發(fā)明而提供的附圖中得到更充分的理解，其中

圖1顯示了MHCTD對于胰島素與其肝細胞和肌肉受體結(jié)合的影響。從用MHCTD或水治療5個月的GK大鼠的肝細胞(A)或后肢骨骼肌(B)的部分純化胰島素受體，測定胰島素與這些受體結(jié)合的比例。
圖2顯示了MHCTD對胰β細胞的胰島素分泌的影響。用苯巴比妥麻醉用MHCTD或水處理5個月的GK大鼠。用含有16mM葡萄糖的緩沖液灌注胰臟，每隔2小時收集洗脫液并測定胰島素分泌。
圖3顯示了MHCTD對糖類降解成單糖的效果。用MHCTD或水治療WF大鼠2周，斷食過夜。然后用在水(2g/20m1)中水解的淀粉(2g/kg)的管飼大鼠，管飼50分鐘后測量血糖水平。
圖4顯示了MHCTD對葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達的作用。從用MHCTD或水治療的GK大鼠分離胰島。制備細胞提取物后，用抗-Glut2抗體進行蛋白質(zhì)印跡，并用密度測定法分析Glut2的表達水平，用GADPH蛋白的條帶密度定標。
圖5顯示了MHCTD對各種器官的無毒性作用。用MHCTD以比每日常規(guī)劑量(50g/kg體重)高10倍的劑量對正常WF大鼠施用5個月(從3個月鼠齡開始)，組織學檢測各器官。(A)肝臟切片顯示沒有淋巴細胞浸潤、壞死或核內(nèi)糖元浸潤的跡象；(B)腎臟切片顯示完整的腎小球、腎小管和血管，沒有間質(zhì)浸潤或壞死。(C)胃切片顯示完整的粘膜，沒有炎癥細胞浸潤或其它細胞損傷的跡象；(D)睪丸切片顯示沒有病變和沒有細胞改變；(E)肺切片顯示正常的肺泡、細支氣管和支氣管；(F)大腦切片顯示在大腦皮層中有完整的神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞；(G)胸腺切片顯示沒有可見的病變；(H)胰切片顯示內(nèi)分泌胰島和外分泌腺泡細胞具有完整的形態(tài)，沒有明顯的淋巴細胞浸潤或壞死；(I)甲狀腺切片顯示沒有可見的病變；(J)腎上腺切片顯示沒有可見的病變；和(K)心臟切片顯示正常的心內(nèi)膜和心肌。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種草藥組合物，可施給患有糖尿病，優(yōu)選II心糖尿病的病人，導致病人的血糖水平下降。對病人施用組合物同時防止和治療臨床糖尿病的發(fā)病。
本文所用的“抗糖尿病”或“降糖”化合物或組合物通常指降低血糖水平的藥物，作為通用指南，不受本文建議的值所限，如果血糖水平至少下降了約100mg/dl，那么該化合物被視為降糖藥。例如，如果病人在治療前具有380mg/dl的血糖水平，在治療后下降到280mg/dl，則該治療被視為降糖藥。該藥物或任何其它能將血糖水平降到其它可接受的降糖作用標準的藥物，可用于治療糖尿病或預防糖尿病發(fā)病。低血糖或抗糖尿病作用可用各種方法測定，包括但不限于測定血糖水平，胰島素與其受體結(jié)合的比例，胰β細胞分泌胰島素的水平，和葡萄糖水解酶活性的抑制。
本文所用的“提取物”指藥用植物的主要成分的濃縮的制備物。通常通過干燥或?qū)⒅参镅谐煞勰┲苽涮崛∥??？扇芜x的，可在溶液中煮沸植物、干燥的植物或粉末狀的植物。提取物可以液體形式使用，或可以與其它液體或固體藥草提取物混合。另外，藥草提取物可以通過進一步從液體形式中沉淀固體提取物而獲得。
進一步的細節(jié)和/或另外的選擇中，“提取物”指藥用植物的主要成分的濃縮制備物。通常，提取物可以通過干燥，然后切割或磨碎干燥的物質(zhì)。然后可在合適選擇的溶劑，通常是乙醇/水混合物、甲醇、丁醇、異丁醇、丙酮、己烷、石油醚或其它有機溶劑中，借助于浸泡、滲濾、重新滲濾、回流提取、超提取或二氧化碳超臨界的(溫度/壓力)提取進行提取過程。提取物然后可以蒸發(fā)并濃縮，通過噴霧干燥、真空爐干燥、流化床干燥或凍干得到軟提取物流浸膏和/或最終干燥的提取物、干浸膏。
草藥組合物可通過干燥或研磨各種草藥制備，這些草藥選自花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母或栝樓、玫瑰和鴨跖草。更優(yōu)選的，所有草藥一起以不同比例使用。但是應理解不是所有這些草藥都是實現(xiàn)病人血糖水平下降的理想效果所必須的?？墒褂眠@些草藥的任何組合，只要當施給病人時組合物降低病人的血糖水平。
在本發(fā)明的一個實施例中，本發(fā)明的草藥組合物可含有任何抗糖尿病、降壓植物提取物，該提取物與玫瑰和/或鴨跖草聯(lián)用。優(yōu)選上述花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母或栝樓植物提取物可以與玫瑰和/或鴨跖草聯(lián)用，形成抗糖尿病組合物。優(yōu)選該含有玫瑰和/或鴨跖草的組合物具有協(xié)同抗糖尿病活性。更優(yōu)選的，該抗糖尿病組合物可以含有花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母、栝樓、玫瑰和鴨跖草的全部提取物。另外在該組合物中，栝樓可被含有牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的提取物的組合物取代。
