專利名稱：：1－(1,2－雙取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明有關(guān)具速激肽拮抗活性(特別是物質(zhì)P拮抗活性)的1-(1，2-雙取代哌啶基)-4-取代哌嗪衍生物及其制法；進(jìn)一步有關(guān)包含它的組成物，及其作為藥劑的用途。物質(zhì)P為天然生成的屬于速激肽族的神經(jīng)肽。大量的研究顯示物質(zhì)P和其他速激肽與許多生物作用相關(guān)，因此在許多疾病中扮演重要的角色(Regolietal．，PharmacologicalReviews46(4)，1994，p．551-599，“ReceptorsandAntagonistsforSubstancePandRelatedPeptides(物質(zhì)P和相關(guān)肽類的受體和拮抗劑)”)。速激肽拮抗劑的開發(fā)迄今引導(dǎo)出一系列肽化合物，彼等可能被預(yù)期為于代謝上太不穩(wěn)定而不能作為醫(yī)藥上活性物質(zhì)用(LongmoreJ．etal．，DN&amp;P8(1)，F(xiàn)ebruary1995，p．5-23，“NeurokininReceptors(神經(jīng)激肽受體)”)。本發(fā)明有關(guān)非肽速激肽拮抗劑，特別是非肽物質(zhì)-P拮抗劑，其通常于代謝上較穩(wěn)定，因此，可能更適于作為醫(yī)藥上的活性物質(zhì)用。先有技術(shù)中揭示了幾個(gè)非肽速激肽拮抗劑。舉例而言，Ciba-Geigy公司1993年3月17日公開的EP-0，532，456-A，揭示1-?；哙せ衔?，特別是2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其作為物質(zhì)-P拮抗劑的用途。Fujisawa制藥有限公司1995年5月31日公開的EP-0，655，442-A，揭示具速激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。本發(fā)明化合物與其之不同在于其不變地在哌啶基或高哌啶基的第4位或吡咯烷基的第3位含有4-取代-(哌嗪或高哌嗪)-部分，及其有利的藥理性質(zhì)。本發(fā)明有關(guān)下式的化合物其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽類和立體異構(gòu)物型，式中n為0、1或2；m為1或2，條件是如果m為2，則n為1；p為1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或具式-O-、-S-、-NR3-的二價(jià)基；R1為Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6-烷基視需要被羥基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-之縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為氫；Ar3；C1-6烷基；被選自羥基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6烷氧基和Het2的1或2個(gè)取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基式中各q各自獨(dú)立地為2、3或4；各r為0、1、2、3或4；Y1各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-O-或NR3；Y2為共價(jià)鍵、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A=B-各獨(dú)立地為具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二價(jià)基；各R4各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；R5為氫、C1-6烷基或Ar3；R6為C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6-烷基、Ar3C3-7環(huán)烷基、或吲哚基；R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的二氫吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；各R8各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或具下式的基-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中Alk為C1-6烷二基；Z為具式-O-、-S-或-NR3-的二價(jià)基；R11為苯基、被選自鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2個(gè)取代基取代的苯基；呋喃基；被選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的1或2個(gè)取代基取代的呋喃基；噻吩基；被選自鹵基或C1-6烷基的1或2個(gè)取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12為C1-6烷基或被羥基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1為苯基；被各自獨(dú)立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、氰基、氨羰基、C1-4烷氧基或鹵基C1-4烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；被各自獨(dú)立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二(C1-4烷基)氨羰基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個(gè)取代基取代；及Het2為選自1，4-二氫-5-氧代-四唑-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的雜環(huán)；各所述雜環(huán)可被選自C1-4烷基和Ar3的1個(gè)或可能兩個(gè)取代基取代。于Het1定義中的雜環(huán)較佳為經(jīng)由碳原子與分子的其余部分(亦即X、-C(=Q)-或C1-6烷基)連接。前面定義和下文中，鹵基通常為氟、氯、溴和碘基；C2-4烷基定義具有2至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，舉例而言，如，乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-4烷基意欲包含C2-4烷基和甲基；C1-5烷基意欲包含C1-4烷基及其5個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，舉例而言，如，戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基意欲包含C1-5烷基及其具6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，舉例而言，如，己基、2-甲基戊基等；C1-4烷二基定義具有1至4個(gè)碳原子之二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，舉例而言，如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C1-6烷二基意欲包含C1-4烷二基及其具5至6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，舉例而言，如1，5-戊二基、1，6-己二基等；C3-6烯基定義含有一個(gè)雙鍵和具有3至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，舉例而言，如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；所述C3-6烯基與哌嗪或高哌嗪的氮原子連接的碳較佳為飽和。前面定義和下文中，鹵基C1-4烷基定義為單-或多鹵基取代的C1-4烷基，特別是以1至6個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。上文中所提制藥上可接受的加成鹽意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治療上具活性的無毒酸加成鹽型。利用將式(Ⅰ)化合物的堿型以適當(dāng)酸處理，可方便地制得所述鹽，適當(dāng)酸包括，舉例而言，無機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，舉例而言，如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、帕馬(pamoic)酸等。上文中所提制藥上可接受的加成鹽意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治療上具活性的無毒堿，特別是，金屬或胺加成鹽型。利用將含酸性氫原子的式(Ⅰ)化合物以適當(dāng)有機(jī)和無機(jī)堿處理，可方便地制得所述鹽，其包括，舉例而言，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如二芐基伸乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hydrabamine鹽，和與氨基酸的鹽，舉例而言，如精氨酸、賴氨酸等。相反地，所述鹽型可利用與適當(dāng)堿或酸處理，轉(zhuǎn)化成自由酸或堿型。上文中所用加成鹽一詞也包括式(Ⅰ)化合物及其鹽可形成的溶劑合物。此等溶劑合物例如是水合物、醇合物等。欲分離和純化時(shí)，可能使用制藥上不接受的鹽。治療上僅使用制藥上可接受的無毒鹽，因此這些鹽為較佳。前文中所用“立體化學(xué)異構(gòu)型”一詞定義式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能異構(gòu)物型以及構(gòu)象型。除非另外提及或指出，否則化合物的化學(xué)名稱代表所有可能立體化學(xué)性和構(gòu)象性異構(gòu)物型的混合物，特別是消旋混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)物、對(duì)映異構(gòu)物及／或構(gòu)象型。更特別地，立體產(chǎn)生中心可具R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀飽和基上的取代基可具順-或反-構(gòu)型；＞C=NR3和C3-6烯基可具E-或Z-構(gòu)型。式(Ⅰ)化合物具有至少兩個(gè)立體產(chǎn)生中心；因此對(duì)實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型已知的化合物，則根據(jù)化學(xué)文摘(ChemicalAbstract)規(guī)則(ChemicalSubstanceNameSelectionManual(CA)，1982Edition，Vol．Ⅲ，Chapter20)來使用相對(duì)立體描述文字R*和S*。在式(Ⅰ)化合物分離成為其消旋順式和消旋反式異構(gòu)物的情形下，或在消旋順式和消旋反式異構(gòu)物分離成為其純對(duì)映異構(gòu)物的情形下，首先分離出的立體化學(xué)異構(gòu)型命名為“A”，第二個(gè)為“B”。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)型，包括純型或其混合物，均意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明有一些化合物可以其互變異構(gòu)型存在，這些互變異構(gòu)型雖未明確地示于上面化學(xué)式中，也意欲包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。舉例而言，式(Ⅰ)化合物中，L為式(a-1)的基，其中R5為氫，或式(a-2)或(a-3)的基，其中Y1為-NH-，或式(a-5)的基，其中R3為氫，可以其對(duì)應(yīng)的互變異構(gòu)型存在。