專利名稱：治療月經(jīng)癥狀的方法及組合物的制作方法
對于婦女來說，正常的月經(jīng)循環(huán)的特征是發(fā)生許多神經(jīng)內(nèi)分泌變化和生理變化。除了激素變化之外，在黃體期期間，體重和基礎(chǔ)代謝率也都增加，并且在循環(huán)各期中也發(fā)現(xiàn)了腦電活性和感覺功能方便的復(fù)雜但可靠的變化。然而，臨床觀察和對照研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，心理和行為障礙屬月經(jīng)失調(diào)婦女所報道的最普遍的癥狀之列。
已被認(rèn)為發(fā)生在月經(jīng)期間的心理和行為方面的癥狀包括例如較差的工作或訓(xùn)練行為、增加打瞌睡和床上時間、增加的在家時間、回避社交活動、效率降低、失眠、健忘、慌亂、較差的判斷力、難集中精力、注意力分散、事故增加、較差的運(yùn)動協(xié)調(diào)、叫喊、孤獨(dú)、焦慮、不安定、過敏、情緒不穩(wěn)定、抑郁和緊張。自然月經(jīng)癥狀可以影響這些癥狀的結(jié)果，所述的自然月經(jīng)癥狀有例如頭暈、暈厥、出冷汗、惡心、嘔吐、熱閃現(xiàn)、肌肉強(qiáng)直、頭痛、痛性痙攣、背痛、疲勞、一般性疼痛以及水潴留，水潴留包括例如體重增加、皮膚疾病、胸部疼痛以及腫脹。[參見，例如，Penland，J.G.，等人，Am.J.Obstet.Gynecol.168(5)1417-1423(1993)]?？傊@些及其它已知的月經(jīng)癥狀在本文中稱之為月經(jīng)癥狀。
現(xiàn)已提出許多減輕或最大限度地減少月經(jīng)癥狀的治療方法。這類方法包括例如改變蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、維生素B和E、鎂、鋅、鈣、錳和脂肪酸如亞麻酸(櫻草油)的總能量吸收和消耗[參見，例如，Penland，J.G.，等人的上述文獻(xiàn)]。其它治療方法包括與利尿劑和，任意地，抗組胺劑如新安替根馬來酸鹽結(jié)合服用止痛/抗炎劑如異丁苯丙酸(參見，例如，美國專利4，888，343)。
雖然可以利用這些方法和其它治療方法，但許多婦女每月仍然遭受著一種或多種月經(jīng)癥狀的痛苦。因此，本發(fā)明提供了減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀的方法及其組合物。
本發(fā)明的一個方面是提供了減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀的方法，其中包括使需要治療的婦女服用有效量的下式化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物， 式中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、-CO-(C1-C6烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基;及R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明的另一方面是提供了上述方法，它進(jìn)一步包括使所述婦女服用有效量的至少一種選自止痛劑、利尿劑和抗組胺劑的藥劑，本發(fā)明還提供了因此的藥物組合物。本文中所用的術(shù)語“藥劑”是指止痛劑、利尿劑和/或抗組胺劑。
本發(fā)明涉及這樣一種發(fā)現(xiàn)，即一組選定的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?苯并噻吩類化合物)，即式Ⅰ那些化合物，可用來有效地減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀。因此，本發(fā)明提供了有效地減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀的方法，其中包括使需要治療的婦女服用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
術(shù)語“減輕”被定義為包括預(yù)防性治療婦女遭受一種或多種月經(jīng)癥狀、抑制這些癥狀和/或治療已有的癥狀。因此，適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的方法包括醫(yī)學(xué)治療處理和/或預(yù)防處理。
Raloxifene，即式Ⅰ中R1和R3各為氫而R2為1-哌啶基的化合物的鹽酸鹽，是一種核調(diào)節(jié)分子。Raloxifene已表明可結(jié)合雌激素受體并且由于它阻斷雌激素活子宮組織和雌激素依賴型乳癌的能力所以原來認(rèn)為它具有抗雌激素活性。的確，raloxifene在一些細(xì)胞中阻斷雌激素的作用;然而在另一些細(xì)胞類型中，raloxifene激活雌激素所激活的同樣的基因并顯示出同樣的藥理學(xué)如骨質(zhì)疏松、高脂血。因此，raloxifene已被稱作具有激動劑-拮抗劑混合性質(zhì)的抗雌激素劑。
雖然raloxifene和雌激素一般利用并競爭同樣的受體，但服用兩種藥劑的藥理學(xué)結(jié)果不易預(yù)測，并且是各不相同的。
一般來講，可以將本發(fā)明化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行配制并壓成片劑，或者配制成方便的口服給藥的酏劑或溶液劑;或者配制成肌內(nèi)或靜脈途徑經(jīng)藥的注射劑。本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮給藥，也可以將其配制成持續(xù)釋放等劑型。
式Ⅰ化合物可以按已建立的方法諸如美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所詳述的那些方法制備，所述各文獻(xiàn)引入本發(fā)明作為參考。“取代的苯基”一詞是指具有一個或兩個選自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羥基、硝基、氯、氟和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基?！癈1-C4烷基”和“C1-C5烷氧基”各具有上述引入的美國專利中聲明的定義。
