專利名稱：新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喔尼妙林(valnemulin)的改善的蓋倫給藥形式的制備方法，該給藥形式的特點(diǎn)在于其耐受性良好并且存放穩(wěn)定。所述的新的給藥形式是非水或油性的注射制劑，可以通過就地制備相對不穩(wěn)定的活性成分的游離堿并隨后使其穩(wěn)定制得。本發(fā)明的另一方面涉及所述的油性注射制劑及其在治療生產(chǎn)性牲畜或家畜傳染病的方法中的用途。
在本發(fā)明中，喔尼妙林應(yīng)理解為是指下式I所示的化合物 喔尼妙林記載于EP-0153277中，并在其中的實(shí)施例12中做了具體描述。喔尼妙林的商標(biāo)名為Econor。
已知該化合物在例如口服或胃腸外給藥后具有抗菌特性，可在動物衛(wèi)生領(lǐng)域用于預(yù)防或治療一系列細(xì)菌感染。其廣譜活性包括Streptococcusaronson、金黃色葡萄球菌、關(guān)節(jié)炎枝原體、牛生殖道枝原體、公牛枝原體、牛鼻枝原體、枝原體種、犬枝原體、貍貓枝原體、發(fā)酵枝原體、雞枝原體、雞敗血枝原體、A.granularum、人型枝原體、豬鼻枝原體、Actinobacilluslaidlawii、火雞枝原體、溶神經(jīng)枝原體、肺炎枝原體和豬肺炎枝原體。
WO 98/01127記載了其對于在將動物關(guān)在非常狹小的空間中(放養(yǎng)密度增加，例如為了運(yùn)輸?shù)哪康模谠撉闆r下動物會處于很高的緊張狀態(tài))時(shí)可能出現(xiàn)的疾病綜合征的優(yōu)良活性。在該情況下起決定作用的最常見的病原體是豬肺炎枝原體、豬痢疾小蛇菌(以前稱為豬痢疾密螺旋體)、Serpulinapi1osicoli、Lawsonia intracellularis、雞敗血枝原體、多殺巴斯德氏菌、大葉性肺炎放線桿菌(大葉性肺炎嗜血菌)和副豬嗜血菌，從而呼吸道疾病和其它感染經(jīng)常一起出現(xiàn)并導(dǎo)致復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。所有的群居動物例如牛、綿羊和豬以及家禽均會感染。
游離形式的喔尼妙林(喔尼妙林堿)相對不穩(wěn)定，因此主要以其鹽、特別是鹽酸鹽的形式使用。目前在動物衛(wèi)生領(lǐng)域采用的施用抗生素的方法是注射，因其適于施用控制的單個劑量，從而可以施用針對個體需要而確定的量。這在動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ诔晒Φ乜刂贫喾N傳染性疾病通常是非常重要。相反，口服給藥則不能控制的如此之好，因此在人用藥中更為常用。
但是，已經(jīng)證實(shí)大部分家畜、特別是豬對于喔尼妙林鹽的含水注射溶液、甚至是油性注射混懸液的耐受性非常差。已經(jīng)觀察到了從輕度皮膚刺激到難以愈合的壞死的損傷。這也是喔尼妙林迄今為止仍主要通過口服應(yīng)用的原因之一。此外，水溶液通常不能表現(xiàn)出所需的儲庫作用。另一個問題是喔尼妙林不能以所謂的喔尼妙林堿的游離形式以工業(yè)量生產(chǎn)，而是以鹽的形式生產(chǎn)，因此一直以鹽的形式用于治療。
但是，對于商業(yè)應(yīng)用，極為需要穩(wěn)定的、可儲存的、油性的并且可耐受的注射制劑。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以就地生產(chǎn)喔尼妙林的化學(xué)穩(wěn)定的非水注射制劑并且可以在非水和油性溶劑中穩(wěn)定。
根據(jù)本發(fā)明，用于就地生產(chǎn)喔尼妙林游離堿的適宜非水或油性溶劑(i)是肉豆蔻酸異丙酯、甘油或乙二醇或丙二醇與短鏈至中鏈的單或二元羧酸的半合成以及合成的酯，例如單、二和三甘油酯(例如中性油或三甘油辛-酸酯)。
為了穩(wěn)定游離堿，可以向這些溶劑(i)中加入其它的溶劑(ii)，例如中鏈至長鏈羧酸(例如乳酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸等)和一元醇(例如乙醇、正丙醇、2-丙醇等)的酯、1，2-O-異丙叉甘油、甘油、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯或四甘醇，從而在最終產(chǎn)物中存在溶劑(i)和溶劑(ii)的混合物(iii)。加入溶劑(ii)可以改善蓋倫特性。特別優(yōu)選的溶劑(i)是肉豆蔻酸異丙酯并加入溶劑(ii)苯甲酸芐酯或乙醇。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案的特點(diǎn)在于溶劑(i)和(ii)在最終產(chǎn)物中的比例約為70∶15。