草藥組合物中提取物的比例可以是如下約3-90％，優(yōu)選約5-50％，更優(yōu)選約6-30％，最優(yōu)選約20％重量的花櫚木，約3-90％，優(yōu)選約5-50％，更優(yōu)選約6-30％，最優(yōu)選約15％重量的桑，約3-90％，優(yōu)選約5-50％，更優(yōu)選約6-30％，最優(yōu)選約20％重量的雞腳參，約3-90％，優(yōu)選約5-50％，更優(yōu)選約6-30％，最優(yōu)選約10％重量的麥冬，約3-90％，優(yōu)選約3-50％，更優(yōu)選約6-20％，最優(yōu)選約8％重量的玫瑰，約3-90％，優(yōu)選約3-50％，更優(yōu)選約5-20％，最優(yōu)選約7％重量的鴨跖草，約3-90％，優(yōu)選約3-50％，更優(yōu)選約5-20％，最優(yōu)選約10％重量的栝樓，約3-90％，優(yōu)選約3-50％，更優(yōu)選約5-20％，最優(yōu)選約10％重量的知母。
在優(yōu)選例中，用含有牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的提取物的組合物可替換任何使用栝樓提取物的抗糖尿病草藥組合中的栝樓。
因此根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有抗糖尿病、降糖有效量的本發(fā)明的草藥組合物，和合適的藥物學上可接受的賦形劑。
在本發(fā)明的另一個方面，草藥組合物可以含有下列植物的提取物牛蒡根(牛蒡)、烏墨蒲桃種子(爪哇李，同物異名(海南蒲桃))、菜豆莢(豆莢)、胡盧巴種子(胡盧巴)種子和歐洲越桔葉(歐洲越桔葉)。這些植物提取物可單獨或聯(lián)合使用，只要維持抗糖尿病效果。這些植物提取物的比例可以是如下約5-20％，優(yōu)選約7-15％，更優(yōu)選約10％重量的牛蒡根，約5-70％，優(yōu)選約7-25％，更優(yōu)選約20％重量的烏墨蒲桃種子，約5-20％，優(yōu)選約7-15％，更優(yōu)選約10％重量的菜豆莢，約10-30％，優(yōu)選約15-25％，更優(yōu)選約20％重量的胡盧巴種子，和約20-60％，優(yōu)選約30-50％，更優(yōu)選約40％重量的歐洲越桔葉。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選例中，藥草組合物可含有刺五加根、五味子果和種子、和/或紅景天根的提取物。這些植物提取物可單獨或聯(lián)合使用，只要維持抗糖尿病作用。這些植物提取物的比例可以分別是約4∶2∶1。另外，至少五加分果片B和E，五味子素、α-五味子素、紅景天苷和/或rosavine是這些植物提取物的活性成分。
在另一個優(yōu)選例中，可從鉻、鎂、鋅、煙酸、維生素B6和維生素B12制備活性組合物。優(yōu)選鉻以約20-500毫克的量存在，鎂以約1-10毫克的量存在，鋅以約2-10毫克的量存在，煙酸以約50-500毫克的量存在，維生素B6以約1-50毫克的量存在，維生素B12以約5-100毫克的量存在于每一劑量中。
本文所用的“劑量”指特定量的治療劑，規(guī)定在同一時間或在指定的間隔施用。
不難理解可單獨或聯(lián)合使用不同形式的上述全部組合物，以提供抗糖尿病草藥，當其施給病人時，產(chǎn)生糖尿病預防或治療作用。
根據(jù)疾病的具體臨床狀態(tài)，給藥可通過任何接受的全身傳遞系統(tǒng)，例如通過口腔途徑或胃腸外途徑，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或透皮途徑，或陰道、眼睛或鼻途徑，以固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末、溶液、懸液、霜、凝膠、移植物、貼、子宮托、氣溶膠、眼藥水、乳液等，優(yōu)選以使用固定劑量方便給藥的單劑形式進行。藥物組合物可含有常規(guī)載體或運載體，還可含有其它藥物或藥劑、載體、佐劑等。在該發(fā)明中，草藥組合物的載體可優(yōu)選包括漿果或水果的基底、蔬菜湯或肉湯的基底、豆?jié){飲料、或營養(yǎng)補劑。
如果需要用蔬菜湯或肉湯作為草藥組合物的基底，不難見到可使用任何蔬菜湯或肉湯基底，只要維持草藥組合物的抗糖尿病作用。優(yōu)選蔬菜湯或肉湯可用狹葉蕁麻葉、洋蔥和/或圣羅勒的提取物制備。
如果需要使用漿果或水果的提取物作為基底，那么應理解可使用任何漿果或水果基底，只要其使用不影響草藥組合物的抗糖尿病作用。優(yōu)選的，這些漿果和水果可包括犬玫瑰、歐洲越桔和/或越桔。然而，應理解可單獨或聯(lián)合使用任何這些成分作為本發(fā)明組合物的基底。
如果需要將本發(fā)明的組合物置于豆奶中，應理解該飲料需要冰凍以防止毒性作用。應進一步理解本發(fā)明的組合物可加入、混合或聯(lián)合任何其它營養(yǎng)補劑，只要維持草藥組合物的抗糖尿病作用。
如需要，要施用的藥物組合物還可含有少量無毒性的輔助物質(zhì)，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、山梨聚糖單月桂酸、三乙醇胺油酸等。