還有式(Ⅰ)化合物中，X為-NH-和=Q為=O，可以其對(duì)應(yīng)的互變異構(gòu)型存在。式(Ⅰ)化合物的N-氧化物型意欲包含式(Ⅰ)化合物中一或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂N-氧化物，特別是其中一或多個(gè)哌嗪氮被N-氧化的N-氧化物。下文中所用的“式(Ⅰ)化合物”意欲包含其N-氧化物型、其制藥上可接受的加成鹽、及其立體化學(xué)異構(gòu)物型。特別的一組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中，L為氫；C1-6-烷基；被羥基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6-烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7-環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6-烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；吡咯烷基或呋喃基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個(gè)取代基取代。令人感興趣的第一組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中符合一或多個(gè)下列限制者a)R1為Ar1C1-6烷基；或b)R2為Ar2、Ar2C1-6烷基或Het1；特別是，被各自獨(dú)立地選自鹵基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、鹵基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4烷氧羰基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；更特別是，被選自甲基和三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基；或c)n為0或1，特別是n為1；或d)m為1；或e)p為1或2；特別是p為1；或f)=Q為=O；或g)X為共價(jià)鍵、-O-或-NR3-，特別是共價(jià)鍵。令人感興趣的第二組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中L為氫、Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；被羥基取代之C1-6烷基；或具式(a-2)的基，其中R4為氫或Ar2；r為0或1；Y1為共價(jià)鍵、-O-或-NR3-；及R7為Ar3、被Ar3取代之C3-7-環(huán)烷基；二(Ar3)甲基、吡咯烷基或呋喃基；或具式(a-4)的基，其中Y2為共價(jià)鍵或亞甲基；-A=B-為-CH=CH-或-N=CH-；及R8為氫、具式(b-1)的基，其中R11為被噁唑基取代的甲基、或具式(b-2)的基，其中Z為-O-及R12為C1-6烷基；或具式(a-5)的基，其中R4為氫；q為2；及R3為氫。令人感興趣的第三組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中q為2或4；-A=B-為-CH=CH-或-N=CH-；R4為氫或Ar2；R5為氫；R6為C1-6烷基或Ar3；R7為Ar3、二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；被Ar3取代的C3-7-環(huán)烷基；噻唑基；被C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；Z為-O-；R11為被鹵基取代的苯基；被C1-6-烷基取代的噁唑基；或R12為C1-6烷基。特別令人感興趣的為式(Ⅰ)化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為被選自甲基或三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵及=Q為=O。進(jìn)一步特別令人感興趣的為式(Ⅰ)化合物中n和m為1及p為1或2者。特別的化合物為式(Ⅰ)化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價(jià)鍵；及=Q為=O。除此之外，特別的化合物為式(1)化合物，其中L為具式(a-2)的基，其中R4為氫或苯基；r為0或1；Y1為共價(jià)鍵、-O-或-NH-；R7為吡咯烷基；呋喃基；1-苯基環(huán)己烷基；二苯基甲基；或被各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基或氯的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基。較佳化合物為那些特別化合物中具有反式構(gòu)型者。其他較佳化合物為那些特別化合物中具有順式構(gòu)型者。其他較佳化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價(jià)鍵；=Q為=O；L為具式(a-2)的基，其中R4為氫；r為1；Y1為-NH-；及R7為被2個(gè)甲基取代基取代的苯基。最佳化合物選自4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基環(huán)己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；其N-氧化物、立體異構(gòu)物型和制藥上可接受的加成鹽。特別令人感興趣的立體異構(gòu)物型為(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；及，(-)-(B)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，及其制藥上可接受的加成鹽，尤其是(L)-蘋果酸型。式(Ⅰ)化合物可利用式(Ⅱ)中間體對(duì)式(Ⅲ)中間體的還原性N-烷基化作用予以制備。所述還原性N-烷基化作用可于反應(yīng)惰性溶劑舉例而言，如，二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，和于適當(dāng)還原劑舉例而言，如氫硼化物例如氫硼化鈉、氫硼氰化鈉或三乙酰氧氫硼化物存在下進(jìn)行。在使用氫硼化物為還原劑的情形下，可方便地使用絡(luò)合物形成劑舉例而言，如，J．Org．Chem．1990，55，2552-2554中所述之異丙氧(isopropylate)鈦(Ⅳ)。使用所述絡(luò)合物形成劑也可產(chǎn)生有利于反式異構(gòu)物的改良的順／反比率。也可方便地使用氫與適當(dāng)催化劑舉例而言，如，披鈀焦碳或披鉑焦碳的組合作為還原劑。在以氫為還原劑的情形下，可有利地于反應(yīng)混合液中加入脫水劑舉例而言，如，叔丁醇鋁。為了預(yù)防反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能基被不希望地進(jìn)一步氫化，也可有利地于反應(yīng)混合液中加入適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒?，例如噻吩或喹?硫。攪拌和視需要的升高溫度及／或壓力可加強(qiáng)反應(yīng)速率。在此制法和下列制法中，可從反應(yīng)介質(zhì)中將反應(yīng)產(chǎn)物分離，如果需要，則進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域一般已知方法舉例而言，例如萃取、結(jié)晶、研制和層析法予以純化。式(Ⅰ)化合物也可利用式(Ⅳ)中間體-其中W1為適當(dāng)離去基，舉例而言，如，鹵素例如氯或溴基、或磺酰氧離去基例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基-與式(Ⅴ)中間體的反應(yīng)予以制備。反應(yīng)可于反應(yīng)惰性溶劑舉例而言，如，氯化烴例如二氯甲烷、醇例如乙醇、或酮例如甲基異丁基酮中，和于適當(dāng)堿舉例而言，如，碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進(jìn)行。攪拌可加強(qiáng)反應(yīng)速率。反應(yīng)可方便地于室溫和回流溫度間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(Ⅰ)化合物也可根據(jù)本領(lǐng)域已知的變換反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化。特別是，式(Ⅰ)中L不為氫的化合物(所述L以L′表示，所述化合物以式(Ⅰ-a)表示)也可通過使式(Ⅰ)中L為氫的化合物(所述化合物以式(Ⅰ-b)表示)與式(Ⅵ)中間體(其中W2為適當(dāng)離去基，舉例而言，如，鹵素例如氯或溴基、或磺酰氧離去基，例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)在和式(Ⅳ)與式(Ⅴ)中間體的反應(yīng)相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，予以制備。式(Ⅰ-b)化合物可利用式(Ⅱ)中間體對(duì)式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p1為保護(hù)基舉例而言，如，苯甲基)的還原性N-烷基化作用予以制備。所述反應(yīng)可如上文所述有關(guān)使用中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)還原性N-烷基化作用時(shí)的相同方法進(jìn)行。然后使用技術(shù)中已知的脫保護(hù)技術(shù)將如此產(chǎn)生的式(Ⅰ-c)化合物脫去保護(hù)。視保護(hù)基p1的性質(zhì)而定，式(Ⅰ-c)可為式(Ⅰ)化合物范圍的一部分。替代地，式(Ⅰ-b)化合物的制備可使用如上文所述有關(guān)使用中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)還原性N-烷基化作用的相同方法先以式(Ⅷ)中間體將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中P1為保護(hù)基，舉例而言，如，鹵基)還原性N-烷基化。然后將如此產(chǎn)生的式(Ⅺ)中間體于反應(yīng)惰性溶劑和視需要于適當(dāng)堿舉例而言，如，三乙胺存在下，與式(Ⅳ)中間體反應(yīng)形成式(Ⅰ-c)中間體，然后使用本領(lǐng)域已知的脫保護(hù)技術(shù)將其脫保護(hù)。式(Ⅰ-b)化合物在合成其他式(Ⅰ)化合物上，被認(rèn)為具有特殊用途。式(Ⅰ)化合物也可根據(jù)將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物型的本領(lǐng)域已知方法轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的N-氧化物型。所述N-氧化反應(yīng)通?？蓪⑹?Ⅰ)起始物質(zhì)與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)無機(jī)過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)有機(jī)過氧化物可包括過氧酸舉例而言，如，過氧苯甲酸或鹵基取代過氧苯甲酸例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧醋酸、烴基化過氧氫例如叔丁基化過氧氫。適當(dāng)溶劑為，例如，水、低級(jí)醇例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。起始物質(zhì)和一些中間體為已知化合物且為市售可得，或可根據(jù)本領(lǐng)域一般熟知的常用反應(yīng)方法予以制備。例如，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅵ)中間體可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法予以制備。式(Ⅱ)中間體可利用類似EP-0，532，456-A中所述方法，將式(Ⅳ)中間體與式(Ⅷ)中間體縮合制備。式(Ⅷ)中間體的制法也敘述于EP-0，532，456-A中。