專(zhuān)利名稱(chēng)：治療瘙癢的外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異抗瘙癢活性的外用制劑以及治療瘙癢的方法。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有優(yōu)異止癢活性的外用制劑，其中含有乙酰水楊酸作為活性成分，并且本發(fā)明涉及用所述外用制劑治療瘙癢的方法。
背景技術(shù)：
近來(lái)，隨著生活方式的變化，有強(qiáng)烈瘙癢的疾病例如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢等迅速增加。此外，被昆蟲(chóng)螫(咬)經(jīng)常引起非常強(qiáng)的瘙癢。
目前有許多止癢劑例如抗組胺藥等出售。如果以口服制劑給藥，令人憂(yōu)慮的是其副作用例如瞌睡、無(wú)精打采等。
另一方面，含有抗組胺或非甾族抗炎劑的外用制劑的止癢活性不能令人滿(mǎn)意，尤其是含抗組胺的制劑還使人擔(dān)心其副作用例如皮膚過(guò)敏，并且含非甾族抗炎劑的制劑也令人擔(dān)心其副作用例如皮膚刺激、接觸性皮炎等。
此外，盡管主要用于治療特應(yīng)性皮炎的類(lèi)固醇外用非常適用于治療濕疹、皮膚瘙癢、被昆蟲(chóng)螫傷等，但是這些類(lèi)固醇不僅僅令人擔(dān)心其副作用例如皮萎縮、類(lèi)固醇潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，而且在反復(fù)使用時(shí)，這些類(lèi)固醇還令人擔(dān)心其經(jīng)皮吸收移行到血液中、并可能產(chǎn)生全身性的不良作用。
乙酰水楊酸(下文稱(chēng)之為阿司匹林)具有強(qiáng)的止痛活性、退熱活性和抗風(fēng)濕活性，而其副作用小并且其安全性是優(yōu)異的。因此，阿司匹林很久以來(lái)一直被廣泛使用。
近來(lái)對(duì)含有乙酰水楊酸的外用制劑的應(yīng)用進(jìn)行了研究。結(jié)果是，在公開(kāi)的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了具有優(yōu)異透皮吸收性質(zhì)的組合物、新的凝膠制劑、帶狀制劑和硬膏劑。
此外，闡明了乙酰水楊酸以外用制劑形式的新用途、治療神經(jīng)痛的軟膏(日本專(zhuān)利公開(kāi)A3-72426)、治療皮膚損傷的外用制劑(日本專(zhuān)利公開(kāi)A9-235232)、治療血栓形成和預(yù)防性治療癌的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(日本專(zhuān)利公開(kāi)8-504198)。
然而，沒(méi)有任何有關(guān)用于治療瘙癢的含阿司匹林的外用制劑及其治療作用的報(bào)道。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供了具有優(yōu)異止癢活性并且副作用小的外用制劑。
本發(fā)明人最早研究并且發(fā)現(xiàn)，含乙酰水楊酸作為活性成分的外用制劑副作用小并且具有優(yōu)異的止癢活性。本發(fā)明因此得以完成。
換句話(huà)說(shuō)，本發(fā)明人已經(jīng)制備了用于治療瘙癢的含乙酰水楊酸的外用制劑，并且當(dāng)該制劑施于損害部位，例如瘙癢如被昆蟲(chóng)螫咬、受損皮膚、濕疹、皮膚瘙癢、特應(yīng)性皮炎等的損害部位時(shí)，發(fā)現(xiàn)了優(yōu)異的止癢效果。
在日本藥典XIII中描述了本發(fā)明外用制劑中所含的乙酰水楊酸。
在該外用制劑中乙酰水楊酸的含量取決于制劑的形式，但是總重量的0.05-80％、優(yōu)選0.05-70％、更優(yōu)選0.1-50％。當(dāng)乙酰水楊酸的量大于80％重量時(shí)，它不能保持外用制劑的物理性質(zhì)。當(dāng)乙酰水楊酸的量小于0.05％重量時(shí)，乙酰水楊酸的止癢活性不足以顯示。因此大于80％或小于0.05％重量是不優(yōu)選的。
可以使用本發(fā)明外用制劑的瘙癢疾病的實(shí)例是皮膚疾病瘙癢，例如特應(yīng)性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、皮脂溢性(seborric)皮炎、蕁麻疹、嬰兒苔癬(puerile strophulus)、被昆蟲(chóng)螫咬、皮膚瘙癢、瘙癢等；老年性瘙癢；與代謝疾病例如肝硬變、尿毒癥、慢性腎炎等有關(guān)的瘙癢；與內(nèi)分泌或內(nèi)分泌障礙疾病例如糖尿病有關(guān)的瘙癢；和與皮膚損傷例如割傷、手術(shù)后創(chuàng)傷或灼傷有關(guān)的瘙癢。
本發(fā)明的外用制劑沒(méi)有限制，只要它是其中乙酰水楊酸可直接用于皮膚局部表面的制劑，例如軟膏、溶液(例如懸浮液、乳液、洗劑)、泥敷劑(cataplasms)、帶狀制劑(tapes)、氣霧劑和外用粉末。
在本發(fā)明制劑中可以使用的其他成分是常規(guī)外用制劑中使用的任何成分。