制劑中的草藥量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的整個范圍中變化，例如整個制劑中約0.01(重量％)-99.99wt％的藥物和約0.01-99.9wt％的賦形劑。
對于上述條件的優(yōu)選給藥模式是用常規(guī)每日劑量方案的口腔給藥，可根據(jù)疾病程度調(diào)節(jié)。對于所述口腔給藥，通過在任何目前所用的賦形劑，例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等中摻入草藥組合物形成的藥學上可接受的、無毒性的組合物。各組合物采取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑等。這些組合物可含有0.01-99.9wt％的本發(fā)明的活性化合物。
在一個實施例中，組合物具有糖衣丸劑或片劑的形式，因此它們除了含有活性成分外，還含有稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等)；崩解劑(例如淀粉或其衍生物)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)；和粘合劑(例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、明膠、纖維素及其衍生物)等。
應理解“藥物組合物”或“草藥組合物”指草藥組合物配制成可用于治療或預防個體中的糖尿病，優(yōu)選II型糖尿病的物質(zhì)。據(jù)信作用的模式是通過降低血糖水平。然而，應理解草藥組合物本身沒有毒性作用。
本發(fā)明還涉及一種治療II型糖尿病的方法，包括對需要的病人施用有效量的上述組合物。
另外在本發(fā)明的另一個實施例中，公開了一種預防臨床II型糖尿病的方法，該方法包括對需要的人施用抗糖尿病、降糖有效量的上述組合物。
在本發(fā)明的另一個實施例中，描述了一種降低治療開始時血糖水平約200-300mg/dl的病人中血糖水平的方法，該方法包括對病人施用抗糖尿病、降糖有效量的上述組合物。
在另一個實施例中，該申請公開了一種增加病人中胰β細胞的胰島素分泌的方法，包括對病人施用有效量的草藥組合物。
在另一個實施例中，本發(fā)明涉及一種抑制復雜糖類降解曾單糖的方法，包括對病人施用有效量的上述草藥組合物。
下文進一步詳述了本發(fā)明。
NIDDM是一種糖尿病的溫和形式，常常在中年逐漸發(fā)生。然而，該疾病的晚期非常嚴重，導致長期的并發(fā)癥，例如腎臟、心臟、眼、神經(jīng)和其它器官的疾病。與IDDM不同，糖尿病不是由于胰β細胞破壞而發(fā)生的，而NIDDM是由于胰島素抗性、胰島素受體下調(diào)、胰β細胞分泌胰島素的缺陷和葡萄糖運輸系統(tǒng)的其它改變等機制引起的。雖然已使用許多降糖藥，包括胰島素、磺脲和二甲雙胍治療NIDDM，觀察到了各種副作用，而且這些藥物僅提供了癥狀緩解，而不是作為NIDDM的永久治愈。因此，該調(diào)查開始開發(fā)沒有顯著副作用的抗糖尿病藥，用于使用藥用植物提取物治療NIDDM。
我們篩選了幾種藥用植物和藥用植物的組合，它們被認為能改善血糖的控制，并發(fā)現(xiàn)MHCTD在GK大鼠(NIDDM動物模型)中顯示強的血糖下降作用。
我們還用MHCTD治療了65個隨機選擇的NIDDM病人3-6個月，這些病人具有不同的起始血糖水平(200-600mg/dl)，并發(fā)現(xiàn)MHCTD顯著降低血糖水平并預防糖尿病的長期并發(fā)癥。MHCTD治療通常在治療開始時具有較低血糖水平(200-300mg/dl)的病人中，比具有較高血糖水平(400-600mg/dl)的病人中更有效。另外，下降的血糖水平在停止MHCTD治療后兩個月仍然保持。這些結(jié)果表明，MHCTD在NIDDM病人中具有抗糖尿病作用。
胰島素刺激的葡萄糖吸收下降是NIDDM中胰島素抗性的特征。胰島素受體數(shù)量減少和/或胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降可能與胰島素抗性的機制有關(guān)。因此，我們檢測了MHCTD治療的GK大鼠中胰島素與其受體結(jié)合的比例，以確定胰島素受體結(jié)合的增強是否可能是動物和人NIDDM血糖水平下降作用的機制。我們發(fā)現(xiàn)胰島素與來自肝細胞和平滑肌的胰島素受體結(jié)合的比例在NHCTD治療的GK大鼠中比用水治療的GK大鼠顯著提高，表明MHCTD治療可上調(diào)胰島素受體。
在正常受試者中的血糖水平是通過胰β細胞分泌的胰島素與內(nèi)臟(肝和腸)和周圍(肌肉和脂肪)組織中的胰島素作用之間的平衡維持的。如果該平衡被損傷的β細胞功能和/或異常胰島素作用破壞，則發(fā)生NIDDM。因此，胰β細胞的胰島素分泌的下降是與NIDDM發(fā)生有關(guān)的機制之一。為了確定MHCTD是否對胰β細胞的胰島素分泌具有任何有利影響，我們測定了MHCTD對GK大鼠中對胰島素分泌的作用。我們發(fā)現(xiàn)MHCTD治療提高了GK大鼠胰β細胞的胰島素分泌的水平。該結(jié)果提示MHCTD含有一種能增強胰島素分泌的成分，導致血糖水平下降。