然而，式(Ⅷ)中間體，其中R1為視需要經(jīng)取代的Ar1C1-6-烷基或二(Ar1)C1-6烷基(所述R1以-CH(R1a)2表示，所述中間體以式(Ⅷ-a)表示)，也可如反應(yīng)式1所述予以制備。反應(yīng)式1于反應(yīng)式1中，將式(Ⅸ-a)中間體與式(Ⅹ)醛或酮反應(yīng)可制得式(Ⅸ-b)中間體。式(Ⅸ-b)中的C1-6-烷基氨基甲酸酯部分可轉(zhuǎn)化成稠合噁唑酮，然后還原成式(Ⅸ-d)中間體。接著將所述式(Ⅸ-d)中間體去保護(hù)而產(chǎn)生式(Ⅷ-a)中間體。其次，式(Ⅷ-a)中間體可與式(Ⅳ)中間體反應(yīng)以制備式(Ⅱ)中R1定義為-CH(R1a)2的中間體，所述中間體以式(Ⅱ-a)表示。所述式(Ⅱ-a)中間體的制備也可先將中間體(Ⅸ-d)與中間體(Ⅳ)于適當(dāng)堿存在下反應(yīng)而產(chǎn)生式(Ⅻ)中間體，接著將其去保護(hù)。這些反應(yīng)和反應(yīng)式1中進(jìn)行的反應(yīng)均可根據(jù)本領(lǐng)域中一般熟知的方法予以進(jìn)行。式(Ⅴ)中間體的制備可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^使式(Ⅷ-1)中間體(為具有P2保護(hù)基，舉例而言如，C1-6烷氧羰基，的經(jīng)保護(hù)式(Ⅷ)中間體)與式(Ⅲ)中間體根據(jù)先前所述還原性N-烷基化法進(jìn)行反應(yīng)，然后去保護(hù)而完成。特別是，式(Ⅴ)中R1為-CH(R1a)2的中間體(所述中間體以式(Ⅴ-a)表示)，可如反應(yīng)式2所述予以制備。反應(yīng)式2式(Ⅸ-c)經(jīng)縮酮化的中間體可轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(Ⅸ-e)酮，接著以式(Ⅲ)哌嗪-或高哌嗪衍生物將其氨化還原。如此得到的中間體再以適當(dāng)還原劑還原成式(Ⅴ-a)中間體。純立體異構(gòu)型的式(Ⅰ)化合物可利用本領(lǐng)域已知方法制得。非對(duì)映異構(gòu)物可利用物理方法例如選擇結(jié)晶法和層析技術(shù)，如逆流分布、液相層析法等予以分離。如上文所述方法制備的式(Ⅰ)化合物通常為對(duì)映異構(gòu)物的消旋混合物，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的離析法彼此分離。足夠堿性或足夠酸性的式(Ⅰ)消旋化合物可利用與適當(dāng)手性酸或手性堿的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)非對(duì)映異構(gòu)鹽型。接著利用選擇或分級(jí)結(jié)晶法將所述非對(duì)映異構(gòu)鹽型分離，以堿或酸使對(duì)映異構(gòu)物釋出。分離對(duì)映異構(gòu)型式(Ⅰ)化合物的替代法包括液相層析法，特別是使用手性固定相的液相層析法。所述純立體異構(gòu)型也可得自對(duì)應(yīng)的純立體異構(gòu)型的適當(dāng)起始物質(zhì)，只要反應(yīng)的發(fā)生具立體特異性。較佳為，如果需要特定的立體異構(gòu)物，則利用具立體特異性的制法合成該化合物。這些方法有利地使用純對(duì)映異構(gòu)型的起始物質(zhì)。式(Ⅰ)化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，它們與速激肽受體互相作用，拮抗由速激肽誘導(dǎo)的作用，尤其是由物質(zhì)P誘導(dǎo)的作用，活體內(nèi)和活體外均然，因此具有治療以速激肽為介體的疾病，特別是治療以物質(zhì)P為介體的疾病的用途。速激肽，也稱為神經(jīng)激肽，是肽類的一族，其中可鑒定出物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)、神經(jīng)激肽B(NKB)和神經(jīng)肽K(NPK)。它們天然存在于哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)，分布于整個(gè)中樞和外周神經(jīng)系，其作用為神經(jīng)傳遞者或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。其作用透過幾個(gè)亞型受體介導(dǎo)，舉例而言，如，NK1、NK2和NK3受體。物質(zhì)P對(duì)NK1受體表現(xiàn)出最高的親和力，而NKA優(yōu)先與NK2受體結(jié)合，NKB優(yōu)先與NK3受體結(jié)合。然而，這些速激肽的選擇性相當(dāng)弱，在生理?xiàng)l件下，任何此等速激肽的作用可能以一種以上的活化受體為介體。物質(zhì)P及其他神經(jīng)激肽與許多生物作用例如疼痛的傳遞(傷害感受)、神經(jīng)性發(fā)炎、平滑肌收縮、血漿蛋白質(zhì)外滲、血管擴(kuò)張、分泌、肥大細(xì)胞去顆粒作用、以及免疫系統(tǒng)的活化相關(guān)。許多疾病被認(rèn)為系由神經(jīng)激肽受體(特別是NK1受體)、由特殊細(xì)胞(例如消化管、無髓鞘原感覺傳入神經(jīng)元、交感和副交感神經(jīng)元及非神經(jīng)細(xì)胞型的神經(jīng)叢中的細(xì)胞)中物質(zhì)P和其他神經(jīng)激肽的過量釋放所釀成。(DN&amp;P8(1)，F(xiàn)ebruary1995，p．5-23，“NeurokininReceptors(神經(jīng)激肽受體)”byLongmoreJ．etal，PharmacologicalReviews46(4)，1994，p．551-599，“ReceptorsandAntagonistsforSubstancePandRelatedPeptides(物質(zhì)P和相關(guān)肽類的受體和拮抗劑)”byRegolietal．)。本發(fā)明化合物為以神經(jīng)激肽為介體的作用的強(qiáng)力抑制劑(特別是經(jīng)由NK1受體為介體者)，因此可被視為速激肽拮抗劑，尤其是物質(zhì)P拮抗劑，如下文所述諸冠狀動(dòng)脈之由物質(zhì)P誘導(dǎo)的松弛的活體外拮抗作用所示。本發(fā)明化合物對(duì)人、天竺鼠和沙鼠神經(jīng)激肽受體的結(jié)合親和力，可于受體結(jié)合試驗(yàn)中，使用3H-物質(zhì)-P為放射性配位體，作活體外測(cè)定。主題化合物也具有活體內(nèi)的物質(zhì)P拮抗活性，可由例如，天竺鼠中由物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿外滲的拮抗作用、或白鼬中由藥物誘導(dǎo)的嘔吐的拮抗作用得到證實(shí)(Watsonetal．，Br．J．Pharmacol．115，84-94，1995)。主題化合物由于可以經(jīng)由遏止速激肽受體而拮抗速激肽的作用，和特別是經(jīng)由遏止NK1受體而拮抗物質(zhì)P的作用，因此可用于預(yù)防和治療由速激肽為介體的疾病，舉例而言，如，-疼痛，特別是外傷痛例如手術(shù)后疼痛；外傷撕抽痛例如臂神經(jīng)叢；慢性痛例如關(guān)節(jié)痛，例如發(fā)生于骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)病痛例如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、分裂神經(jīng)痛或肋間神經(jīng)痛、纖維性肌痛、灼痛、末稍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、化學(xué)治療引發(fā)的神經(jīng)病、與AIDS相關(guān)的神經(jīng)病、枕骨神經(jīng)痛、膝神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性失養(yǎng)癥、幻想肢痛；各種頭痛例如偏頭痛、急性或慢性緊張頭痛、顳骨與下頜痛、上頜竇痛、簇頭痛；牙痛；癌性痛；源自內(nèi)臟的痛；胃腸痛；神經(jīng)陷入痛；運(yùn)動(dòng)傷害痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎；蜘蛛膜炎；骨骼肌痛；低背痛例如脊狹窄；神經(jīng)盤脫出；坐骨神經(jīng)痛；絞痛；椎關(guān)節(jié)粘連；痛風(fēng)；灼燒；疤痕痛；癢；及丘腦痛例如中風(fēng)后丘腦痛；-呼吸和炎性疾病，特別是氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥；消化管的炎癥例如局部性回腸炎、炎性腸疾和由非類固醇抗炎藥物引發(fā)的傷害；皮膚的炎癥例如皰疹和濕疹；膀胱的炎癥例如膀胱炎和緊急失禁；及眼睛和牙齒的炎癥；-嘔吐，亦即噁心、干嘔和吐，包括急性嘔吐、遲滯性嘔吐和預(yù)期性嘔吐，無論嘔吐是如何引發(fā)的，例如，可能為藥物(例如癌癥化學(xué)治療劑例如烷化劑，如環(huán)磷酰胺、亞硝脲氮芥、羅目斯錠(lomustine)和苯丁酸氮芥；胞毒抗生素，例如放線菌素D、多索入必辛(doxorubicin)、絲裂霉素-C和博菜霉素；抗-新陳代謝產(chǎn)物，例如細(xì)胞阿拉伯膠素、胺甲碟呤和5-氟尿嘧啶；長春花生物堿，例如伊多布賽(etoposide)、長春花堿和長春新堿；及其他例如二氨二氯鉑、大卡巴新(dacarbazine)、原卡巴新(procarbazine)和羥基脲；及其組合物)引發(fā)的嘔吐；放射性疾??；放射性治療，例如于癌癥治療中的胸或腹部照射；毒物；毒素例如由代謝性病癥或由感染(例如胃炎)引起的毒素、或于細(xì)菌或病毒性消化管感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭病癥，例如動(dòng)暈、眩暈、頭暈和耳性眩暈癥；手術(shù)后病癥；胃腸阻塞；胃腸蠕動(dòng)減少；內(nèi)臟痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱內(nèi)壓力增加；顱內(nèi)壓力減少(例如高山病)；擬鴉片止痛劑，例如嗎啡；及胃-食道回流癥、酸性消化不良、過度眈溺食物癥、酸胃、胃酸過多、反酸／反胃、心口痛例如偶發(fā)性心口痛、夜間心口痛和膳食引發(fā)的心口痛及消化不良；-中樞神經(jīng)系病癥，特別是精神病例如精神分裂癥、躁狂、癡呆癥或其他認(rèn)識(shí)力病癥例如阿耳滋海默氏??；焦慮；與AIDS相關(guān)的癡呆癥；糖尿病性神經(jīng)病；多發(fā)性硬化癥；抑郁癥；巴金森氏?。患耙蕾囁幬锘蛩幬餅E用；-過敏性病癥，特別是皮膚過敏癥例如蕁麻疹、和氣管過敏癥例如鼻炎；-胃腸病，例如刺激性腸并發(fā)癥；-皮膚病，例如牛皮癬、搔癢和曬斑；-血管刺激癥，例如絞痛、血管性頭痛和雷諾氏癥；-腦部缺血，例如蜘蛛膜下出血后的腦血管痙攣；-中風(fēng)、癲癇、頭部損傷、脊髓損傷和缺血性神經(jīng)傷害；-纖維化和膠原病癥，例如硬皮病和嗜伊紅血球瓜仁蟲?。?與加強(qiáng)或抑制免疫相關(guān)的病癥，例如全身性紅斑性狼瘡；-風(fēng)濕病，例如纖維織炎；-贅瘤病；-細(xì)胞增生；及-咳嗽。本發(fā)明化合物具有有利的代謝穩(wěn)定性和表現(xiàn)良好的口服利用性。它們也具有有利的作用起始和期限。式(Ⅰ)化合物也具有滲透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，由其在沙鼠中對(duì)由大腦室內(nèi)施用的物質(zhì)P所誘導(dǎo)的行為變化的活體內(nèi)抑制作用可予以證明。鑒于式(Ⅰ)化合物的可用性，本發(fā)明提供患前面提及的以速激肽為介體的病癥(特別是，疼痛、嘔吐或氣喘)之溫血?jiǎng)游?包括人)的治療方法。所述方法包括有效速激肽拮抗量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽或可能的立體異構(gòu)型，對(duì)溫血?jiǎng)游?包括人)的全身性給藥。因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥物，特別是治療疼痛、嘔吐或氣喘醫(yī)藥物用途。為了易于給藥，主題化合物可調(diào)制成多種制藥型以供給藥目的。欲制備本發(fā)明的制藥組成物，以治療有效量的特定化合物，視需要呈加成鹽型，作為活性成分，與制藥上可接受的載劑密切混合，其中載劑隨著給藥所需制劑型可有多種形式。這些醫(yī)藥組成物較佳為呈適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃?，以供口服、?jīng)直腸、經(jīng)皮、或非經(jīng)腸注射給藥。例如，制備呈口服劑量型的組成物時(shí)，可使用任何有用的制藥介質(zhì)，舉例而言，如，于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液情形下的水、乙二醇類、油類、醇類等；或于粉劑、丸劑、膠囊和錠劑情形下的固體載劑例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等、錠劑和膠囊由于容易給藥而為最有利的口服劑量單位型，此等情形下，顯然使用固體制藥載劑。非經(jīng)腸組成物，其載劑通常含有至少大部分的無菌水，然而，也可包含其他成分，例如用于幫助溶解。注射用溶液，舉例而言，其制備中載劑可包括食鹽溶液、葡萄糖液、或鹽液與葡萄糖液之混合液。含式(Ⅰ)化合物的注射液可于油中調(diào)制以延長作用期限。適合此用途的油為，例如，花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黃豆油、具長鏈脂肪酸的合成甘油酯及這些和其他油類的混合物。注射用懸浮液的制備也可使用適當(dāng)?shù)囊后w載劑、懸浮劑等。于適用于經(jīng)皮給藥的組成物中，載劑視需要含有滲透加強(qiáng)劑及／或適當(dāng)?shù)臐駶檮?，視需要與少量比例任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合，其中添加劑不會(huì)在皮膚上引起任何明顯有害的效果。所述添加劑有助于給藥至皮膚及／或有助于所需組成物的制備。此等組成物可以多種方式給藥，例如，成為皮膚貼片、點(diǎn)劑或霜?jiǎng)?。?Ⅰ)化合物的酸或堿加成鹽由于在水中的溶解度比對(duì)應(yīng)的堿或酸型增加，顯然更適于制備水性組成物。為了加強(qiáng)式(Ⅰ)化合物在制藥組成物中的溶解度及／或安定性，以使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物為有利，特別是經(jīng)羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。此外，共溶劑例如醇，可改善式(Ⅰ)化合物在制藥組成物中的溶解度及／或安定性。為了給藥容易且劑量均一，將前面提及的醫(yī)藥組成物調(diào)配成劑量單位型特別有利。于本說明書和本權(quán)利要求書中，劑量單位型是指適于作為單位劑量的物理分立單位，每一單位含有經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)先決定量的活性成分，以及所需的制藥載劑。此等劑量單位型的實(shí)例為錠劑(包括截痕或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、雙層扁片、注射用溶液或懸浮液等，及其分立倍數(shù)。熟悉此項(xiàng)技術(shù)者在治療以速激肽為介體的疾病時(shí)，從下文提出的試驗(yàn)結(jié)果，可決定有效的治療日劑量。有效治療日劑量為約0．001毫克／kg至約40毫克／kg體重，更佳為約0．01毫克／kg至約5毫克／kg體重。將治療有效劑量作一天一次的給藥或于一天中適當(dāng)間隔作二、三、四或更多次次劑量給藥均適當(dāng)。所述次劑量可調(diào)配成單位劑量型，例如，于每一單位劑量型中含0．05毫克至500毫克，特別是0．5毫克至50毫克，的活性成分。熟悉此項(xiàng)技術(shù)者悉知，給藥的正確劑量和頻率視所用式(Ⅰ)的特定化合物、被治療的特定狀況。被治療狀況的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重和一般物理狀況以及患者可能服用的其他藥物而定。此外，很明顯地，所述有效日劑量隨著經(jīng)治療患者的反應(yīng)及／或開列本發(fā)明化合物處方醫(yī)師的評(píng)估而可增減。因此上文提及的有效日劑量范圍僅為指針。下列實(shí)例意在說明而不擬對(duì)本發(fā)明的范圍有所限制。實(shí)驗(yàn)部分下文中，“RT”意指室溫，“THF”意指四氫呋喃，“DIPE”意指異丙醚，“DCM”意指二氯甲烷和“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。A．中間體化合物的制備實(shí)例A．1a)攪拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(13克；根據(jù)EP-A-532，456中所述方法制備)于HCl(6N；130毫升)中的混合液并回流加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合液，以NaOH(50％)水溶液堿化并以DCM萃取。分離有機(jī)相，干燥，過濾，于下一反應(yīng)步驟中使用此含(±)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體1)的濾液。b)于RT，將先前反應(yīng)步驟所得濾液、3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)和三乙胺(11毫升)的混合液攪拌過夜。以稀NaOH溶液萃取反應(yīng)混合液。分離有機(jī)相，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結(jié)晶之。過濾分離沉淀，干燥得到7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體2；熔點(diǎn)107．8℃)。實(shí)例A．2a)于70℃，攪拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(33．34克；根據(jù)EP-A-532，456中所述方法制備)于HCl(6N；250毫升)中的混合液1小時(shí)30分鐘。冷卻混合液，至25℃時(shí)以NaOH予以堿化并以DCM(100毫升)萃取之。分離有機(jī)相，水層以CH2Cl2萃取。加入三乙胺(20．2克)，然后加入溶于少量DCM中的3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)，將混合液攪拌2小時(shí)。以水萃取混合液，分離各層。干燥有機(jī)層，過濾并將溶劑蒸發(fā)，殘留物以DIPE結(jié)晶。過濾分離沉淀，干燥，得到18．34克產(chǎn)物。將母層蒸發(fā)，殘留物以DIPE結(jié)晶。過濾分離沉淀，干燥，得到6．51克產(chǎn)物。將此二部分放在一起，混于水和DCM中，加入NaOH并萃取混合液。干燥有機(jī)層，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到16．14克(38％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體3；熔點(diǎn)102．5℃)。實(shí)例A．3于-10℃，攪拌吡咯烷(2．13克)和三乙胺(6．06克)于DCM(100毫升)中的混合液。緩緩地逐滴加入2-氯-2-苯基乙酰氯(5．67克)。令混合液加溫至RT，然后攪拌過夜。以水和K2CO3萃取混合液。干燥分離有機(jī)層，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結(jié)晶，過濾分離沉淀，干燥，得到3．25克(48％)第1部分。分離母層，將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結(jié)晶，過濾分離沉淀，干燥，得到0．29克(5％)第2部分。合并此二部分而得到3．54克(53％)(±)-1-(2-氯-2-苯乙酰基)吡咯烷(中間體4；熔點(diǎn)88．5℃)。實(shí)例A．4將氫化鈉(2克)分?jǐn)?shù)次加到含有3，5-二甲基酚(6．1克)的DMF(50毫升)溶液中。攪拌混合液30分鐘，于低于30℃的溫度下，逐滴加到含2-氯-2-苯基乙酰氯(9．45克)的DMF(50毫升)中。將混合液攪拌過夜，以水(5毫升)分解并將溶劑蒸發(fā)。加入水，以DCM萃取混合液。干燥分離有機(jī)層，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化的(溶離液己烷／DIPE100／0，98／2和95／5)。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)[殘留物；收量10．82克(79％)]。少量制得的殘留物以DIPE結(jié)晶，過濾分離沉淀，蒸發(fā)溶劑，得到1克(±)-3，5-二甲苯基α-氯苯醋酸酯(中間體5；熔點(diǎn)79．0℃)。實(shí)例A．5a)將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶(0．0127摩爾)、氯乙腈(0．013摩爾)和碳酸鈉(0．013摩爾)于甲基異丁基酮(100毫升)中的混合液攪拌并回流加熱。冷卻混合液，并加水。分離有機(jī)相，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99．5／0．5和99／1)。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到3．64克(53％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(氰甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(中間體6)。b)于20℃，將中間體6(0．0067摩爾)于THF(150毫升)中的混合液以阮內(nèi)鎳(1克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到3．77克(±)-順-4-[4-(2-胺乙基)1-哌嗪基]-1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)哌啶(中間體7)。實(shí)例A．6將1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0．2摩爾)和1-甲基哌嗪(0．2摩爾)于甲醇(500毫升)中的混合液以披鈀活性碳(10％，2．5克)為催化劑氫化8小時(shí)。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。將二叔丁基二碳酸酯(0．2摩爾)于THF(500毫升)中的混合液加到殘留物中，以披鈀活性碳(10％，2．5克)再進(jìn)行氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到45．3克(80％)1，1-二甲基乙基4-(4-甲基-1-哌嗪)-1-哌啶羧酸酯(中間體8)。實(shí)例A．7a)攪拌4-甲氧吡啶(0．4摩爾)于THF(1000毫升)中的混合液并于2-丙醇／CO2浴中冷卻。逐滴加入氯甲酸乙酯(0．4摩爾)，冷卻下，將混合液攪拌3小時(shí)(混合液Ⅰ)。于另一圓底燒瓶中制備格利雅試劑于少量(C2H5)2O中攪拌Mg(0．44摩爾)，加入一些I2，加入少量1，2-二氯-4-(氯甲基)苯，然后，于回流溫度逐滴加入含1，2-二氯-4-(氯甲基)苯(0．4摩爾)的(C2H5)2O(600毫升)，將混合液攪拌一小時(shí)(混合液Ⅱ)。將格利雅試劑慢慢倒出，于＜-40℃，加到混合液Ⅰ中，攪拌生成的反應(yīng)混合液，令溫度達(dá)到RT。于RT攪拌反應(yīng)混合液一小時(shí)。加入HCl(10％，800毫升)，將混合液攪拌30分鐘，然后加入CH2Cl2。分離有機(jī)相，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到57．8克(44％)(±)-6-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-吡啶-羧酸乙酯(中間體9)。b)于N2流下，攪拌含中間體9(0．176摩爾)的THF(880毫升)并冷卻至-78℃。于-78℃逐滴加入L-selectride(0．264摩爾)，攪拌反應(yīng)混合液1小時(shí)，然后傾入水中。加入DIPE，分離有機(jī)層，以NaHCO3水溶液、NaCl水溶液洗之，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH90／10)。收集所需溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到20．2克(34．