用于本發(fā)明方法的化合物與許多種類的有機(jī)和無機(jī)酸和堿反應(yīng)生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上可接受的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可由有機(jī)酸得到，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。這樣的可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行結(jié)合。鹽通常約在1小時至10天內(nèi)從溶液中沉淀出，可經(jīng)過濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、以及脂族的伯、仲和叔胺，脂族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
與衍生它的化合物比較，可藥用的鹽通常有提高的溶解性能，因此常常更適用于配制如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法配制。例如，將式Ⅰ化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘結(jié)劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤濕劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;溶解阻滯劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附性載體如高嶺土和膨潤土;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙二醇類。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非經(jīng)胃腸道給藥例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑給藥的溶液劑。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在特定的生理部位，可能在一定的時間內(nèi)釋放有效成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
無論是單獨(dú)給藥還是與上述藥劑結(jié)合給藥，按照本發(fā)明抑制月經(jīng)癥狀所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量將取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這將由主治醫(yī)生決定。一般來說，可接受的和有效的日劑量為大約0.1mg至大約1000mg/天，更一般地為大約50mg至大約600mg/天。這種劑量一天分一至大約三次給需要治療的主體服用，或者更通常地是如有效地治療一種或多種所述癥狀所需要的那樣給藥。
通常優(yōu)選的是如在服用帶有堿性基團(tuán)哌啶子基環(huán)的藥物中所通行的那樣將式Ⅰ化合物以酸加成鹽形式給藥。通過口服途徑服用這樣的化合物也是有利的。
除了上述方法之外，本發(fā)明還提供了減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀的方法，其中包括使需要治療的婦女服用有效量的式Ⅰ化合物，本發(fā)明進(jìn)一步包括使所述婦女服用有效量的至少一種選自止痛劑、利尿劑和抗組胺劑的藥劑。
“止痛劑”一詞是指具有止痛活性的已知藥物化合物如乙酰水楊酸(阿斯匹林)、撲熱息痛、異丁苯丙酸等。其中，優(yōu)選異丁苯丙酸和乙酰水楊酸，因?yàn)樗鼈兌歼€具有抗炎活性。通常，服用的止痛劑的量在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。例如，異丁苯丙酸以大約100mg至大約2g的日劑量范圍給藥，優(yōu)選日劑量范圍為大約200mg至大約800mg。然而，阿斯匹林的平均日劑量為大約200mg至大約5g，優(yōu)選為大約500mg至大約2g。
“利尿劑”一詞包括已知化合物諸如苯并噻二嗪類化合物如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪及芐噻嗪等、乙酰唑胺及其類似物、利尿酸、速尿、丁苯氧酸、氨氯吡脒、thriamterene、黃嘌呤類化合物、結(jié)合化合物如氨丁醇溴茶堿等。其中優(yōu)選雙氫氯噻嗪和氨丁醇溴茶堿。在本發(fā)明實(shí)施時所用的利尿劑的量是利尿特效的，在大約2mg至大約50mg之間變化。更具體地講，雙氫氯噻嗪的平均日劑量為大約5mg至大約250mg，氨丁醇溴茶堿的平均日劑量為大約5mg至大約500mg。對于這兩種化合物，優(yōu)選范圍為大約25mg至大約200mg。
“抗組胺劑”一詞包括已知化合物諸如乙醇胺類(苯海拉明、吡氯芐氧胺等)、乙二胺類(吡芐明和新安替根)、烷基胺類(氯苯吡胺、苯丙烯啶等)、苯并噻嗪類(異丙嗪、異丁嗪等)以及哌啶類(賽庚啶、氮他定等)等。優(yōu)選的抗組胺劑是具有鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)定作用的那些抗組胺劑，而特別優(yōu)選的抗組胺劑是新安替根或其可藥用的鹽。當(dāng)抗組胺藥用于本發(fā)明的實(shí)施中時，平均日劑量為大約12mg至大約400mg。當(dāng)使用優(yōu)選的抗組胺劑新安替根(或其任何可藥用的鹽，特別是新安替根馬來酸鹽)時，平均日劑量為大約125mg至大約400mg。
上述作為獨(dú)立的藥劑或其各種結(jié)合形式的藥劑的制劑制備方法以及給藥方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是眾所周知的(參見，例如，美國專利4，888，343)。
將式Ⅰ化合物單獨(dú)地或與本發(fā)明方法中所用的藥劑結(jié)合每月使絕經(jīng)前婦女服用大約5至大約10天。式Ⅰ化合物的給藥，無論有無本發(fā)明的藥劑，都是從月經(jīng)的第一天開始到月經(jīng)的最后一天結(jié)束。對于大多數(shù)婦女，本發(fā)明的方法進(jìn)行5-7天。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于減輕婦女的一種或多種月經(jīng)癥狀的藥物組合物，它包含式Ⅰ化合物和至少一種選自止痛劑、利尿劑和抗組胺劑的藥劑與可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑相合。
提供上述各活性成分日劑量的本發(fā)明組合物通過已知方法、特別是上述制備式Ⅰ化合物的藥物制劑的那些方法制備。
