專利名稱：褪黑素緩釋制劑及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善睡眠作用的褪黑素的制劑及其生產(chǎn)工藝。
褪黑素(Melatonin)又稱褪黑激素，化學(xué)名為N-乙?；?5-甲氧基色胺，其結(jié)構(gòu)式為
它是由人和動物松果體分泌的天然吲哚類激素，具有廣泛的生理活性，能夠控制協(xié)調(diào)人體免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)與個體生長發(fā)育，具有抗緊張壓迫、抗脂質(zhì)過氧化作用，參與鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和免疫效應(yīng)等活動。目前在國內(nèi)外已被廣泛地接受作為抗衰老、增強(qiáng)免疫力、預(yù)防心血管疾病、癌癥和各種老年疾病，維持正常性功能，改善睡眠的健康食品。由于其分子中含有酰胺、色胺結(jié)構(gòu)，遇光不穩(wěn)定，易發(fā)生氧化反應(yīng)而引起變色，使含量下降。目前，市場上多為普通片劑或膠囊，服用者在服用后血藥濃度迅速上升，但下降也很迅速，體內(nèi)半衰期僅為35分鐘左右，有時半夜醒來還得再次服用，造成諸多不便。
國外制藥公司已開發(fā)出透皮吸收的制劑，采用這種制劑，雖可解決血藥濃度下降過快的現(xiàn)象，但是吸收速率太慢；透粘膜傳輸系統(tǒng)(透皮吸收系統(tǒng))有一定的優(yōu)勢，但要在口腔內(nèi)涂敷、貼膜，使用仍嫌不便，且部分人會有異物感。
本發(fā)明的目的就是為了克服目前褪黑素制劑的缺點(diǎn)，提供一種使服用者入睡時褪黑素血藥濃度迅速提高睡眠時保持在穩(wěn)定水平、醒來時迅速下降的制劑，以及該制劑的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
采用褪黑素作為主藥，β-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作為緩釋材料，制成緩釋制劑，其中，褪黑素用量1克時，β-環(huán)糊精用量5～20克，濃度2％、溫度20℃下、粘度為40～5600mPa·S的羥丙甲纖維素用量為1～30克，賦形劑、粘合劑采用本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和用量，如采用磷酸氫鈣二水物(CaHPO4·2H2O)、淀粉、糊精、糖粉作稀釋劑，采用水、乙醇、淀粉漿、糖漿作粘合劑，硬脂酸鎂、滑石粉作為助流劑。
β-環(huán)糊精(β-Cyclodextrin)，化學(xué)式(C6H10O5)7，系淀粉經(jīng)丙酮發(fā)酵菌發(fā)酵而產(chǎn)生，為白色結(jié)晶，對堿、熱和機(jī)械作用穩(wěn)定。
羥丙甲纖維素(Hydroxyl Propyl Methyl Cellulose，HPMC)為白色纖維狀或顆粒狀粉末，為非離子型的混合纖維素醚，溶于冷水，也可溶于乙醇和水的混合物，其粘度因分子的聚合度不同而不同，在濃度為2％、溫度20℃下，粘度從低至40mPa·S，至高至5600mPa·S。
本發(fā)明的緩釋制劑采用下列配方為佳褪黑素1克，β-環(huán)糊精5～20克，磷酸氫鈣二水物20～100克，糊精20～100克，羥丙甲纖維素1～30克，硬脂酸鎂0.2～10克，制劑為片劑或膠囊1000片(粒)。
本發(fā)明也可以加入維生素B6作為輔助藥物，其用量為當(dāng)褪黑素為1克時，其用量為0～5克。維生素B6能促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成。
其生產(chǎn)工藝是稱取β-環(huán)糊精置于研磨機(jī)中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入維生素B6研磨使溶解；另取磷酸氫鈣二水物與糊精過篩混勻，采用等量遞加法加入上述混合物中分散至均勻；取羥丙甲纖維素加水浸泡過夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制軟材，過篩制粒，不高于60℃通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片或裝膠囊即得。
本發(fā)明的β-環(huán)糊精包合褪黑素的工藝在研磨機(jī)中進(jìn)行，可加入少量乙醇為佳，研磨時間1～1.5小時，包合基本完成；混合工藝在槽式混合機(jī)中進(jìn)行；制粒在搖擺式制粒機(jī)中進(jìn)行，采用16目(每平方厘米103.2孔)篩，干燥采用旋風(fēng)式烘箱，以利快速排除水份和有機(jī)溶媒。
本發(fā)明的緩釋制劑經(jīng)小鼠急性毒性試驗，小鼠骨髓微核試驗，精子畸變試驗，Ames試驗表明其無毒，無致癌、致畸、致突變?nèi)伦饔谩?br> 功能學(xué)評價實驗表明，以本發(fā)明的緩釋制劑灌胃小鼠，結(jié)果表明各劑量組均能明顯延長閾劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間(p＜0.01)，明顯增加閾下劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠發(fā)生率(p＜0.01)，由此可見，其與戊巴比妥鈉有協(xié)同睡眠作用。
本發(fā)明的褪黑素制備成β-環(huán)糊精包合物，避免了光照、空氣、水份等因素引起產(chǎn)品變色分解，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同時由于形成分子微囊的作用，有效地控制了褪黑素的釋放速度，構(gòu)成了本產(chǎn)品的第一控釋系統(tǒng)。在配方中另有羥丙甲纖維素，這種物質(zhì)進(jìn)入胃液后，迅速吸收水份，釋放出首劑量，繼而在表面形成親水性膠體屏障，有效地阻滯了褪黑素的釋放速度，避免了吸收后的峰值效應(yīng)，使整個吸收過程血藥濃度保持在穩(wěn)定水平，血藥濃度曲線呈平臺狀曲線，醒來后，血藥濃度迅速下降，減少了服用次數(shù)和劑量。更逼真地模仿了褪黑素的內(nèi)源性分泌模式。
