專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物。更具體說本發(fā)明涉及尼札替丁(nizatidine)藥物的新型藥物組合物。本發(fā)明也涉及新型尼札替丁及其制備方法。
所有藥物除含有活性成分外，還含有各種不同含量的有關物質。這些有關物質的種類和含量取決于制造該藥物的方法。因此不同的制造方法就生產出不同形式的藥物。
尼札替丁是一種藥物的屬名，其活性成分是N-[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺。該化合物是一種組胺H2受體拮抗物，可用于治療十二指腸潰瘍和其它胃腸病癥。
制備尼札替丁的方法可參見美國專利4,587,344、4,777,260、4,904,792和5,334,725。所有這些方法都牽涉到會產生強烈難聞的氣味。U.S.4,904,792和5,334,725兩篇專利中所公開的方法的最后階段都包括了2-(2-二甲氨基甲基-4-噻唑基甲硫基)乙胺與N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的同一個反應。實例表明用水作為反應溶劑。U.S.4,587,344所敘方法的最后階段涉及N-甲基-S-甲基-N′-[2-(2-二甲氨基甲基噻唑-4-基甲硫基)乙基異硫脲與硝基甲烷的反應。U.S.4,904,272、5,334,725和4,857,344所述方法的各最后階段都包括甲硫醇的生產，而甲硫醇具有特別難聞的類似硫的氣味。U.S.4,777,260所述方法的最后階段包括N-[2-[[[2-(二甲氨基)-甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基-2-硝基-1-苯氧基-1-乙烯胺與甲胺的反應。該反應不涉及甲硫醇的生成。
將會知道，由不同方法制得的尼札替丁，其形式是不同的，因為其中存在不同的殘余的物質。
尼札替丁的藥物組合物目前以膠囊形式銷售，其商標為AXID(AXID是Eli Lilly公司的注冊商標)。這種膠囊放出一種特征性的類似硫的氣味。這種氣味起源于伴隨膠囊的包裝插入物，可參考醫(yī)生手冊，例如Physician′s Desk Reference，第48版，1994，1208頁，由Medical Economics Data Production Company(美國，新澤西州，Montvale市，07645-1742)出版。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，含尼札替丁市售膠囊的氣味源不是其活性成分，而是該藥物中的痕量有關物質，即N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。這是U.S.4,904,792和5,344,725所述制備尼札替丁方法中所用原料之一。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，存在于市售配方中的尼札替丁一般含有約150ppm的這種有關物質。
也已發(fā)現(xiàn)，在高溫下將含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁置于水中加熱可以除去包含在尼札替丁中的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
拋開理論的束縛，可以認為，市售膠囊的臭味來自由活性成分催化引起的存在于膠囊內的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺與水之間的反應。該反應產生甲硫醇，甲硫醇在空氣中發(fā)生氧化生成二甲基二硫化物，正是這種物質產生了這種臭味。
本發(fā)明提供一種尼札替丁藥物組合物，其中已將尼札替丁在水的存在下進行加熱以除去N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。本發(fā)明也提供制備這種形式的尼札替丁的方法，它包括在水的存在下將含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁加熱以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，本發(fā)明也涉及如此所制得的這種形式的尼札替丁。
本發(fā)明提供一種無臭味的尼札替丁藥物組合物，其特征在于所述尼札替丁是由含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水的存在下進行加熱從而除去了所述N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺而制得的一種形式的尼札替丁。
按照本發(fā)明的藥物組合物可按常規(guī)方法進行配制，且可包括片劑、可咀嚼片劑、膠囊、溶液、非經(jīng)腸溶液、鼻內噴霧劑或粉末，錠劑、栓劑、經(jīng)皮貼劑和懸浮劑。通常，該組合物在總量中含有約0.5％-約50％(重量)尼札替丁，視所需劑量和所用組合物的類型而異。但是尼札替丁的量最好定義為有效量，即能給需要這種治療的患者提供所需劑量的尼札替丁的量。
膠囊是由尼札替丁與適當?shù)南♂寗┗旌喜⑦m量的這種混合物填入膠囊中而制成的。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質，如各種類型的淀粉、粉狀纖維素，特別是結晶和微晶纖維素，糖類，如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粒面粉以及類似的可食用的粉末。