飲食中的復雜糖類被降解成單糖，并吸收入胃腸道。由于NIDDM病人中產(chǎn)生的胰島素生物活性較低，因此不能充分利用葡萄糖。因此，如果復雜糖類產(chǎn)生的葡萄糖被抑制，那么需要較低量的胰島素利用葡萄糖。α-葡萄糖水解酶催化復雜糖類降解成單糖(葡萄糖)?？赡艿氖牵琈HCTD可以抑制α-葡萄糖水解酶活性，并降低血糖水平。我們在淀粉喂養(yǎng)后測定了正常MHCTD治療的WF大鼠中的血糖水平，發(fā)現(xiàn)血糖水平比用水治療的淀粉喂養(yǎng)的WF大鼠要低。這可能是由于復雜糖降解成單糖被抑制，提示α-葡萄糖水解酶可能在MHCTD治療的WF大鼠中被抑制，因為在WF大鼠中胰島素分泌和胰島素作用都是正常的。
在低血糖動物模型中，在胰β細胞中表達Glut2顯著下降。已提出NIDDM病人中葡萄糖誘導的胰島素分泌的喪失是由于受損的葡萄糖進入β細胞中引起的。因此，我們測定了胰β細胞中Glut2蛋白的水平是否在用MHCTD治療的GK大鼠中改變。我們發(fā)現(xiàn)Glut2蛋白的表達與用水治療的對照GK大鼠相比上升了約2倍。該結(jié)果提示MHCTD治療可能還提高了Glut2的表達，以提高葡萄糖吸收，隨后提高胰島素的分泌并降低血糖。
2型糖尿病是一種復雜的疾病，它受到遺傳和環(huán)境因素的影響。疾病開始時癥狀可能是輕微的，但是該疾病的嚴重程度逐漸上升。長期的糖尿病顯示并發(fā)癥的危險提高，例如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病變和感染。因此，在早期合適的治療可預防這些長期的并發(fā)癥。迄今，使用了許多降糖藥來控制血糖水平。然而，這些藥物中許多都具有顯著的副作用。因此，對于控制糖尿病和預防長期的并發(fā)癥絕對需要有效而沒有副作用的抗糖尿病藥物。我們新開發(fā)的藥草化合物似乎是理想的抗糖尿病藥物，因為許多接受該化合物的糖尿病病人都報道血糖的良好控制，而沒有出現(xiàn)任何副作用，并預防長期并發(fā)癥。另外，用該藥草混合物(MHCTD)治療了許多具有長期并發(fā)癥的病人，使長期并發(fā)癥有很大程度的改善或緩解。
提供下列實施例來說明本發(fā)明，但不是為了限制。
實施例實施例1-材料和方法-藥用植物的提取花櫚木在印度種植；收集樹干內(nèi)側(cè)并干燥。桑在韓國和中國北部種植；收集葉和根并干燥。雞腳參在越南種植；收集整株植物，包括根、枝和葉并干燥。麥冬、重瓣玫瑰(Rosa rugosa var typica(Regel))和栝樓(Maxim)和知母(Bunge)在韓國和中國北部種植；收集根并干燥。鴨跖草(L.)在韓國和中國種植；收集葉、莖和花并干燥。各干燥成分研成粉末并混合(花櫚木(約20％)、雞腳參(約20％)、桑(約15％)、麥冬(約10％)、栝樓(約10％)、知母(約10％)、玫瑰(約8％)和鴨跖草(約7％)w/w)。在慢鍋中煮沸40g合并的植物粉末和200ml水，直到體積下降到100ml。該混合物是用于治療2型糖尿病的藥草化合物。
實施例2-后藤垣崎(Goto-Kakizaki)(GK)大鼠GK大鼠(Goto Y等，選擇性飼養(yǎng)正常Wistar大鼠產(chǎn)生的自發(fā)性糖尿病，Proc.Japan.Acad.5180-85，1975；Sugiyama Y等，在自發(fā)性糖尿病GK大鼠中產(chǎn)生低血糖的肝臟胰島素敏感性的作用，J.Japan.Diab.Soc.，32593-599，1989)是研究NIDDM的最佳動物之一，因為這些動物大部分在約3月齡產(chǎn)生糖尿病，而且糖尿病癥狀與人的NIDDM共有許多病理特征。GK大鼠顯示受損的胰島素分泌和周圍胰島素抗性。GK大鼠肝細胞中的胰島素應答、糖元合成的靈敏度、脂肪生成和DNA合成與無糖尿病的對照大鼠相比明顯下降。在GK大鼠中，胰島結(jié)構(gòu)被破壞，在基質(zhì)中可見明顯的纖維化區(qū)域。隨著疾病發(fā)展，觀察到β細胞脫粒，而未觀察到胰島的淋巴細胞浸潤。在這些大鼠中發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，例如神經(jīng)病和腎病。我們從日本獲得GK大鼠并用這些動物測試MHCTD對高血糖的效果。
實施例3-對GK大鼠施用MHCTD為了研究糖尿病的GK大鼠中MHCTD對血糖的控制，用上述制備的MHCTD治療3月齡大鼠5個月。每天(上午10點)用2.5ml(5g/kg體重)管飼動物。用等量的水管飼年齡和性別匹配的GK大鼠作為對照。用One Touch葡萄糖儀每周測定血糖水平，直至1周歲。
為了研究MHCTD對于預防糖尿病的效果，在NIDDM發(fā)生前從3周齡開始用MHCTD治療GK大鼠。每天用MHCTD(5g/kg體重)或水如上所述管飼大鼠，直至13周齡，并每周測定血糖水平，直至13周齡。