對(duì)于軟膏、乳膏、凝膠和洗劑，可以加入基質(zhì)，例如白凡士林(礦脂)、黃凡士林、羊毛脂、純化蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、氫化油、烴類(lèi)膠質(zhì)(hydrocarbon gel)、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊?fù)?；溶劑或加溶劑，例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三異辛酸酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、月桂酸己酯(hexyl laulate)、脂肪酸、脂肪酸酯、脂族醇和植物油；抗氧化劑，例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；潤(rùn)濕劑，例如甘油、丙二醇和透明質(zhì)酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠劑，例如羧乙烯基聚合物、黃原膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；穩(wěn)定劑；防腐劑；吸收促進(jìn)劑和其他合適的填充劑。
對(duì)于泥敷劑，可以加入增粘劑，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物；交聯(lián)劑，例如硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氯化鋁、硅鋁酸鎂(magnesiumaluminometasilicate)和氨基乙酸二羥基鋁；增稠劑，例如聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；多元醇，例如甘油、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇和1，3-丁二醇；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物；香料，例如1-薄荷醇；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；凈化水和其他合適的填充劑。
對(duì)于帶狀制劑，可以加入膠粘劑(tacking agent)，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(stylene-isoprene-stylene)嵌段共聚物和丙烯酸樹(shù)脂；增粘樹(shù)脂，例如脂環(huán)族飽和烴類(lèi)樹(shù)脂、氫化松香樹(shù)脂和萜烯樹(shù)脂；軟化劑，例如液體膠和液體石蠟；抗氧化劑，例如二丁基羥基甲苯；多元醇，例如聚乙二醇；吸收促進(jìn)劑，例如油酸；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物和其他合適的填充劑。此外，可以在制備含水帶狀制劑中加入吸水聚合物例如聚丙烯酸鈉和聚乙烯醇以及少量?jī)艋?br> 對(duì)于氣霧劑，可以加入基質(zhì)，例如白凡士林(礦脂)、黃凡士林、羊毛脂、純化蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、氫化油、烴類(lèi)膠質(zhì)、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊?fù)椋蝗軇┗蚣尤軇?，例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、甘油三異辛酸酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂族醇和植物油；抗氧化劑，例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；潤(rùn)濕劑，例如甘油、丙二醇和透明質(zhì)酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠劑，例如羧乙烯基聚合物、黃原膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，如在軟膏、乳膏、凝膠、懸浮液、乳化劑或洗劑中所用的；穩(wěn)定劑；緩沖劑；甜味劑；懸浮劑；乳化劑；矯味劑；防腐劑；加溶劑和其他合適的填充劑。
對(duì)于外用粉末，可以向其中加入填充劑，例如馬鈴薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉、滑石和氧化鋅，以及其他合適的添加劑。
按照常規(guī)的外用制劑的制備方式，例如通過(guò)將每種成分充分捏和(根據(jù)需要加入合適的基質(zhì))，可以制備本發(fā)明的外用制劑。
作為活性成分的乙酰水楊酸的量取決于制劑，但是在軟膏、乳膏、凝膠和洗劑中的重量為0.05-30％，在泥敷劑中的重量為0.1-20％，在帶狀制劑中的重量為5-50％，在外用粉末中的重量為10-80％。
根據(jù)需要，將如此制備的制劑施用在損傷處。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式通過(guò)以下實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明含乙酰水楊酸的外用制劑進(jìn)行說(shuō)明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例1-10(軟膏)按照表1所示的成分，通過(guò)在水浴上溫?zé)崾篃N類(lèi)膠質(zhì)和溶劑(油酸、Tween80、克羅他米通、己二酸二異丙酯或肉豆蔻酸異丙酯)溶解，并向其中加入乙酰水楊酸(阿司匹林)至溶解或在攪拌下使其完全分散。然后在攪拌下使該混合物冷卻，得到軟膏。
表1含阿司匹林的軟膏成分