8％)(±)-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(中間體10)。c)將異丙醇鈦(Ⅳ)(0．0269摩爾)加到中間體10(0．0224摩爾)與中間體10(0．0224摩爾)于DCM(11毫升)的混合液中。于RT攪拌混合液3小時(shí)。加入氫硼氰化鈉(0．0224摩爾)，然后加入乙醇(10毫升)，于RT攪拌混合液48小時(shí)。加入水，攪拌混合液。加入CH2Cl2，攪拌混合液。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用HPLC法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和98／2)。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)。殘留物利用逆相層析法予以純化(溶離液NH4OAc(0．5％于水中)／CH3OH20／80)。收集此二純?nèi)茈x份并將其溶劑蒸發(fā)。干燥殘留物并予以研磨，得到2克(16％)(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體11)和3．5克(28％)(±)-順-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶-羧酸乙酯(中間體12)。d)攪拌中間體11(0．0034摩爾)與氫氧化鉀(0．034摩爾)于2-丙醇(150毫升)中的混合液并回流加熱4天。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混于CH2Cl2／水中。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到0．5克(30％)(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(中間體13)。實(shí)例A．8a)將仲丁基鋰(0．066摩爾)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧代-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(0．06摩爾)于N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(22．6毫升)和(C2H5)2O(100毫升)的混合液中。混合液于-70℃攪拌3小時(shí)。于-70℃逐滴加入3，5-二氟苯醛(0．07摩爾)，令混合液加溫至RT。加入水(50ml)和DIPE，分離水層，以CH2Cl2萃取之。干燥合并之有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。加入甲苯再予以蒸發(fā)，得到23克(±)-1，1-二甲乙基7-[(3，5-二氟苯基)羥甲基]-1，4-二氧基-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(中間體14)。b)攪拌中間體14(0．06摩爾)、2-甲基-2-丙醇和鉀鹽(0．72克)于甲苯(110毫升)中的混合液并回流加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物于石油醚和少量水中攪拌，傾斜倒出。將殘留物溶于CH2Cl2中，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／099／1和98／2)。收集兩個(gè)純?nèi)茈x份并將其溶劑蒸發(fā)，得到9．2克(49％)(±)-3-(3，5-二氟苯基)四氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，5′(3′H)-1H-噁唑并[3，4-a]吡啶-1-酮(中間體15)。c)將中間體15(0．03摩爾)于甲醇(250毫升)中的混合液以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑于50℃進(jìn)行氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，98／2和95／5及CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集所需溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到1．9克(39％)(±)-7-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1，4-二氧基-8-氮雜螺[4，5]癸烷(中間體16)。d)于75℃，將中間體16(0．012摩爾)于6NHCl(30毫升)中的混合液攪拌2小時(shí)。冷卻混合液，傾出于冰和NaOH溶液上，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥和過濾，得到2．7克(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體17)。e)將3，5-三氟甲基苯酰氯(0．012摩爾)于少量CH2Cl2中的混合液逐滴加到攪拌的中間體17(0．012摩爾)與N，N-二乙基乙胺(0．024摩爾)的混合液中。于RT攪拌混合液1小時(shí)，加入水。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和99．5／0．5)。收集純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到2．7克(48％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體18)。實(shí)例A．9于-78℃，N2流中，將仲丁基鋰(0．63摩爾)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(0．57摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1．14摩爾)的(C2H5)2O(1000毫升)中。加完一小時(shí)后，加入3-(三氟甲基)苯醛(0．57摩爾)于(C2H5)2O(200毫升)中的混合液。令混合液加溫至RT，然后于RT攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。加入2-甲基-2-丙醇、鉀鹽(0．2摩爾)于甲苯(500毫升)中的混合液。混合液于80℃攪拌5小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘留物以NH4Cl飽和溶液加熱并以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。將殘留物懸浮于DIPE中，過濾分離和干燥。將此溶離份溶于CH3OH(250毫升)中，混合液以披鈀活性碳(10％，3克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于HCl(6N，100毫升)和CH3OH(100毫升)中，混合液于50℃攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，濃縮物以K2CO3飽和溶液洗滌和以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，得到48．5克(70％)(±)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(中間體19)。實(shí)例A．10a)于120℃(壓力=100kg)，將β-氧苯丁酸乙酯(0．5摩爾)和苯甲胺(0．5摩爾)于甲苯(500毫升)中的混合液在Cu2Cr2O5(5克)和CaO(10克)存在下氫化過夜。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液，得到29．7克(±)-乙基N，2-雙(苯甲基)-β-丙胺酸(中間體20)。b)將氯醋酸乙酯(0．3摩爾)加到含中間體20(0．2摩爾)之DMF(250毫升)混合液中。攪拌混合液，加入三乙胺(0．4摩爾)。混合液于60℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混于水／CH2Cl2中。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到76．6克(±)-3-[(2-乙氧基-2-氧乙基)(苯甲基)氨基]苯丁酸乙酯(中間體21)。c)于N2流中，將中間體21(0．2摩爾)加熱到80℃，加入NaOCH3(44克)?；旌弦河?0℃攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入水(170毫升)和HCl(6N，60毫升)。攪拌混合液，回流加熱1小時(shí)，然后冷卻，以NaOH堿化并以CH2Cl2萃取之。分離有機(jī)層，以水和NaCl飽和溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3CN100／0至96／4)予以純化。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，得到7．8克(±)-1，5-雙(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中間體22)。d)以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，將中間體22(0．027摩爾)和CH3SO3H(0．03摩爾)于THF(200毫升)中的混合液予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，得到(±)-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮甲磺酸鹽(1∶1)(中間體23)。e)將3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．03摩爾)加到中間體23(0．027摩爾)中。攪拌混合液，加入三乙胺(0．1摩爾)。于RT攪拌混合液18小時(shí)，然后以水、NaOH和NaCl飽和溶液洗滌。分離有機(jī)層，以NaCl飽和溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2)予以純化。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，得到1．4克(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中間體24)。B．式(Ⅰ)化合物制備實(shí)例B．1a)將異丙醇鈦(Ⅳ)(16．5克)加到中間體3(21．5克)和1-(苯甲基)哌嗪(8．81克)的DCM(35毫升)混合液中。于RT攪拌混合液3小時(shí)。加入氫硼氰化鈉(2．85克)和乙醇(70毫升)，生成的反應(yīng)混合液于RT攪拌過夜。加入水(5毫升)和DCM。此雙相混合液以硅藻土過濾，濾器殘留物以DCM洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN結(jié)晶，過濾分離沉淀，干燥，得到7．93克(26．9％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(化合物16；熔點(diǎn)143．8℃)。b)濃縮母液，殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，然后99／1，98／2，97／3)予以純化。收集所需溶離份((A)和(B)，蒸發(fā)其溶劑。A-異構(gòu)物以CH3CN結(jié)晶，過濾分離，干燥，得到1．11克(4％)化合物16。濃縮含B-異構(gòu)物的純?nèi)茈x份，得到5．9克(20％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶。收集含B-異構(gòu)物之不純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。于乙醇中將殘留物轉(zhuǎn)化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到1．89克(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物17；熔點(diǎn)240．3℃)。實(shí)例B．2以披鈀活性碳(10％)(2克)為催化劑，于50℃將化合物16(8．