實施例4-胰島素受體表達的分析采用胚芽凝集素瓊脂糖，在3月齡開始從MHCTD治療5個月的GK大鼠的肝細胞和骨髓肌純化胰島素受體。(Klein HH等，胰島素受體酪氨酸激酶在完整大鼠脂肪細胞中的胰島素活化。用于測定體內(nèi)激活的胰島素受體的組蛋白激酶活性的體外系統(tǒng)。J.Biol.Chem.2614691-4697，1986；Brurant CF等，來自大鼠骨骼肌的胰島素受體中糖尿病誘導的功能和結(jié)構(gòu)改變。J.Clin.Invest.77260-270，1986；Venkatesan N，等，氧礬在大鼠中的抗糖尿病使用不依賴于體內(nèi)胰島素-受體激酶活性，Diabetes 40492-498，1991)。胰島素與溶解的受體的結(jié)合比例是用[125I]-標記的胰島素測定的。簡單說，將肝細胞或肌肉組織在4體積的25mMHepes(pH7.4)、5mM EDTA、1TIU/ml抑蛋白酶肽、2mM苯甲基磺酰氯(PMSF)和1％Triton X-100中勻漿。10,000g離心勻漿液10分鐘，室溫攪拌上清液1小時。然后150,000g離心混合物90分鐘。通過吸附和從瓊脂糖結(jié)合的WGA上洗脫進一步純化受體。用25mM Hepes(pH7.4)、0.1％Triton X-100(含有0.3M N-乙酰葡糖胺)從WGA柱上洗脫受體。WGA洗脫液(50微升)與10,000cpm[125I]-標記的胰島素(比活125-175μCi/μg)和濃度遞增的未標記的胰島素在4℃，在含有25mMHepes、0.1％Triton X-100、150mM NaCl、0.1％牛血清清蛋白和100U/ml桿菌肽中溫育16小時。加入100微升0.3％的牛γ-球蛋白和300微升的25％聚乙二醇沉淀受體和結(jié)合的胰島素，并離心收集。用12％聚乙二醇洗滌得到的沉淀，并在Beckman Instruments γ計數(shù)器中計數(shù)。結(jié)合與WGA洗脫液中的蛋白質(zhì)濃度有關(guān)。作為對照，從用水治療的GK大鼠純化了胰島素受體。
實施例5-胰β細胞中胰島素的分泌的分析用苯巴比妥麻醉在3月齡開始用MHCTD或水治療GK大鼠5個月。用含有16mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖液(118mM NaCl，4mM KCl，2.5mMCaCl2，1.2mM MgSO4，1.2mM KH2PO4，25mM NaHCO3，1.2g/l牛血清清蛋白和40g/l葡聚糖)如前所述灌注胰臟(Portha B等，GK大鼠，一種II型糖尿病自發(fā)性非肥胖模型中β細胞對葡萄糖的不敏感性Diabetes 40486-491，1991；Giroix MH等，在患有非胰島素依賴性糖尿病的大鼠中胰島素釋放的葡萄糖不敏感性和氨基酸超敏性。用灌注的胰臟研究Diabetes 32445-451，1983)。每隔2分鐘從門靜脈中的插管收集洗脫液并儲藏在-20℃。如前所述測量并計算胰島素分泌(VenkatesanN，等，氧礬在大鼠中的抗糖尿病使用不依賴于體內(nèi)胰島素-受體激酶活性，Diabetes40492-498，1991；Portha B等，GK大鼠，一種II型糖尿病自發(fā)性非肥胖模型中β細胞對葡萄糖的不敏感性Diabetes 40486-491，1991)。簡單說，用純化的大鼠胰島素作為標準估計血漿的免疫反應性胰島素。用流速計算每整個胰腺的胰島素分泌率，用nM/分鐘來表示。
實施例6-α-葡糖水解酶反應的分析我們測試了復雜糖類通過α-葡糖水解酶催化的酶反應降解成單糖被用于組合的植物提取物治療可抑制。用MHCTD(5g/kg體重)或水治療Wistar Furth(WF)大鼠2周，斷食過夜并用熱水解的淀粉(2g/kg)(懸浮在水中，2g/20m1)。溫育50分鐘后收集血樣，并確定血糖水平。
實施例7-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達的分析用Western印跡分析測定在胰β細胞中葡萄糖運輸體2(Glut2)的表達水平。治療后5個月殺死在3月齡開始用MHCTD或水治療的GK大鼠。制備了胰島細胞和肌肉組織提取物，用抗Glut2和抗Glut4抗體(Santa Cruz Biotech Inc.，Santa Cruz，CA)進行了Western印跡。用增強的化學發(fā)光系統(tǒng)(Amersham，Oakville，Ontario)可見到反應條帶。用密度分析分析信號，并用抗-甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GADPH)抗體反應性條帶標定。
實施例8-毒性的檢測在3月齡開始，用MHCTD(50g/kg體重，用濃縮10×的提取物)每天管飼正常的WF大鼠(n＝40)5個月。吸入CO2殺死各動物。除去胃、睪丸、腎上腺、甲狀腺、胸腺、肺、心臟、腎臟、肝臟、大腦和胰臟，用甲醛固定并包埋在石蠟中。石蠟包埋的塊切片并用蘇木精和曙紅如前所述染色(Baek HS等，巨噬細胞直接參與β細胞破壞，導致在病毒感染的小鼠中產(chǎn)生糖尿病。Diabetes 401586-1597，1991；Yoon JW等，通過β細胞中的GAD表達或抑制控制NOD小鼠中自身免疫糖尿病，Science，2841183-1187，1999)。