如上所述，喔尼妙林的游離堿目前還不能大規(guī)模地得到。因此，在下文中描述了一種新的和出人意料的就地制備該游離堿并將其配制成穩(wěn)定形式的方法。
為此，將0.5至30％(重量)、優(yōu)選5至10％(重量)的喔尼妙林鹽懸浮在濃度為50至99％(重量)的非水溶劑(i)中。向懸浮液中加入適宜的堿性賦形劑并在約50至80℃的溫度下攪拌和溫和地加熱，以就地釋放喔尼妙林堿，而游離堿立即溶于溶劑(i)中。
用于就地釋放喔尼妙林游離堿的適宜堿性賦形劑是，例如堿金屬和堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物或有機(jī)胺，例如三乙胺。
該過程完成后，將不互溶的兩相(水相和非水相)在約50至80℃的溫度下相互分離。該相分離可以借助離心來進(jìn)行。將分離的非水相(現(xiàn)在含有(I)的游離堿)用水在室溫下洗滌數(shù)次，然后再次在約50至80℃的溫度下進(jìn)行相分離。然后將非水相用例如真空進(jìn)行干燥，以除去殘余的水和揮發(fā)性物質(zhì)例如有機(jī)胺，然后將其與第(ii)組的溶劑或溶劑混合物混和以使其穩(wěn)定。(ii)的加入改善了制劑的蓋倫特性。
為了防止氧化的影響，可向所得到的溶液中加入生理可接受的抗氧劑，例如抗壞血酸的酯、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、生育酚或生育酚衍生物等，為了防止微生物的感染，可以加入生理可接受的防腐劑，例如芐醇、氯甲酚、氯丁醇、對羥基苯甲酸的酯、苯氧基乙醇、苯酚和苯酚衍生物、山梨酸等。
將最終的溶液無菌過濾或在最終的容器例如安瓿中滅菌。
因此，本發(fā)明實(shí)質(zhì)上包括如下優(yōu)選的方面生產(chǎn)非水注射制劑的方法，所述制劑含有喔尼妙林游離堿作為活性成分，選擇性地含有穩(wěn)定劑以防止氧化的影響，還選擇性地含有穩(wěn)定劑以防止微生物感染，該方法的特征在于，在上述類型(i)的生理可接受的非水溶劑或溶劑混合物中從鹽的形式就地生產(chǎn)喔尼妙林游離堿并加入選自上述類型(ii)的另一種溶劑進(jìn)行穩(wěn)定。
一個優(yōu)選的實(shí)施方案的特征在于，使上述類型(i)的生理可接受的非水溶劑或溶劑混合物中的0.5至30％(重量)的喔尼妙林鹽在溫和地加熱并加入適宜堿性賦形劑的同時(shí)就地釋放。
優(yōu)選使用一種或多種溶劑作為上述類型(i)的非水溶劑或溶劑混合物，它們選自肉豆蔻酸異丙酯、半合成和合成的甘油或乙二醇或丙二醇與短鏈至中鏈的單或二元羧酸的酯，中鏈至長鏈的羧酸與一元醇的酯。
另一個值得注意的實(shí)施方案的特征在于，將喔尼妙林的鹽懸浮在濃度為50至99％(重量)的溶劑中，用適宜的堿性賦形劑在溫和的加熱和攪拌下就地生產(chǎn)喔尼妙林的游離堿。
在該方法的另一種優(yōu)選形式中，為了在物理上穩(wěn)定喔尼妙林堿，加入中鏈至長鏈的羧酸與一元醇的酯、1，2-O-異丙叉甘油、甘油、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯或四甘醇作為上述類型(ii)的穩(wěn)定溶劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑(i)和(ii)在最終產(chǎn)物中的比例約為70∶15。
該方法的一個特別優(yōu)選的方式的特征在于，將喔尼妙林的鹽懸浮在溶劑或溶劑混合物(i)中，向懸浮液中加入適宜的堿性賦形劑并在約50至約80℃的溫度下進(jìn)行攪拌和溫和地加熱以就地釋放喔尼妙林堿，所形成的游離堿被該溶劑(i)吸收；該過程結(jié)束后，將不互溶的兩相(水相和非水相)在約50至約80℃的溫度下相互分離；將分離出的非水相(現(xiàn)在含有(I)的游離堿)用水在室溫下洗滌數(shù)次，然后再次在約50至80℃的溫度下進(jìn)行相分離；然后將非水相干燥并除去揮發(fā)性成分，然后將其與第(ii)組的溶劑或溶劑混合物混和以使其穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一個目的是含有喔尼妙林游離堿作為活性成分的油性的、穩(wěn)定的注射制劑，該制劑可以通過以上描述的釋放和穩(wěn)定方法之一制得。本發(fā)明還包括所述的油性注射制劑在治療生產(chǎn)性牲畜或家畜傳染病的方法中的用途。