4克)于甲醇(250毫升)中的混合液予以氫化。俟H2被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到7克(100％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)-哌啶(化合物15)。實(shí)例B．3a)將異丙醇鈦(Ⅳ)(13．2克)加到中間體3(17．16克)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(9．88克)的DCM(20毫升)混合液中。于RT攪拌此混合液3小時(shí)。加入氫硼氰化鈉(2．52克)的乙醇(20毫升)溶液，生成的反應(yīng)混合液于RT攪拌過夜。加入水(10毫升)，此反應(yīng)混合液以DCM(800毫升)萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘留物混于水中，此混合液以DCM洗滌。干燥經(jīng)分離的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH97／3)予以純化。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。得到4克反式消旋物。于靜止相ChiralcelOD(溶離液CH3OH100％)上純化離析。收集兩個(gè)所需反式溶離份組。蒸發(fā)其溶劑，得到1．75克溶離份1和2克溶離份2。將溶離份1溶于DCM中，過濾，蒸發(fā)濾液。干燥殘留物，得到1．55克(6％)(-)-(A)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物26；熔點(diǎn)97．4℃；[α]D20=-5．81°(c=1％，于DMF中))。將溶離份2溶于DCM中，過濾，蒸發(fā)濾液。干燥殘留物，得到1．70克(6％)(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物27；熔點(diǎn)96．8℃；[α]D20=+5．71°(c=1％，于DMF中))。b)將化合物27溶于溫?zé)?-丙醇中，以(L)-蘋果酸的2-丙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成(L)-蘋果酸鹽。攪拌此混合液2小時(shí)，過濾分離沉淀，干燥，得到(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(L)-蘋果酸(1∶1)(化合物95)。實(shí)例B．4將化合物15(2．5克)、中間體5(1．65克)和碳酸鈉(0．64克)于甲基異丁基酮(50毫升)中的混合液攪拌和回流加熱3小時(shí)。洗反應(yīng)混合液，干燥經(jīng)分離的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上之硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和99．5／0．5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，得到1．59克(43％)(±)-3，5-二甲苯基順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸酯(化合物43；熔點(diǎn)88．1℃)。實(shí)例B．5于噻吩(4％溶液；1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，于50℃將中間體2(3．2克)、1-(二苯甲基)哌嗪(2．5克)和三丁醇鋁(2克)于甲苯(250毫升)中的混合液氫化48小時(shí)。俟氫(1當(dāng)量)被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物于硅凝膠上利用高效能液相層析法(溶離液CH2C2／CH3OH100／0，增加濃度至90／10)予以純化。收集兩個(gè)純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑，生成殘留物1和殘留物2。將殘留物1懸浮于DIPE中。過濾分離沉淀，干燥，得到0．94克(17％)(±)-順-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物12；熔點(diǎn)100．8℃)。干燥殘留物2，得到0．2克(3．6％)(±)-反-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物13)。實(shí)例B．6于RT將化合物15(0．005摩爾)和1，2-環(huán)氧乙苯(0．006摩爾)于甲醇(50毫升)中的混合液攪拌1小時(shí)。將混合液攪拌和回流加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1和98／2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用HPLC(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2至95／5)予以純化。收集兩個(gè)純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑，干燥各殘留物，得到0．7克(23％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羥基-2-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物60)和0．23克(7％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羥基-1-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物61)。實(shí)例B．7于140℃，將化合物15(0．005摩爾)、2-氯-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪咪(0．005摩爾)和銅(0．005摩爾)攪拌2小時(shí)。冷卻混合液，溶于CH2Cl2中，過濾，以CH2Cl2和稀NH4OH溶液洗滌。分離有機(jī)層，以稀NH4OH溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，95．5／0．5，99／1，98．5／1．5和98／2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到1．42克(40％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物70)。實(shí)例B．8于RT將中間體7(0．0033摩爾)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0．0035摩爾)之DCM(50毫升)混合液攪拌15分鐘。加入三乙胺(0．007摩爾)，混合液于RT攪拌1小時(shí)。加入水。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。以2-丙醇將殘留物轉(zhuǎn)化成反丁烯二酸鹽(1∶1)。過濾分離沉淀，干燥。以NaOH將殘留物轉(zhuǎn)化成自由堿。過濾分離沉淀，干燥。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，95．5／0．5，99／1，98／2和97／3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．8克(36％)(±)-順-N-[2-[4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]乙基]-3，5-二甲基苯酰胺(化合物116)。實(shí)例B．9于噻吩(4％溶液1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，1克)為催化劑，于50℃，將根據(jù)實(shí)例B．4制得的化合物74(0．004摩爾)于甲醇(150毫升)中的混合液予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物以DIPE結(jié)晶。過濾分離沉淀，以DIPE洗和干燥。將該部分溶于甲苯中。過濾混合液并蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮于DIPE中。過濾分離沉淀，干燥。該部分以反丁烯二酸(0．52克)的乙醇溫?zé)崛芤恨D(zhuǎn)化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。將混合液攪拌6小時(shí)。過濾分離沉淀，干燥，得到0．91克(25％)(±)-順-N-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-4-[1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物129)。實(shí)例B．10于-78℃，N2流中，將仲丁基鋰(0．055摩爾)加到1，1-二甲乙基4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸酯(0．05摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0．1摩爾)的(C2H5)2O(50毫升)溶液中。加完2小時(shí)后，加入苯醛(0．05摩爾)于(C2H5)2O(50毫升)中的混合液。令混合液加溫至RT，然后于25℃攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物以飽和NH4Cl溶液洗并以CH2C2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。于此部分中加入2-甲基-2-丙醇、鉀鹽(0．02摩爾)的甲苯(100毫升)溶液，混合液于100℃攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘留物以NH4Cl飽和溶液洗滌并以CH2Cl2萃取后，慢慢倒出。干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)予以純化。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于甲醇(150毫升)中，以披鈀活性碳(10％，3克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于DCM(20毫升)和三乙胺(2毫升)中。于0℃加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0087摩爾)。加完1小時(shí)后，加入水，混合液以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此溶離份轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到4．7克(74％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物130)。實(shí)例B．11將化合物15(0．005摩爾)、N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[(甲磺?；?氧基]丁基]-N-甲基苯酰胺(0．0055摩爾)和NaHCO3(0．0055摩爾)于乙醇(50毫升)中的混合液攪拌并回流加熱6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混合于水中，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1，98／2和97／3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此殘留物轉(zhuǎn)化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到1．42克(27％)(±)-順-N-[4-[4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物93)。實(shí)例B．12于RT，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(0．