專利名稱：人尿激肽原酶在制備膿毒癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及人尿激肽原酶的新醫(yī)藥用途，即人尿激肽原酶在制備治療和/或預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)，是從健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量約54000道爾頓，具有激活人血漿激肽原轉(zhuǎn)化為激肽、擴(kuò)張血管增加血流量、改善血液循環(huán)的作用，并且還有增加紅細(xì)胞的變形性和抑制血小板聚集、延長(zhǎng)再鈣化時(shí)間改善血液粘稠的作用。本申請(qǐng)人的在先專利申請(qǐng)“02116783.4人尿激肽原酶在制備治療和預(yù)防腦梗塞藥物中的應(yīng)用”公開了它的一種醫(yī)藥用途。
膿毒癥(Sepsis)是感染所引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，多由肺炎、創(chuàng)傷、燒傷、外科手術(shù)、癌癥等疾病引起。事實(shí)上，因患上述疾病而死亡的病例中，大部分是因膿毒癥致死。如創(chuàng)傷后死亡的患者，80％的死因是膿毒癥。當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥還缺少有力的治療和/或預(yù)防手段。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)認(rèn)真研究和動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶對(duì)膿毒癥有明顯的治療和/或預(yù)防作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供人尿激肽原酶用于治療和/或預(yù)防膿毒癥的用途，即用于制備治療和/或預(yù)防膿毒癥藥物的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療和/或預(yù)防膿毒癥的含有人尿激肽原酶的藥物組合物。
本發(fā)明的人尿激肽原酶對(duì)膿毒癥有明顯的治療和/或預(yù)防作用，一般以藥物組合物的形式使用。這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料，主要?jiǎng)┬桶▋龈煞坩槃┖妥⑸湟簞?，通常以靜脈注射途徑給藥。
經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物，一般是固體的滅菌組合物形式。這些組合物還可以含有添加劑，特別是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸等。在使用時(shí)溶解于滅菌注射用水或其它注射用滅菌介質(zhì)中。
經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物也可以是水溶液形式。組合物還可以含有添加劑，特別是甘露醇、氯化鈉、葡萄糖等。
應(yīng)用人尿激肽原酶組合物治療和/或預(yù)防膿毒癥的劑量根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、治療時(shí)間而定，一般靜脈注射給藥每次0.1-0.2萬(wàn)單位，每天給藥1-2次。
具體實(shí)施例方式
下面用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1制備人尿激肽原酶干粉針取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶150PNA單位，加7.5克甘露醇，2克右旋糖酐40、5克檸檬酸鈉溶解，調(diào)節(jié)PH至中性，加注射用水至500毫升，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè)安瓿中，無(wú)菌條件下冷凍干燥，即得。
實(shí)施例2制備人尿激肽原酶注射液取過(guò)濾滅菌的人尿激肽原酶水溶150PNA單位，調(diào)節(jié)PH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，無(wú)菌過(guò)濾，分裝1000個(gè)安瓿中，即得。
實(shí)施例3人尿激肽原酶對(duì)膿毒癥大鼠的治療實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和分組體重180～220g的SD大鼠56只，雌雄各半。隨機(jī)分為4組①空白組8只，麻醉后活殺；②膿毒癥病理對(duì)照組(簡(jiǎn)稱對(duì)照組)16只，盲腸結(jié)扎穿孔后，分別于術(shù)后4、16小時(shí)各處死8只；③結(jié)扎前應(yīng)用人尿激肽原酶藥物組(簡(jiǎn)稱預(yù)防組)16只，于盲腸結(jié)扎穿孔前10分鐘內(nèi)開始靜脈滴注人尿激肽原酶，劑量為0.015PNA/kg，④結(jié)扎后應(yīng)用人尿激肽原酶藥物組(簡(jiǎn)稱治療組)16只，于盲腸結(jié)扎穿孔120分鐘后開始靜脈滴注人尿激肽原酶，劑量為0.015PNA/kg。分別于術(shù)后4和16小時(shí)各處死8只。
膿毒癥大鼠模型制備方法將SD大鼠實(shí)驗(yàn)前禁食(不禁水)24小時(shí)。腹正中線切口2cm，用絲線結(jié)扎盲腸根部，用18號(hào)針穿通盲腸3次，留置一條寬2mm、兩頭貫通盲腸的橡皮片防止針孔閉合，其后將盲腸放回腹腔，逐層縫合腹部切口。皮下注射生理鹽水抗休克。
檢測(cè)指標(biāo)和方法各組動(dòng)物處死前取靜脈血2ml，分離血清，-20℃保存待測(cè)。TNF-α檢測(cè)按試劑盒說(shuō)明書的要求進(jìn)行。
結(jié)果TNF-α變化術(shù)后4、16小時(shí)，膿毒癥大鼠對(duì)照組血中TNF-α水平明顯升高；人尿激肽原酶預(yù)防組和治療組，血中TNF-α濃度較膿毒癥大鼠組下降，16小時(shí)后兩組間有顯著性差異。見(jiàn)表1。
表1人尿激肽原酶對(duì)膿毒癥大鼠TNF-α的影響

*治療組與對(duì)照組比較，P＜0.05膿毒癥患者在全身炎癥反應(yīng)發(fā)展過(guò)程中，TNF-α是一種重要的指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示膿毒癥大鼠血漿中TNF-α濃度明顯升高，人尿激肽原酶可明顯抑制膿毒癥大鼠血漿TNF-α含量的升高，對(duì)全身性炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。
試驗(yàn)結(jié)果表明人尿激肽原酶能夠治療和/或預(yù)防膿毒癥。
權(quán)利要求
1.人尿激肽原酶在制備治療和/或預(yù)防膿毒癥藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1所述的膿毒癥是創(chuàng)傷引起的膿毒癥。
3.一種用于治療和/或預(yù)防膿毒癥的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物是凍干粉針劑。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物是水溶液注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及人尿激肽原酶用于制備治療和/或預(yù)防膿毒癥的藥物用途及按該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明的人尿激肽原酶對(duì)膿毒癥有明顯的治療作用，通常以藥物組合物配制成凍干粉針劑或注射液劑的形式使用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1695735SQ20041008844
公開日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者傅和亮, 苗丕渠, 王曉巖, 謝永立 申請(qǐng)人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司