所有三種制劑均被證實(shí)是化學(xué)穩(wěn)定的。喔尼妙林鹽酸鹽的油性混懸液的穩(wěn)定性(％)
大于100％的值是由于分析方法的偏差引起的。耐受性數(shù)據(jù)通過對豬肌肉內(nèi)注射注射制劑并評估其對附近組織的影響來進(jìn)行耐受性的研究。
將制劑與安慰劑進(jìn)行了比較。結(jié)果證實(shí)兩種制劑并未顯示出明顯比安慰劑差的耐受性。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)非水注射制劑的方法，該制劑含有(a)喔尼妙林游離堿作為活性成分；(b)選擇性地含有一種穩(wěn)定劑以防止氧化的影響，并且(c)還選擇性地含有一種穩(wěn)定劑以防止微生物感染；該方法包括在生理可接受的非水溶劑或溶劑混合物(i)中從鹽的形式就地生產(chǎn)喔尼妙林游離堿并通過加入另一種溶劑(ii)使其穩(wěn)定。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，使生理可接受的非水溶劑或溶劑混合物(i)中的0.5至30％(重量)的喔尼妙林鹽在溫和地加熱并加入適宜堿性賦形劑的同時(shí)就地釋放。
3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中使用一種或多種溶劑作為非水溶劑或溶劑混合物(i)，這些溶劑選自肉豆蔻酸異丙酯、半合成和合成的甘油或乙二醇或丙二醇與短鏈至中鏈的單或二元羧酸的酯，中鏈至長鏈的羧酸與一元醇的酯。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，將喔尼妙林的鹽懸浮在濃度為50至99％(重量)的溶劑中，用適宜的堿性賦形劑在溫和的加熱和攪拌下就地生產(chǎn)喔尼妙林的游離堿。
5.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，為了在物理上穩(wěn)定喔尼妙林堿，加入中鏈至長鏈的羧酸與一元醇的酯、1，2-O-異丙叉甘油、甘油、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯或四甘醇作為穩(wěn)定溶劑(ii)。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，溶劑(i)和(ii)在最終產(chǎn)物中的比例約為70∶15。
7.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，將喔尼妙林的鹽懸浮在溶劑或溶劑混合物(i)中，向懸浮液中加入適宜的堿性賦形劑并在約50至約80℃的溫度下進(jìn)行攪拌和溫和地加熱以就地釋放喔尼妙林堿，所形成的游離堿被該溶劑(i)吸收；該過程結(jié)束后，將不互溶的兩相，水相和非水相，在約50至約80℃的溫度下相互分離；將分離出的含有(I)的游離堿的非水相用水在室溫下洗滌數(shù)次，然后再次在約50至80℃的溫度下進(jìn)行相分離；然后將非水相干燥并除去揮發(fā)性成分，然后將其與第(ii)組的溶劑或溶劑混合物混和以使其穩(wěn)定。
8.可以按照權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的方法制得的含有喔尼妙林游離堿作為活性成分的油性的、穩(wěn)定的注射制劑。
9.權(quán)利要求8所述的注射制劑在治療生產(chǎn)性牲畜或家畜傳染病的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了喔尼妙林的改善的蓋倫給藥形式的制備，該給藥形式的特點(diǎn)在于其耐受性良好并且存放穩(wěn)定。所述的新的給藥形式是非水或油性的注射制劑，可以通過就地制備相對不穩(wěn)定的活性成分的游離堿并隨后使其穩(wěn)定制得。本發(fā)明的另一方面涉及所述注射制劑在治療生產(chǎn)性牲畜或家畜傳染病的方法中的用途。
文檔編號A61K47/16GK1409631SQ00816883
公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月9日
發(fā)明者K·克勒爾, F·施瓦茨 申請人:諾瓦提斯公司