0058摩爾)、N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0058摩爾)和異丙醇鈦(Ⅳ)(0．0064摩爾)于2-丙醇(5毫升)中的混合液攪拌過夜。加入NaBH4(0．0116摩爾)和乙醇(15毫升)。攪拌混合液2天。加入水(5毫升)，攪拌此混合液10分鐘。加入CH2Cl2(200毫升)。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以HPLC法(溶離液CH2C2／CH3OH98／2至90／10，30分鐘)予以純化。收集兩個(gè)純?nèi)茈x份(F1和F2)并蒸發(fā)其溶劑。F1于RP18上利用管柱層析法予以純化(溶離液NH4OAc(0．5％，于水中)／CH3CN40／60)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．33克(8％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物132)。F2于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0至98／2，30分鐘)予以純化。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2中，過濾和蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．24克(6％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物133)。實(shí)例B．13將3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0011摩爾)加到含(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．001摩爾)的DCM(20毫升)混合液中。攪拌混合液5分鐘。加入三乙胺(2毫升)?；旌弦河赗T攪拌3小時(shí)，以稀NaOH溶液和水洗，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH96／4)予以純化。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN結(jié)晶，過濾分離沉淀，干燥，得到0．32克(44％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物139)。實(shí)例B．14于噻吩(4％溶液2毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，于RT將化合物15(0．01摩爾)和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧醛(0．01摩爾)于甲醇(250毫升)中的混合液氫化過夜。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1，98／2，97／3和96／4)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此殘留物轉(zhuǎn)化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到2．8克(32％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物111)。實(shí)例B．15將(+)-(B-反)-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．003摩爾)溶于乙醇(20毫升)中。加入反丁烯二酸(0．003摩爾)的乙醇(15毫升)溶液，令混合液靜置7天。過濾分離沉淀，干燥，得到1．2克(B-反)-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物128)。實(shí)例B．16于噻吩溶液(1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，1克)為催化劑，于50℃，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(0．0037摩爾)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0037摩爾)于甲醇(150毫升)中的混合液氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，然后以DIPE結(jié)晶。過濾分離沉淀，干燥，得到0．35克(15％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物131)。實(shí)例B．17將(±)-順-1-(苯甲基)-4-[2-(苯甲基)-1-哌啶基]哌嗪(0．00043摩爾)加到含3，4-二氯苯醋酸(±0．0004摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(0．080克)的DCM(5毫升)中。于N2中，攪拌混合液并于冰／乙醇浴中冷卻。逐滴加入三乙胺。于N2中，加入含1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(0．120克)的DCM(5毫升)溶液，令反應(yīng)混合液加溫至RT。攪拌反應(yīng)混合液過夜?；旌弦阂訡H2Cl2稀釋直到總?cè)莘e為15毫升。然后，分離該化合物，于硅凝膠上以HPLC予以純化(溶離液CH2Cl2至CH2Cl2／CH3OH90／10，125毫升／分鐘，20分鐘)。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到0．020克(±)-順-1-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]哌啶(化合物181)。實(shí)例B．18將含3，5-二(三氟甲基)-1-異氰基苯(0．0025摩爾)的DCM(10毫升)加到含(±)-反-N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(0．0025摩爾)的DCM(15毫升)混合液中?；旌弦河赗T攪拌過夜。過濾分離沉淀，干燥，得到0．66克(40％)(±)-反-4-[1-[[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物143)。實(shí)例B．19于異丙醇鈦(Ⅳ)(2．84克)和噻吩溶液(1毫升)存在下，以披鈀活性碳(5％，2克)為催化劑，于50℃，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(0．01摩爾)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．01摩爾)于2-丙醇(150毫升)中的混合液氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘留物混于CH2Cl2和H2O中。分離有機(jī)層，以H2O洗數(shù)次，干燥，以硅藻土過濾并蒸發(fā)溶劑。此殘留物于硅凝膠上以HPLC法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2)。收集兩個(gè)純?nèi)茈x份并蒸發(fā)其溶劑。干燥殘留物，得到0．72克(10％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物140)和0．88克(12％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物141)。表1至4將根據(jù)前面一或多個(gè)實(shí)例制備的式(Ⅰ)化合物列出。表1表2表3<表4表5列出上文中實(shí)驗(yàn)部分所制化合物碳、氫和氮元素分析的實(shí)驗(yàn)值(欄名“Exp”)和理論值(“Theor”)。表5</tables>C．藥理實(shí)例實(shí)例C．1豬冠狀動(dòng)脈由物質(zhì)P誘導(dǎo)松馳的拮抗作用將取自豬(注射過量戊基巴比妥鈉致死)之冠狀動(dòng)脈部分倒置，內(nèi)皮在外，固定于器官浴(容積20毫升)中，供記錄等軸張力。將制劑浸于Krebs-Henseleit溶液中。將該溶液保持于37℃，以O(shè)2／CO2(95／5)通氣。俟制劑穩(wěn)定后，施加前列腺素F2α(10-5M)誘導(dǎo)收縮。如此重復(fù)直到收縮反應(yīng)變得穩(wěn)定。然后再施加前列腺素F2α并加入物質(zhì)P(3×10-10M和10-9M累積量)。物質(zhì)P誘導(dǎo)與內(nèi)皮有關(guān)連的松馳。將激動(dòng)劑洗去后，加入已知濃度的式(Ⅰ)化合物。保溫30分鐘后，于待測(cè)試化合物存在下，再施加上述前列腺素F2α(10-5M)和相同濃度的物質(zhì)P。將由物質(zhì)P引起的松馳表為對(duì)照條件下的松馳，以對(duì)10-9M物質(zhì)P反應(yīng)的抑制百分比作為對(duì)測(cè)試化合物的拮抗作用的測(cè)定。表6列出測(cè)試化合物的IC50值(對(duì)10-9M物質(zhì)P的反應(yīng)有50％受測(cè)試化合物抑制時(shí)的濃度)。表6實(shí)例C．2天竺鼠中由物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿外滲的拮抗作用從母天竺鼠股動(dòng)脈注射物質(zhì)P(2毫克／千克)誘導(dǎo)血漿外滲。同時(shí)注射EvansBlue色素(30毫克／千克)。于注射物質(zhì)P之前1小時(shí)，服用測(cè)試化合物或溶劑。激發(fā)10分鐘后，檢查動(dòng)物鼻、前蹄和結(jié)膜的藍(lán)色著色情形(血漿外滲的直接測(cè)定)。激發(fā)30分鐘后，以CO2氣體吸入法殺死動(dòng)物并檢查氣管和膀胱藍(lán)色著色情形。有效抑制由物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿外滲的劑量定義為僅有1／3或少于1／3的鼻、前蹄、結(jié)膜、氣管或膀胱的總表面積被增強(qiáng)的外滲著為藍(lán)色的劑量。表7列出測(cè)試化合物的最低有效劑量(LAD)，單位為毫克／千克。表7D．組成物實(shí)例整個(gè)實(shí)例中所用“活性成分”(A．I．)指式(Ⅰ)化合物、其制藥上可接受的加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)型或其N-氧化物型。實(shí)例D．1口服滴劑于60-80℃，將500克A．I．溶于0．5升2-羥基丙酸和1．5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，將混合液攪拌均勻。然后加入含有1750克糖精鈉的2．5升純水溶液。于攪拌下加入2．5升可可香料和聚乙二醇至最終容積為50升，使得口服滴劑溶液含有10毫克／毫升的A．I．。將生成的溶液裝填入適當(dāng)容器中。實(shí)例D．2口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰純水中。于3升此溶液中，先溶入10克2，3-二羥丁二酸，然后溶入20克A．I．。將后溶液與前溶液剩余部分結(jié)合，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶于0．5升水中，加入2毫升覆盆子和2毫升醋栗香精。將此后溶液與前溶液結(jié)合，加水至最終容積為20升，使得每茶匙(5毫升)口服液含有5毫克A．I．。將生成的溶液裝填入適當(dāng)容器中。實(shí)例D．3薄膜-包衣錠劑錠心的制備將100克A．I．、570克乳糖和200克淀粉混合均勻，然后以含有5克硫酸十二酯鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮的約200毫升水溶液潤濕。將此濕粉混合液過篩，干燥，再過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將整個(gè)混合均勻，壓制成錠，得到10，000錠，各含10毫克活性成分。包衣于含有10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇溶液中加入含有5克乙基纖維素的150毫升二氯甲烷溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2．