式Ⅰ化合物，無論是單獨(dú)地給藥還是與本發(fā)明的藥劑結(jié)合給藥，一般都以方便的制劑給藥。下面的制劑實(shí)施例僅是說明性的，并不是用來限制本發(fā)明的范圍的。
在下列制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流動的粉末狀淀粉0～650硅氧烷流體(350厘沲)0～15
制劑2:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl1淀粉,NF112可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl5淀粉,NF108可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl10淀粉,NF103可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl50淀粉,NF150可流動的粉末狀淀粉397硅氧烷流體(350厘沲)3.0可以對上述具體的制劑按照所提供的合理的變化范圍進(jìn)行變化。
用下列成份制備片劑
制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分2.5-1000微晶纖維素200-650霧化二氧化硅10-650硬脂酸5-15將各成分混合，壓成片劑。
或者，每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分25-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號目篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國14號目篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過美國18號目篩。然后將預(yù)先通過美國60號篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液劑按下法制備制劑8懸浮液劑成分量(mg/ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純水加至5ml將藥物通過美國45號目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
制劑9Raloxifene、異丁苯丙酸、氨丁醇溴茶堿和新安替根馬來酸鹽膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl50異丁苯丙酸150氨丁醇溴茶堿25新安替根馬來酸鹽15Avicel pH 10150淀粉1500117.50硅油2Tween 800.50Cab-O-Sil0.25制劑10:Raloxifene、異丁苯丙酸和氨丁醇溴茶堿膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl50異丁苯丙酸150氨丁醇溴茶堿25Avicel pH 10182.50淀粉150090硅油2Tween 800.50
制劑11:Raloxifene、異丁苯丙酸和雙氫氯噻嗪膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene HCl50異丁苯丙酸200雙氫氯噻嗪鹽酸鹽12.50淀粉1500134.50硅油2Tween 800.50Cab-O-Sil0.25制劑12:Raloxifene、異丁苯丙酸和雙氫氯噻嗪片劑成分量(mg/片)Raloxifene HCl50異丁苯丙酸200雙氫氯噻嗪鹽酸鹽,USP12.50玉米淀粉 NF50Povidone K29-326Avicel pH 10141.50Avicel pH 102136.50Crospovidone XL102.50硬脂酸鎂0.50Cab-O-Sil0.50
試驗(yàn)步驟選擇三至五十個婦女進(jìn)行臨床研究。所選的婦女具有規(guī)則的月經(jīng)，總體健康狀況良好，遭受有一種或多種上述PMS/LPDD癥狀。由于這些癥狀有點(diǎn)特異體質(zhì)性和主觀性，所以研究中有一安慰劑對照組，即將所選婦女成兩組，一組接受本發(fā)明的活性成分，而另一組接受安慰劑。試驗(yàn)組中的婦女每天口服接受50-600mg藥物。這些婦女持續(xù)該治療1-3個月。精確記錄兩組中癥狀的數(shù)目和嚴(yán)重程度，并在研究結(jié)束時比較這些結(jié)果。比較每組中各成員之間的結(jié)果，并將每一病人的結(jié)果與研究開始前每一病人所報告的癥狀進(jìn)行比較。
通過本發(fā)明化合物在上述研究中具有的對一種或多種月經(jīng)癥狀的正面作用效果說明了本發(fā)明化合物的有用性，包括單獨(dú)或與本文中所述的藥劑結(jié)合使用式Ⅰ化合物的有用性。
權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物的應(yīng)用， 式中R1和R3獨(dú)立地為氫、CH3、-CO-(C1-C6烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基，所述應(yīng)用是用來減輕一種或多種月經(jīng)癥狀。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽，
4.一種藥物制劑，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物和至少一種選自止痛劑、利尿劑和抗組胺劑的藥劑和供它們使用的一種或多種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述式Ⅰ化合物是其中R1和R3為氫、R2為哌啶子基的化合物，而所述鹽是其鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求4或5的藥物制劑，其中所述藥劑是止痛劑。
7.權(quán)利要求4或5的藥物制劑，其中所述藥劑是利尿劑。
8.權(quán)利要求4或5的藥物制劑，其中所述藥劑是抗組胺劑。
全文摘要
提供了減輕婦女一種或多種月經(jīng)癥狀的方法，包括使需要治療的婦女服用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，式I中R
文檔編號A61K31/445GK1108654SQ94113248
公開日1995年9月20日 申請日期1994年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者S·A·馮坦納 申請人:伊萊利利公司