實施例9-用合并的植物提取物(MHCTD)治療NIDDM病人為了測定合并的植物提取物對NIDDM病人的作用，將以實施例1中所述的比例合并的40g提取物與800ml水混合，并緩慢煮沸6-12小時，直到體積減少一半。過濾上清液除去沉淀，濾過的提取物分成4份；每份含有100ml合并的植物提取物。在早餐前1小時、每餐之間和睡前對NIDDM病人口服提取物3個月到1年。在治療開始前，治療3個月后和停止治療2個月后測定血糖水平。
實施例10-結(jié)果-合并的植物提取物(MHCTD)對GK大鼠中血糖水平的作用為了測定合并的植物提取物對GK大鼠中血糖水平的控制，用實施例1所述制備的提取物治療GK大鼠。我們發(fā)現(xiàn)在3月齡開始每天用MHCTD治療GK大鼠5個月顯示糖尿病發(fā)病率與用水治療的對照GK大鼠相比顯著下降。3個月后，MHCTD治療的GK大鼠顯示發(fā)病率下降到40％，平均血糖水平為223mg/dl。MHCTD治療5個月后，GK大鼠顯示發(fā)病率下降到13％，而用水治療的對照GK大鼠具有93％的發(fā)病率(表1)。當我們在MHCTD治療停止后再監(jiān)測血糖水平4個月時，我們發(fā)現(xiàn)血糖水平在正常范圍內(nèi)，雖然稍有增加(表2)。
實施例11-MHCTD對在GK大鼠中預防糖尿病的作用為了觀察用MHCTD幼年治療GK大鼠是否能防止臨床疾病的發(fā)生，我們用MHCTD治療了3周齡的預糖尿病GK大鼠，并檢測血糖水平。我們發(fā)現(xiàn)僅10％MHCTD治療的大鼠在9-13周齡時發(fā)生糖尿病，而65％的水治療的對照大鼠在9周時患有高血糖，85％的動物在11-13周齡患有糖尿病(表3)。
實施例12-MHCTD對胰島素受體表這的作用為了確定MHCTD對胰島素受體表達的作用，我們測定了MHCTD治療的GK大鼠中胰島素與受體結(jié)合的比例。在MHCTD治療的GK大鼠中胰島素與來自肝細胞和肌肉細胞的純化的胰島素受體結(jié)合的比例明顯高于用水治療的對照(圖1A，1B)。這些結(jié)果表明MHCTD可增強胰島素受體的表達。
實施例13-MHCTD對胰β細胞中胰島素分泌的作用為了觀察MHCTD是否對胰β細胞的胰島素分泌有任何影響，測量了血液中的胰島素水平。我們發(fā)現(xiàn)MHCTD治療的GK大鼠的胰島素分泌與水治療的對照GK大鼠相比顯著提高(圖2)。該結(jié)果提示MHCTD可增強胰β細胞的胰島素分泌，很可能是胰島素合成增加的結(jié)果。
實施例14-MHCTD對α-葡糖水解酶抑制的作用飲食中的糖類必須由α-葡糖水解酶降解成單糖，以吸收入胃腸道。在NIDDM病人中，具有生物活性的胰島素較少，不夠促進葡萄糖吸收。因此，抑制復雜糖類降解成單糖可以減少可吸附的葡萄糖量，導致胰島素的需要減少。為了確定MHCTD治療是否通過抑制α-葡糖水解酶抑制復雜糖類降解成單糖，我們對WF大鼠施用MHCTD和淀粉，水和淀粉，或僅水，并測定血糖水平。我們發(fā)現(xiàn)接受MHCTD和淀粉的WF大鼠的血糖水平低于施用水和淀粉的WF大鼠，但高于施用水但不用淀粉的WF大鼠(圖3)。由于WF大鼠中胰島素分泌和胰島素作用都是正常的，這些結(jié)果提示MHCTD治療的大鼠中的較低血糖水平可能是由于復雜糖類的降解減少引起的。
實施例15-MHCTD對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的影響葡萄糖通過膜結(jié)合促進的轉(zhuǎn)運蛋白Glut2進入β細胞。提示受損的葡萄糖進入β細胞導致NIDDM病人中葡萄糖誘導的胰島素分泌下降。在動物模型中，報道了Glut2蛋白的表達在β細胞中顯著下降。因此，我們通過蛋白質(zhì)印跡確定了Glut2蛋白在胰β細胞中的水平，并發(fā)現(xiàn)與用水治療的GK大鼠相比在MHCTD治療的GK大鼠的胰β細胞中Glut2蛋白的表達顯著上升(約2倍)(圖4)。
實施例16-MHCTD對各種器官的毒性作用在3月齡開始，每天以高于正常劑量10倍的劑量(50g/kg體重)對正常WF大鼠施用MHCTD5個月。在治療末尾，殺死動物并收集大部分器官，包括胃、睪丸、腎上腺、甲狀腺、胸腺、肺、心臟、腎臟、肝臟、大腦和胰臟。用蘇木精和曙紅染色各器官的切片，并在光學顯微鏡下檢測。胃切片顯示完整的粘膜，沒有炎癥細胞浸潤或其它細胞損傷的跡象。肺切片顯示正常的肺泡、細支氣管、支氣管和血管。心臟切片顯示正常的心內(nèi)膜和心肌。腎臟切片顯示完整的腎小球、腎小管和血管。沒有間質(zhì)淋巴細胞浸潤或壞死。肝臟葉形狀完好，肝細胞索與交接竇和中央靜脈清楚的分開。，沒有淋巴細胞浸潤、壞死或核內(nèi)糖元浸潤的跡象。大腦切片顯示在大腦皮層中有完整的神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。沒有壞死、出血或梗阻的跡象。胰切片顯示內(nèi)分泌胰島和外分泌腺泡細胞具有完整的形態(tài)。沒有明顯的淋巴細胞浸潤或壞死的跡象。這些結(jié)果表明用高劑量的NHCTD治療對所檢測的大部分器官沒有導致有害的作用(圖5)。