片劑是通過濕法造?；蚋煞ㄔ炝Ｖ苯訅褐贫苽涞?。其配方通常包括稀釋劑、粘結劑、潤滑劑和崩解劑以及尼札替丁。典型的稀釋劑包括，例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽，如氯化鈉以及粉狀糖。粉狀纖維素也是可用的。典型的壓片粘結劑是一些諸如淀粉、明膠和糖類(如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物質。各種天然膠和合成膠也是方便的粘結劑，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和臘也可用作粘結劑。
為了避免藥片和沖壓機粘在模中，片劑配方中需要潤滑劑。潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油等之類的滑溜固體。
藥片崩解劑是一些當濕潤時會溶脹，從而使藥片破裂并釋放出活性成分的物質。這些物質包括淀粉、陶土、纖維素、藻酸銨和植物膠。更具體說，例如可以使用玉米和土豆淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海棉、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜耳樹膠、桔汁和羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉。
腸衣配方通常用來防止活性成分受胃中強酸的侵蝕。這種配方是通過使用一種不溶于酸性環(huán)境但可溶于堿性環(huán)境的聚合物薄膜來包覆一種固體劑量形式而制成的。這種薄膜的例子有乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素酯。較好是把這種新形式的尼札替丁配制成一種腸衣組合物，甚至更好是把它配成一種腸衣藥片。
片劑通常用作為香味的糖和密封劑或用成膜保護劑涂布，以改進其溶解性能。尼札替丁也可通過在配方中使用大量氣味好聞的物質如甘露糖醇制成可咀嚼的片劑，這是現(xiàn)在已經(jīng)成熟的方法。目前也經(jīng)常采用類似即時溶解的片劑配方來確保病人能吸收這種劑量形式，并避免會使一些患者感到麻煩的固體物質溶脹的困難。
當希望將活性成分以栓劑形式給藥時，可使用常用的基劑?？煽芍且环N傳統(tǒng)的栓劑基劑，可通過加臘使其熔點略微升高而加以改性。特別包含有各種分子量聚乙二醇的能與水混溶的栓劑基劑也得到廣泛應用。
經(jīng)皮貼劑近來變得很流行。這種貼劑一般含有樹脂狀組合物，藥物可溶解或部分溶解在其中，它通過一層保護該組合物的薄膜與皮膚保持接觸。最近這方面有許多專利出現(xiàn)，其它更復什的貼劑組合物也在應用中，特別是那些帶有貫穿有無數(shù)孔隙的膜的貼劑，藥物通過反滲透作用被泵送通過這些孔隙。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，從市售尼札替丁溶液散發(fā)出來的氣味特別濃，且很難聞。因此，按照本發(fā)明呈水溶液或泡騰片劑配方形式的藥物組合物是本發(fā)明特別好的實例。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由美國專利4,904,792和5,334,725所述方法，即由2-(2-二甲氨基甲基-4-噻唑甲硫基)乙胺與N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反應制得的尼札替丁除含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺外還含有兩種有關物質。這兩種物質是N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當含有這兩種有關物質的尼札替丁在水存在下加熱轉化成新形式時并沒有被除去。
因此按照另一個方面，本發(fā)明提供一種尼札替丁藥物組合物，其中該尼札替丁的形式是只含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
按照又一個方面，本發(fā)明提供制備一種形式的尼札替丁的方法，該方法包括在水的存在下加熱含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
按照本發(fā)明的方法除去N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺所需時間的長短取決于進行該方法的條件和尼札替丁原料中所含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的量。含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁轉化成上述的新形式所需的時間一般為2-24小時。當該方法按照后面所述優(yōu)選的反應條件進行時，完成轉化的時間通常為4-20小時，典型地為6-12小時。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有機溶劑，如丙酮的存在會阻止含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁轉化成新的形式。因此，該反應較好是在水中進行。