5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷中。將后溶液加到前溶液中，然后加入2．5克十八酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮著色懸浮液，整個(gè)均質(zhì)化。于包衣裝置中以如此制得的混合液將錠心包衣。實(shí)例D．4注射液將1．8克4-羥基苯甲酸甲酯和0．2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0．5升注射用沸水中。冷卻至約50℃后，于攪拌下，加入4克乳酸、0．05克丙二醇和4克A．I．。將該溶液冷卻至室溫，以注射用水補(bǔ)足至最終容積為1升，得到含有4毫克／毫升A．I．之溶液。以過濾法將溶液滅菌并裝填于無菌容器中。權(quán)利要求1．下式化合物其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽和其立體異構(gòu)物型，其中n為0、1或2；m為1或2，如果m為2，則n為1；p為1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或具式-O-、-S-、-NR3-的二價(jià)基；R1為Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基視需要被羥基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為氫；Ar3；C1-6烷基；被選自羥基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6烷氧基和Het2的1或2個(gè)取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基式中各q各自獨(dú)立地為2、3或4；各r為0、1、2、3或4；各Y1各自獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-O-或NR3；Y2為共價(jià)鍵、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A=B-各獨(dú)立地為具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二價(jià)基；各R4各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；R5為氫、C1-6烷基或Ar3；R6為C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6烷基、Ar3C3-7環(huán)烷基、或吲哚基；R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6-烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的二氫吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；各R8各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或具下式的基-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中Alk為C1-6烷二基；Z為具式-O-、-S-或-NR3-的二價(jià)基；R11為苯基、被選自鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2個(gè)取代基取代的苯基；呋喃基；被選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的1或2個(gè)取代基取代的呋喃基；噻吩基；被選自鹵基或C1-6烷基的1或2個(gè)取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基；或被1或2個(gè)C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12為C1-6烷基或被羥基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1為苯基；被各自獨(dú)立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、氰基、氨羰基、C1-4烷氧基或鹵基C1-4烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；被各自獨(dú)立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二-(C1-4烷基)氨羰基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個(gè)取代基取代；及Het2為選自1，4-二氫-5-氧基-四唑-1-基、咪唑-[1，2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的雜環(huán)；各所述雜環(huán)可被選自C1-4烷基和Ar3的1個(gè)或可能兩個(gè)取代基取代。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為氫；C1-6烷基；被羥基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6-烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；吡咯烷基或呋喃基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個(gè)取代基取代。3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為被選自甲基或三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵和=Q為=O。4．根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中n和m為1及p為1或2。5．根據(jù)權(quán)利要求1至4項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個(gè)取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價(jià)鍵；及=Q為=O。6．根據(jù)權(quán)利要求1至4項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，其中L為具式(a-2)的基，其中R4為氫或苯基；r為0或1；Y1共價(jià)鍵、-O-或-NH-；R7為吡咯烷基；呋喃基；1-苯基環(huán)己烷基；二苯甲基；或被各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基或氯的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基。7．根據(jù)權(quán)利要求5至6項(xiàng)的化合物，其中化合物具有反式構(gòu)型。8．根據(jù)權(quán)利要求5至6項(xiàng)的化合物，其中化合物具有順式構(gòu)型。9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為氫。10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基環(huán)己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺。11．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中化合物為(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；(-)-(B)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；或(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，(L)-蘋果酸(1∶1)。12．一種組成物，含有制藥上可接受的載體，以及治療有效量的如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。13．一種制備如權(quán)利要求12的組成物的方法，其特點(diǎn)為將制藥上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物密切混合。14．如權(quán)利要求1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物作為藥劑使用。15．一種制備如權(quán)利要求1的化合物的方法，其特點(diǎn)為a)于反應(yīng)惰性溶劑中，于適當(dāng)還原劑存在下，及視需要于適當(dāng)絡(luò)合物形成劑存在下，將式(Ⅲ)中間體(其中L和p如權(quán)利要求1所定義)以式(Ⅱ)中間體進(jìn)行還原性N-烷基化作用式中R1、R2、X、Q、n和m如權(quán)利要求1所定義；b)于反應(yīng)惰性溶劑中和于適當(dāng)堿存在下，將式(Ⅳ)中間體(其中R2、X和Q如權(quán)利要求1所定義，W1為適當(dāng)離去基)與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)式中R1、L、n、m和p如權(quán)利要求1所定義；c)于反應(yīng)惰性溶劑中，于適當(dāng)還原劑存在下，及視需要于適當(dāng)絡(luò)合物形成劑存在下，將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如權(quán)利要求1所定義，P1為保護(hù)基)以式(Ⅱ)中間體進(jìn)行還原性N-烷基化作用而產(chǎn)生式(I-c)化合物；式中R1、R2、X、Q、n和m如權(quán)利要求1所定義；d)于反應(yīng)惰性溶劑中和于適當(dāng)堿存在下，將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如權(quán)利要求1所定義，P1為保護(hù)基)以式(Ⅷ)中間體進(jìn)行還原性N-烷基化作用而產(chǎn)生式(Ⅺ)中間體；式中R1、n和m如權(quán)利要求1所定義；接與式(Ⅳ)中間體反應(yīng)而產(chǎn)生式(I-c)化合物；式中W1為適當(dāng)離去基，X、Q和R2如權(quán)利要求1所定義；e)使用已知的去保護(hù)技術(shù)將式(I-c)化合物去保護(hù)而產(chǎn)生式(I-b)化合物；f)于反應(yīng)惰性溶劑中和于適當(dāng)堿存在下，將式(I-b)化合物與式(Ⅵ)中間體反應(yīng)而產(chǎn)生式(I-a)化合物；式中L′與權(quán)利要求1定義的L相同，但不為氫，W2為適當(dāng)離去基；及，如果需要，則將式(Ⅰ)化合物根據(jù)技術(shù)上已知的變換反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步地，如果需要，則利用以酸處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具治療活性的無毒酸加成鹽，或利用以堿處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具治療活性的無毒堿加成鹽，或相反地，利用以堿處理，將酸加成鹽型轉(zhuǎn)化成自由堿，或利用以酸處理，將堿加成鹽型轉(zhuǎn)化成自由酸；及，如果需要，則制備其立體異構(gòu)物型或N-氧化物型。全文摘要本發(fā)明有關(guān)右式化合物,其N－氧化物型、制藥上可接受加成鹽類和立體異構(gòu)物型,式中n為0、1或2;m為1或2,但是如果m為2,則n為1;p為1或2;=Q為=O或=NR文檔編號(hào)A61K31/495GK1205699SQ96199225公開日1999年1月20日申請(qǐng)日期1996年10月25日優(yōu)先權(quán)日1995年10月30日發(fā)明者F·E·詹森斯,F·M·索門,D·L·N·G·舒爾勒勞克斯,J·E·勒納爾茨,Y·E·M·范羅斯布羅克申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司