實(shí)施例11-15(洗劑)按照表2所示的成分，向溫?zé)岬挠蛯又屑尤氚⑺酒チ质蛊淙芙饣蚍稚?。另外將其他成分溶解在預(yù)先溫?zé)岬膬艋?，在劇烈攪拌下將油層加至其中。在逐漸冷卻下將該混合物混合均勻，得到洗劑。
表2含阿司匹林的洗劑成分

實(shí)施例16-20(凝膠)按照表3所示的成分，在水浴上使水溶性聚合物溶解后，將阿司匹林溶解或者分散在溶劑中，并將這些成分與其他基質(zhì)混合均勻，得到凝膠。
表3含阿司匹林的凝膠成分

實(shí)施例21-25(乳膏)按照表4所示的成分，在水浴上使固體基質(zhì)溶解后，將溶解或者分散在溶劑中的阿司匹林加至其中。將水溶性基質(zhì)溶解在水中，并將其溫?zé)岬娜芤杭又粱旌衔镏?。將該混合物捏和直至其均勻，得到乳膏?br> 表4含阿司匹林的軟膏成分

實(shí)施例26-30(帶狀制劑)按照表5所示的成分，向由丙烯酸酯樹(shù)脂或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的膠粘劑(tacking agent)中加入脂環(huán)族飽和烴類(lèi)樹(shù)脂、液體石蠟、聚丁烯和抗氧化劑等，并在攪拌下將該混合物溶解在有機(jī)溶劑例如甲苯等中，或者通過(guò)在攪拌下加熱使該混合物熔融。向其中加入阿司匹林，并將所得混合物涂布在釋放紙上，如果是溶液型，則將所得混合物涂布在釋放紙上并干燥。將釋放紙層壓在柔韌載體上，并切割成所需的大小，得到帶狀制劑。
表5含阿司匹林的帶狀制劑成分

實(shí)施例31-33(泥敷劑)按照表6所示的成分，將增粘劑例如聚丙烯酸等和增稠劑在多元醇例如甘油等中加熱溶解。冷卻后，摻入阿司匹林和其他填充劑至均勻，并向其中加入交聯(lián)劑，得到粘合凝膠基質(zhì)。將該凝膠基質(zhì)涂布在合適的載體例如無(wú)紡織物上，切割成所需的大小，得到泥敷劑。
表6含阿司匹林的泥敷劑成分

實(shí)施例34-36(粉末)按照表7所示的成分，將馬鈴薯淀粉、氧化鋅和阿司匹林充分混合，得到粉末。
表7含阿司匹林的粉末的成分

比較實(shí)施例1-2按照軟膏的制備方法，制備含表8成分的軟膏(比較實(shí)施例1-2)。
表8軟膏成分(比較實(shí)施例)

試驗(yàn)[A]通過(guò)施用本發(fā)明的外用制劑治療患者(志愿者)的瘙癢進(jìn)行止癢活性試驗(yàn)。
根據(jù)以下5個(gè)步驟的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)瘙癢改善的程度A明顯有效B有效，C略微有效，D沒(méi)有變化，E惡化。
略微有效(C)或者大于略微有效(A，B)被判定為有效，并計(jì)算其有效率。
在下面的試驗(yàn)1-4中，還對(duì)含有具有抗組胺活性的苯海拉明的軟膏(比較實(shí)施例1)和含有地塞米松(類(lèi)固醇)的比較實(shí)施例2的軟膏進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在試驗(yàn)5中，用含有異丙基薁(0.033％)和純化羊毛脂以及白凡士林作為基質(zhì)的軟膏(以炎性皮炎治療劑出售的)作為比較實(shí)施例。試驗(yàn)1患者被昆蟲(chóng)螫傷導(dǎo)致的瘙癢的改善將含有阿司匹林的外用制劑和對(duì)照制劑施用在被昆蟲(chóng)螫傷引起瘙癢的每一患者的損傷部位(總共45位志愿者)，并評(píng)價(jià)瘙癢改善的程度。
結(jié)果示于表9中。
表9患者被昆蟲(chóng)螫傷導(dǎo)致的瘙癢的改善程度

表9的結(jié)果清楚地表明，與軟膏基質(zhì)和比較實(shí)施例1和2相比，含有阿司匹林的實(shí)施例1、3-5和29抑制了由昆蟲(chóng)螫傷導(dǎo)致的瘙癢，并且顯示相同或者優(yōu)越的止癢效果。試驗(yàn)2患者因濕疹導(dǎo)致的瘙癢的改善將含有阿司匹林的外用制劑和對(duì)照制劑施用在因濕疹引起瘙癢的每一患者的損傷部位(總共32位志愿者)，并評(píng)價(jià)瘙癢改善的程度。
結(jié)果示于表10中。
表10患者因濕疹導(dǎo)致的瘙癢的改善程度