本發(fā)明的緩釋制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計合理，無須避光操作，生產(chǎn)的制劑穩(wěn)定性好，保質(zhì)期長。
實施例1配方褪黑素1克，維生素B62克，β-環(huán)糊精6克，磷酸氫鈣二水物40克，糊精50克，羥丙甲纖維素4克，硬脂酸鎂1克，制成片劑1000片。
其生產(chǎn)工藝為(1)褪黑素-β-環(huán)糊精包合物的制備稱取β-環(huán)糊精置研磨機(jī)中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素及適量乙醇，研磨1小時，使形成包合物；(2)加入維生素B6研磨混合至均勻；(3)加入磷酸氫鈣二水物及糊精混合，過篩三次混合至均勻；(4)取羥丙甲纖維素溶于蒸餾水中，放置過夜制成3％溶液，加入上述物料中制軟材；(5)經(jīng)16目篩(每平方厘米103.2孔)制顆粒，60℃通風(fēng)干燥；(6)干顆粒整粒，篩入硬脂酸鎂混勻；(7)經(jīng)壓片機(jī)壓制成片劑，片重0.1g±7.5％；(8)片劑經(jīng)檢驗合格，包裝即得。
實施例2配方褪黑素1克，β-環(huán)糊精20克，磷酸氫鈣二水物20克，糊精20克，羥丙甲纖維素10克，硬脂酸鎂10克，制成膠囊1000粒。
其生產(chǎn)工藝為稱取β-環(huán)糊精置研磨機(jī)中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素，研磨1.5小時，使形成包合物；加入維生素B6研磨混合至均勻；加入磷酸氫鈣二水物及糊精混合，過篩混合至均勻；取羥丙甲纖維素溶于蒸餾水中，放置過夜制成2％溶液，加入上述物料中制軟材；過篩制顆粒，不超過60℃通風(fēng)干燥；干顆粒整粒，加硬脂酸鎂混勻，填充膠囊1000粒。
實施例3β-環(huán)糊精10克，磷酸氫鈣二水物100克，不加維生素B6，其余同實施例1，制成片劑1000片。生產(chǎn)工藝同實施例1。
實施例4糊精20克，羥丙甲纖維素1克，其余同實施例2，制成膠囊1000粒。生產(chǎn)工藝同實施例2。
實施例5用淀粉取代糊精，滑石粉取代硬脂酸鎂，其余同實施例1，制成片劑1000片。
本發(fā)明的各實施例均無毒，無三致作用，均具有較好的緩釋效果。生產(chǎn)工藝設(shè)計合理。
本發(fā)明不限于上述實施例。
權(quán)利要求
1.一種褪黑素緩釋制劑，以褪黑素為主藥，其特征在于以β-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作為緩釋材料，制成的片劑或膠囊，主藥與緩釋材料的比例是當(dāng)褪黑素1克時，β-環(huán)糊精為5～20克羥丙甲纖維素為1～30克，羥丙甲纖維素在濃度2％，溫度20℃下，粘度為40～5600mPa·S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑采用下列配方比例褪黑素1克，β-環(huán)糊精5～20克，磷酸氫鈣二水物20～100克，糊精20～100克，羥丙甲纖維素1～30克，硬脂酸鎂0.2～10克，制劑為片劑或膠囊1000片(粒)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑中加入維生素B6作為輔助藥物，用量為褪黑素的0～5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑的配方為褪黑素1克，維生素B62克，β-環(huán)糊精6克，磷酸氫鈣二水物40克，糊精50克，羥丙甲纖維素4克，硬脂酸鎂1克。
5.一種褪黑素緩釋膠囊的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟稱取β-環(huán)糊粉置于研磨機(jī)中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入維生素B6研磨使溶解；另取磷酸氫鈣二水物與糊精過篩混勻，采用等量遞加法加入上述混合物中分散至均勻；取羥丙甲纖維素加水浸泡過夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制軟材，過篩制粒，不高于60℃通風(fēng)干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片或裝膠囊即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的褪黑素緩釋膠囊的生產(chǎn)工藝，其特征在于褪黑素-β-環(huán)糊精的包合在研磨機(jī)中進(jìn)行，加適量水及適量乙醇研磨，研磨時間1～1.5小時。
全文摘要
一種褪黑素緩釋制劑及其生產(chǎn)工藝,采用β－環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作緩釋劑,制成片劑或膠囊。本發(fā)明的褪黑素緩釋制劑,無毒,無三致作用,服用者入睡時褪黑素血藥濃度迅速提高,睡眠時保持在穩(wěn)定水平,醒來時迅速下降,其生產(chǎn)工藝設(shè)計合理,無須避光操作,生產(chǎn)的制劑穩(wěn)定性好,保質(zhì)期長。
文檔編號A61K31/403GK1195525SQ98113169
公開日1998年10月14日 申請日期1998年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月13日
發(fā)明者張超, 譚若穎, 唐小明, 譚宏業(yè) 申請人:廣州市美樂健生物技術(shù)有限公司