實施例17-MHCTD對NIDDM病人中血糖控制的影響為了確定MHCTD是否能夠控制患有NIDDM的病人中的血糖，用MHCTD治療已患有糖尿病3-7年的隨機選擇的志愿者。我們發(fā)現(xiàn)所有這些病人顯示血糖的顯著下降(表4)。這9個病人中的3個(YWB KSW，OSW)在治療前血糖水平接近400mg/dl(382-398mg/dl)，在治療后顯示約140mg/dl(114-162mg/dl)的血糖水平。另外，另4個在治療前具有412-462mg/dl的血糖水平的病人(LTW、JKS、YCS、PKH)在治療后顯示約160mg/dl(121-184mg/dl)的血糖水平。兩個在治療前具有476-510mg/dl(SBS，CSS)的病人在治療后顯示約200mg/dl(194-214mg/dl)的血糖水平。該結(jié)果表明，用MHCTD治療的糖尿病病人導致所有測試的病人中血糖水平顯著下降。
為了確定MHCTD治療的停止是否會使血糖水平回升。我們停止了病人的MHCTD治療兩個月，然后測定了血糖水平。我們發(fā)現(xiàn)所有測試的糖尿病病人中血糖無明顯改變(表4)。
我們還測試了65個其它糖尿病病人。這些病人基于血糖水平在MHCTD治療前分成4組A組-200-300mg/dl之間的血糖水平，B組-301-400mg/dl之間的血糖水平，C組-401-500mg/dl之間的血糖水平，和D組-501-600mg/dl之間的血糖水平。在A組中，約65％(15/23)MHCTD治療的病人顯示血糖下降(低于150mg/dl)，約13％(3/23)顯示其血糖水平低于200mg/dl，在剩余的病人(22％；5/23)中無明顯變化。在B組中，43％(12/28)的MHCTD治療的病人顯示血糖水平下降到150mg/dl以下，32％(9/28)顯示血糖水平在151-200mg/dl之間，14％(4/28)顯示血糖水平在201-300mg/dl之間，11％(3/28)顯示血糖水平無明顯變化(301-400mg/dl)。在C組中，約17％(2/12)的MHCTD治療的病人顯示其血糖水平下降到150mg/dl以下，67％(8/12)顯示血糖水平在151-200mg/dl之間，17％(2/12)顯示血糖水平無明顯變化(250-500mg/dl)。在D組病人中，用MHCTD治療的兩個病人中一個顯示低于150mg/dl的血糖水平，另一個顯示291mg/dl的血糖水平(表5)。
所有文獻在此完整引入以供參考。
用不超過常規(guī)的試驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，或可以確定本文具體描述的本發(fā)明的具體實施例的許多等效方法。這些等效方法將包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
表1MHCTD對GK大鼠1中血糖水平的影響
1用MHCTD或水管飼3月齡的GK大鼠。正常的非糖尿病WF大鼠中平均未斷食血糖水平是143±19mg/dl。任何具有高于該平均數(shù)5個SD的血糖水平(高于238mg/dl)的GK大鼠被視為患有糖尿病(n＝30/組)。
表2在治療停止后MHCTD對GK大鼠中血糖水平的影響1
1如實施例10所述用MHCTD治療GK大鼠5個月。在治療停止后4個月監(jiān)測血糖水平。
表3MHCTD對GK大鼠中預防NIDDM的作用1。
1用MHCTD或水從3周齡開始治療GK大鼠2個月，并每周測定血糖水平。
表4MHCTD對NIDDM病人血糖控制的作用
1如實施例17所述用MHCTD治療NIDDM病人3個月，測定血糖水平。停止治療2個月后再測定血糖水平。患有糖尿病3年的病人在治療時未接受任何其它藥物。患有糖尿病4-5年的病人在開始MHCTD治療后1個月服用磺脲，然后停止治療?；加刑悄虿?-7年的病人在MHCTD治療開始后2個月服用磺脲，然后停止治療。
表5MHCTD對65個NIDDM病人血糖控制的作用1
165個隨機選擇的NIDDM病人用MHCTD治療3-6個月。具有200-300mg/dl的血糖水平的病人不接受任何藥物。具有301-400mg/dl血糖水平的病人在MHCTD治療開始后接受僅1個月的磺脲。具有401-500mg/dl的血糖水平的病人在MHCTD治療開始后接受僅2個月的磺脲。具有501-600mg/dl的血糖水平的病人在MHCTD治療開始后接受僅2個月的磺脲和胰島素注射。在餐后1小時測定血糖水平。
權(quán)利要求
1.一種降糖有效的組合物，其特征在于，該組合物含有花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母或栝樓的提取物和來自玫瑰和/或鴨跖草的提取物，和藥物學上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述提取物以下列相對量存在約3-90％重量的花櫚木；約3-90％重量的桑；約3-90％重量的雞腳參；約3-90％重量的麥冬；約3-90％重量的玫瑰；約3-90％重量的鴨跖草；約3-90％重量的栝樓；約3-90％重量的知母。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述提取物以下列比例存在約5-50％重量的花櫚木；約5-50％重量的桑；約5-50％重量的雞腳參；約5-50％重量的麥冬；約3-50％重量的玫瑰；約3-50％重量的鴨跖草；約3-50％重量的栝樓；和約3-50％重量的知母。