較好是，含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在70-110℃范圍的溫度下加熱，更好是在90-105℃范圍的溫度下加熱，最好是在回流下加熱。
含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁加熱時水的含量較好是每kg尼札替丁含0.3-2.0升水，更好是含0.45-0.55升水，最好是約0.5升水。當每kg含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁所用的水量在上述范圍內時，尼札替丁應能完全溶解在水中，這是有利的。如果尼札替丁原料為濕濾餅形式，其中存在有機溶劑，則在進行本方法時最好通過蒸餾將其中的溶劑除掉。
按照本發(fā)明方法，所用的尼札替丁可含有其量不高于5,000ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，較好可含有不高于2,000ppm，例如40-1,500ppm的這種物質。
將要明白的是，用作本發(fā)明方法原料的含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁可以是，也可以不是藥理上可接受的純凈狀態(tài)。因此，在水存在下，在加熱含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁的步驟期間或之后，進行一個或多個純化步驟，如碳處理步驟或結晶步驟，是必要和/或希望的。按照本發(fā)明的方法包括所有這些步驟。
加熱之后最好接著進行結晶步驟。進行結晶時較好是使用選自丙酮、乙醇、水及其混合物等的溶劑。特別優(yōu)選的溶劑是丙酮和水的混合物。較方便的作法是在含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水中加熱之后，使所得溶液冷卻并加入丙酮以誘導結晶。
本發(fā)明方法的特別優(yōu)點是可以以高產率得到新型的尼札替丁，而且有關物質的量不會增加。
可以認為按本發(fā)明方法制得的尼札替丁的形式是新的，因此這個就構成了本發(fā)明的又一個方面。
按照再一個方面，本發(fā)明提供一種只含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的新型的尼札替丁。
下列實例說明本發(fā)明。
實例1新型尼札替丁的制備將含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺、N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺和1182ppm N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁(30克)和水(14.4克)混合于裝有冷凝器的適當燒瓶(100ml)中。將燒瓶中的內含物加熱到100℃。起初，該混合物是不能攪拌的。在約50-60℃發(fā)生溶解，此時開始攪拌。內含物在97-102℃攪拌7小時。然后令其冷卻至約80℃，然后再轉移到適當?shù)慕Y晶燒瓶中(500ml)。用2份丙酮(每份50ml)沖洗反應燒瓶，將沖洗液加入到結晶燒瓶中。然后在該結晶燒瓶中加入100ml丙酮(加入的丙酮總量為200ml)。將內含物在室溫下攪拌1小時。然后使燒瓶冷卻至0℃，保持1小時。用冰/丙酮冷卻浴使該燒瓶冷卻到-10—-5℃，并攪拌3小時。過濾分離結晶。
用預先冷卻到-10—-5℃的丙酮(50ml)沖洗燒瓶，然后用該沖洗液洗滌分離出的結晶。再用預冷至-10—-5℃的丙酮(50ml)洗滌該結晶。然后將該結晶在60℃真空烘箱中干燥一夜。發(fā)現(xiàn)該產物含有N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含可檢測量的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
用下面的試驗方法可以證明由上述方法制備的尼札替丁不會產生難聞的氣味。
將0.75克尼札替丁加入到一個22ml的液上氣體分析管形瓶(Perkin Elmer)中。在該尼札替丁中加入10ml水。用卷縮頂蓋封住該管形瓶。頂蓋上有一層一側上涂布有聚四氟乙烯(PTFE)的丁基橡膠膜。封好的管形瓶在60℃烘箱中貯存24小時。制備后1或2小時搖蕩管形瓶使之完全溶解。24小時后，打開管形瓶，很容易檢測其氣味。此外，管形瓶中的內含物也可進行吹洗和捕集/氣相色譜-質譜(GCMC)聯(lián)用法分析。
在該過程中存在于尼札替丁中的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺在水的存在下會分解放出甲硫醇。甲硫醇很容易二聚成二甲基二硫化物，而本方法中要測定的正是這種二甲基二硫化物。
可用適當?shù)妮d氣連續(xù)吹洗管形瓶中的全部內含物約11分鐘。揮發(fā)性有機物被捕集在吹洗/捕集器中的捕集吸附劑上。進行分析時，快速加熱捕集器使被捕集的有機物解吸并送到氣相色譜儀中分析。該方法的其余部分是典型的GC/MS分析。分析時用2-溴-1-氯丙烷作為內標。
具體條件儀器吹洗和捕集Tekmar LSC 2000 Tekmar 4000型；捕集器裝有Tenax(TM)和硅膠；通過加熱的傳輸管線與GC相連。
