專利名稱：一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在感染性疾病持續(xù)高發(fā)的今天，人類對(duì)于抗生素的需求也在持續(xù)走高，但由抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥菌的不斷出現(xiàn)已成為一個(gè)世界性難題。同時(shí)，開發(fā)新的抗生素品種的難度也在不斷加大，研發(fā)周期和經(jīng)費(fèi)屢創(chuàng)新高，人們迫切需要找到一條快速、有效且價(jià)格低廉的對(duì)抗耐藥菌株的方法，其中開發(fā)抗生素復(fù)方是一條行之有效的捷徑。美洛西林鈉/舒巴坦鈉、阿莫西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和哌拉西林鈉/舒巴坦鈉是目前比較有代表性的復(fù)方類抗生素，普遍具有抗菌譜廣、能夠?qū)鼓退幘闹T多優(yōu)點(diǎn)。上述復(fù)方類抗生素均含有內(nèi)酰胺環(huán)，其穩(wěn)定性較差，對(duì)酸、堿都極為敏感，因此需要嚴(yán)格控制生產(chǎn)條件，尤其是開發(fā)成復(fù)方后，其對(duì)生產(chǎn)工藝的要求也更為嚴(yán)格，否則很容易造成雜質(zhì)含量超標(biāo)，導(dǎo)致副作用的發(fā)生。在復(fù)方制劑生產(chǎn)的諸多工序中，混粉是非常關(guān)鍵的工藝步驟?，F(xiàn)有的混粉技術(shù)，無論是傳統(tǒng)的物理混合法還是噴霧干燥法以及結(jié)晶法，都不具有普遍適用性，只能適用于一種或兩種復(fù)方抗生素的 生產(chǎn)，并且混粉的均一性難以得到保障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡單且具有普遍適用性的、能夠用于工業(yè)化生產(chǎn)的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)。本發(fā)明采用凍干法制備復(fù)方類抗生素的混粉。凍干是將含水物質(zhì)先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保持物質(zhì)的方法。凍干法廣泛應(yīng)用于抗生素和其它藥品的生產(chǎn)中，其優(yōu)點(diǎn)在于不破壞對(duì)熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，凍干產(chǎn)品溶解速度快。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征是將抗生素A與抗生素B預(yù)先混合后溶解于水中，通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下
(1)室溫下，將抗生素A與抗生素B按O.5 2:1的摩爾比混合均勻；
(2)控溫O 10°C，將上述混合物溶解于水中，配制成20-40%wt的水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至6. 0-6. 5,用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后放入凍干箱中；
(3)在2-3小時(shí)內(nèi)降溫至-40 _50°C，保持2 3小時(shí)；
(4)開啟真空,將壓力調(diào)節(jié)到O.1Ombar O. 30mbar,維持至少2小時(shí),然后將溫度升高到5 15°C，維持至少2小時(shí)，然后再將溫度升至30 40°C，維持至少10小時(shí)；
(5)升溫至50 55°C干燥至水分小于2.0% wt ；(6)自然降溫至室溫，即得到抗生素A與抗生素B的混粉。優(yōu)選的，上述混粉技術(shù)中的抗生素A為美洛西林鈉、阿莫西林鈉、頭孢哌酮鈉、哌拉西林鈉，抗生素B為舒巴坦鈉。優(yōu)選的，步驟(I)中抗生素A與抗生素B的摩爾比為1:1或2:1。優(yōu)選的，步驟(2)中所配置的水溶液為30%wt。優(yōu)選的，步驟(3)中的溫度為-45°C。優(yōu)選的，步驟(4)中的壓力為O. 20 mbar。優(yōu)選的，步驟(5)中的溫度為55°C。采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍干混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學(xué)質(zhì)量穩(wěn)定，并且適合多種復(fù)方類抗生素的制備，適用于大規(guī)模生產(chǎn)需要。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1
美洛西林鈉/舒巴坦鈉混粉的制備`室溫下，將美洛西林鈉(56.1g, O.1mol)與舒巴坦鈉(25. 5g，0.1mol)的粉末混合均勻?？販豋 5°C，向220mL注射用水中加入上述混合后的美洛西林鈉/舒巴坦鈉粉末，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)料液PH至6. 37，并通過O. 22 μ m濾膜過濾至凍干箱中。2_3小時(shí)降溫至-45 °C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O. 10 O. 30mbar進(jìn)行真空干燥，維持2小時(shí)，然后將設(shè)定溫度升至10°C，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至40°C，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至55°C干燥10小時(shí)，檢測(cè)水分為O. 76%。自然降溫至室溫，得產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，制備得到的美洛西林鈉/舒巴坦鈉混粉的均一性及穩(wěn)定性等指標(biāo)均達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2
阿莫西林鈉/舒巴坦鈉混粉的制備
室溫下，將阿莫西林鈉(38. 7g, O.1mol)與舒巴坦鈉(25. 5g, O.1mol)的粉末混合均勻。控溫O 5°C，向ISOmL注射用水中加入上述混合后的阿莫西林鈉/舒巴坦鈉粉末，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)料液PH至6. 32，并通過O. 22 μ m濾膜過濾至凍干箱中。2_3小時(shí)降溫至-45 °C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O. 10 O. 30mbar進(jìn)行真空干燥，維持2小時(shí)，然后將設(shè)定溫度升至10°C，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至40°C，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至55°C干燥10小時(shí)，檢測(cè)水分為O. 73%。自然降溫至室溫，得產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，制備得到的阿莫西林鈉/舒巴坦鈉混粉的均一性及穩(wěn)定性等指標(biāo)均達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例3
頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的制備
室溫下，將頭孢哌酮鈉(66. 7g，0.1mol)與舒巴坦鈉(25. 5g，0.1mol)的粉末混合均勻?？販豋 5°C,向260mL注射用水中加入上述混合后的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉粉末,加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)料液PH至6. 42，并通過O. 22 μ m濾膜過濾至凍干箱中。2_3小時(shí)降溫至-45 °C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O. 10 O. 30mbar進(jìn)行真空干燥，維持2小時(shí)，然后將設(shè)定溫度升至10°c，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至40°C，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至55°C干燥10小時(shí)，檢測(cè)水分為O. 71%。自然降溫至室溫，得產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，制備得到的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的均一性及穩(wěn)定性等指標(biāo)均達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例4
哌拉西林鈉/舒巴坦鈉混粉的制備
室溫下，將哌拉西林鈉(54. Og, O.1mol)與舒巴坦鈉(25. 5g, O.1mol)的粉末混合均勻?？販豋 5°C，向220mL注射用水中加入上述混合后的哌拉西林鈉/舒巴坦鈉粉末，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)料液PH至6. 32，并通過O. 22 μ m濾膜過濾至凍干箱中。2_3小時(shí)降溫至-45 °C，保持2小時(shí)。開啟真空并達(dá)到O. 10 O. 30mbar進(jìn)行真空干燥，維持2小時(shí)，然后將設(shè)定溫度升至10°C，維持3小時(shí)，將設(shè)定溫度升至40°C，維持12小時(shí)使水分升華徹底。升溫至55°C干燥10小時(shí)，檢測(cè)水分為O. 74%。自然降溫至室溫，得產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，制備得到的哌拉西林鈉/舒巴坦鈉混粉的均一性及穩(wěn)定性等指標(biāo)均達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍干混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學(xué)質(zhì)量穩(wěn)定，并且適合多種復(fù)方類抗生素 的制備，適用于大規(guī)模生產(chǎn)需要。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其包括如下步驟(1)室溫下，將抗生素A與抗生素B按O.5 2:1的摩爾比混合均勻；(2)控溫O 10°C，將上述混合物溶解于水中，配制成20-40%wt的水溶液，調(diào)節(jié)溶液 pH至6. 0-6. 5,用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后放入凍干箱中；(3)在2-3小時(shí)內(nèi)降溫至-40 _50°C，保持2 3小時(shí)；(4)開啟真空,將壓力調(diào)節(jié)到O.1Ombar O. 30mbar,維持至少2小時(shí),然后將溫度升高到5 15°C，維持至少2小時(shí)，然后再將溫度升至30 40°C，維持至少10小時(shí)；(5)升溫至50 55°C，干燥至水分小于2.0% wt ；(6)自然降溫至室溫，即得到抗生素A與抗生素B的混粉。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于抗生素A為美洛西林鈉、阿莫西林鈉、頭孢哌酮鈉、哌拉西林鈉，抗生素B為舒巴坦鈉。
3.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于步驟(I)中抗生素 A與抗生素B的摩爾比為1:1或2:1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于步驟(2)中所配置的水溶液為30%wt。
5.如權(quán)利要求為-45 0C ο
6.如權(quán)利要求為 O.20 mbar。
7.如權(quán)利要求為 55 0C ο1或2所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于步驟(3)中的溫度或2所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于或2所述的復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其特征在于步驟步驟(4)中的壓力(5)中的溫度
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方類抗生素的混粉技術(shù)，其是將抗生素A與抗生素B預(yù)先混合均勻后，通過冷的干燥技術(shù)獲得的，其中抗生素A為美洛西林鈉、阿莫西林鈉、頭孢哌酮鈉、哌拉西林鈉，抗生素B為舒巴坦鈉。采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍干混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學(xué)質(zhì)量穩(wěn)定，并且適合多種復(fù)方類抗生素的制備，適用于大規(guī)模生產(chǎn)需要。
文檔編號(hào)A61P31/00GK103040768SQ20131003163
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月28日
發(fā)明者陳學(xué)文, 華軍杰, 陸建忠, 房婷 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司