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述提取物以下列比例存在約20％重量的花櫚木；約15％重量的桑；約20％重量的雞腳參；約10％重量的麥冬；約8％重量的玫瑰；約7％重量的鴨跖草；約10％重量的栝樓；和約10％重量的知母。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述載體是漿果或水果的基底、蔬菜湯或肉湯的基底、豆?jié){飲料、或營養(yǎng)補劑。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述漿果或水果的基底含有犬玫瑰、歐洲越桔和/或越桔的提取物。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述蔬菜湯或肉湯的基底含有狹葉蕁麻葉、洋蔥或圣羅勒的提取物。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子或歐洲越桔葉的提取物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述提取物以下列比例存在約5-20％重量的牛蒡根，約5-70％重量的烏墨蒲桃種子、約5-20％重量的菜豆莢、約10-30％重量的胡盧巴種子、和約20-60％重量的歐洲越桔葉，其中所述比例相對于各牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的提取物。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有鉻、鎂、鋅、煙酸、維生素B6或維生素B12。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述鉻以約20-500毫克的量存在，鎂以約1-10毫克的量存在，鋅以約2-10毫克的量存在，煙酸以約50-500毫克的量存在，維生素B6以約1-50毫克的量存在，維生素B12以約5-100毫克的量存在于每一劑量中。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有五加、五味子和可任選的景天的提取物。
13.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有鉻、鎂、鋅、煙酸、維生素B6或維生素B12。
14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有五加、五味子和可任選的景天的提取物。
15.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有五加、五味子和可任選的景天的提取物。
16.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，該組合物還含有五加、五味子和可任選的景天的提取物。
17.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，刺五加根、五味子果和種子、和紅景天根的提取物以約4∶2∶1的比例存在。
18.一種治療II型糖尿病的方法，其特征在于，該方法包括對需要的人施用降糖有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
19.一種預防臨床II型糖尿病發(fā)生的方法，其特征在于，該方法包括對需要的人施用降糖有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
20.一種降低在治療開始時具有約200-300mg/dl的血糖水平的病人中血糖水平的方法，其特征在于，該方法包括對所述病人施用降糖有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
21.一種提高胰β細胞胰島素分泌的方法，其特征在于，該方法包括對個體施用有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
22.一種抑制復雜糖類降解成單糖的方法，其特征在于，該方法包括對個體施用權(quán)利要求1所述的組合物。
23.一種降糖有效組合物，其特征在于，該組合物含有花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母的提取物，或一種組合物，含有牛蒡根、烏墨蒲桃種子、菜豆莢、胡盧巴種子和歐洲越桔葉的提取物，與玫瑰和/或鴨跖草的提取物的組合，和藥物學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預防或治療II型糖尿病的草藥組合物。組合物是由花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、玫瑰、鴨拓草、栝樓和知母的提取物。
文檔編號A61K36/254GK1462189SQ02801497
公開日2003年12月17日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月3日
發(fā)明者尹址洹, 全喜淑 申請人:霍洛麥德藥物有限公司