氣體色譜/質譜儀VG Trio-2，裝有噴射分離接觸面。
色譜柱6英尺(長)×2毫米(內徑)玻璃柱，內裝1％SP-1000，載于Carbopack B上，60/80目，Supelco公司生產。
條件吹洗和捕集吹洗流量20ml/分鐘吹洗時間11.0分鐘解吸溫度180℃(最高)解吸時間3-6分鐘GC/MS電子能量70伏(最小)
質量范圍47-280掃描時間2次掃描/秒源溫200℃GC溫度分布35℃，保持5分鐘；以8℃/分升至220℃，保持10分鐘，注射器溫度180℃，載氣氦。
實例2(a)尼札替丁的水劑配方成分 w/v％尼札替丁 1.50水十三堿價磷酸鈉，12水合物 15.0十二堿價磷酸鈉，pH＝約8.5苯甲醇NF 0.120羥苯甲酸甲酯NF 0.100羥苯甲酸丙酯NF 0.0500甘油，99％USP(美國藥典) 14.0果糖95 25.0蔗糖，甜菜USP32.0專用增甜劑的Prosweet G滲混物 2.00糖精鈉 0.250山梨糖醇USP適量，加至100％體積將該緩沖液加熱至70℃或100℃，使尼札替丁溶解于該緩沖液中。將該溶液加熱規(guī)定的時間，然后加入到主料(糖基料)中。
(b)尼札替丁的脂類配方成分 w/v％尼札替丁 1.50食用糖NF 25.0膠體二氧化硅 1.00Magnasweet 135 B 1.00糖精 1.00中鏈甘油三酯 適量將粉狀物干態(tài)混合后加入到中鏈甘油酯中進行充分混合。然后使該混合物通過膠體磨從而減小粒度。
(c)尼札替丁的膠囊配方mg/膠囊150mg 300mg尼札替丁151.50 303.00(1％過量用于制造中的損失)淀粉10.75 5.38(包括含濕損失的過量部分)(0.75) (0.38)可流動淀粉 97.30 16.13(包括含濕損失的過量部分)(6.81) (1.13)聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)--- 15.00150mg的配方用純水造粒。300mg的配方用聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)水溶液造粒。兩種顆粒均在硫化床干燥器中干燥，并進行干篩，然后把過篩后的顆粒與下面的配方摻混可流動淀粉(含10％硅氧烷) 26.00----可流動淀粉 10.10----硬脂酸鎂2.00----淀粉 37.91 17.55交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ----8.00(Croscarmel lose Sodium，NF)硅氧烷流體 ----7.20滑石----9.25填料重量 328.00 380.00膠囊大小號碼 2 權利要求
1.一種尼札替丁的藥物組合物，其中所述的尼札替丁已在水的存在下進行了加熱從而除去了N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
2.如權利要求1提出的藥物組合物，它是一種水溶液或一種泡騰片劑。
3.一種尼札替丁的藥物組合物，其中所述的尼札替丁的形式為只含N，N′-二[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的形式。
4.如權利要求3提出的藥物組合物，它是一種水溶液或一種泡騰片劑。
5.制備一種形式的尼札替丁的方法，包括在水的存在下加熱含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
6.如權利要求5提出的方法，其中將所述含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水中加熱。
7.如權利要求6提出的方法，其中將所述的含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在每千克尼札替丁含0.3-2.0升的水中加熱。
8.如權利要求7提出的方法，其中每千克尼札替丁含0.45-0.55升水。
9.如權利要求5-8中任何一項提出的方法，其中所述尼札替丁在70-110℃范圍的溫度加熱。
10.如權利要求9提出的方法，其中所述尼札替丁在90-105℃加熱。
11.如權利要求10提出的方法，其中所述尼札替丁在回流下加熱。
12.如權利要求5-11中任何一項提出的方法，其中所述尼札替丁含有其量不高于5,000ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
13.如權利要求12提出的方法，其中所述的尼札替丁含有40-1,500ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
14.如權利要求5-13中任何一項提出的方法，它還包括使上述形式的尼札替丁結晶出來的步驟。
15.如權利要求14提出的方法，其中所述形式的尼札替丁用選自丙酮、水及其混合物等溶劑結晶出來。
16.用權利要求5的方法制得的尼札替丁形式。
17.尼札替丁的一種形式，它只含N，N′-二[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種無氣味的尼札替丁藥物組合物。本發(fā)明也提供一種新型尼札替丁及其制備方法。
文檔編號A61K31/426GK1127635SQ95116919
公開日1996年7月31日 申請日期1995年8月30日 優(yōu)先權日1994年8月30日
發(fā)明者M·K·麥考利, K·P·莫德爾, J·L·斯皮克曼 申請人:伊萊利利公司