表10的結(jié)果清楚地表明，與軟膏基質(zhì)和比較實(shí)施例1和2相比，含有阿司匹林的實(shí)施例9、12、17、21和33更多地抑制了因濕疹導(dǎo)致的瘙癢，并且顯示優(yōu)越的止癢效果。試驗(yàn)3患者因皮膚瘙癢導(dǎo)致的瘙癢的改善將含有阿司匹林的外用制劑和對(duì)照制劑施用在因皮膚瘙癢引起瘙癢的每一患者的損傷部位(總共31位志愿者)，并評(píng)價(jià)瘙癢改善的程度。
結(jié)果示于表11中。
表11患者因皮膚瘙癢導(dǎo)致的瘙癢的改善程度

表11的結(jié)果清楚地表明，與軟膏基質(zhì)和比較實(shí)施例1和2相比，含有阿司匹林的實(shí)施例8、15、20、21和24更多地抑制了因皮膚瘙癢導(dǎo)致的瘙癢，并且顯示優(yōu)越的止癢效果。試驗(yàn)4患者因變應(yīng)性皮炎導(dǎo)致的瘙癢的改善將含有阿司匹林的外用制劑和對(duì)照制劑施用在因變應(yīng)性皮炎引起瘙癢的每一患者的損傷部位(總共37位志愿者)，并評(píng)價(jià)瘙癢改善的程度。
結(jié)果示于表12中。
表12患者因變應(yīng)性皮炎導(dǎo)致的瘙癢的改善程度

表12的結(jié)果清楚地表明，與軟膏基質(zhì)和比較實(shí)施例1和2相比，含有阿司匹林的實(shí)施例10、13和25-28抑制了因變應(yīng)性皮炎導(dǎo)致的瘙癢，并且顯示相同或者優(yōu)越的止癢效果。試驗(yàn)5患者因灼傷導(dǎo)致的瘙癢的改善將含有阿司匹林的外用制劑和對(duì)照制劑施用在每一患者的損傷部位(總共18位志愿者)，這些患者是在被灼傷患者中訴說(shuō)在灼傷的治療過(guò)程中瘙癢的患者。
結(jié)果示于表13中。
表13患者因灼傷導(dǎo)致的瘙癢的改善程度

表13的結(jié)果清楚地表明，與軟膏基質(zhì)和比較實(shí)施例3相比，含有阿司匹林的實(shí)施例4、9和21更多地抑制了在治療患者灼傷中的瘙癢。
試驗(yàn)[B]感染疾病的加重作為類(lèi)固醇的一個(gè)副作用經(jīng)常成為問(wèn)題。另一方面，皮膚的屏障功能的減小是變應(yīng)性皮炎的一個(gè)成因因素。正如從許多細(xì)菌存在于正常皮膚組織中的事實(shí)所理解的，當(dāng)類(lèi)固醇給患有變應(yīng)性皮炎的患者施用時(shí)，由于致免疫性(immunogenecity)下降，易于引起感染疾病是眾所周知的。
因此，使用本發(fā)明的實(shí)施例2和5以及比較實(shí)施例1和2，通過(guò)將胸腺和腎上腺重量減少設(shè)置為指標(biāo)，對(duì)致免疫性下降進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)實(shí)施例6在該試驗(yàn)中使用Wistar雄性大鼠(8周齡，6只大鼠/組)。除去背部的毛發(fā)后，給大鼠帶上頸圈，使其不會(huì)舔到背部的試驗(yàn)藥物(實(shí)施例2、5和比較實(shí)施例1、2)。在背部5cm×5cm的區(qū)域內(nèi)涂上試驗(yàn)藥物7天(0.5克/大鼠/天)。給藥后將大鼠處死，從大鼠上取下胸腺和腎上腺，并測(cè)量其重量。
結(jié)果示于表14中。
表14每一制劑給藥后胸腺和腎上腺的重量(每體重(100g))

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如表14所示，與實(shí)施例2和5相比，比較實(shí)施例2大大減少了胸腺和腎上腺的重量。類(lèi)固醇軟膏減少胸腺和腎上腺的重量，這是致免疫性的一個(gè)指標(biāo)，但是實(shí)施例2和5不減少這些器官的重量。因此，與比較實(shí)施例2的軟膏相比，本發(fā)明含阿司匹林軟膏的副作用明顯小，并且是一種優(yōu)異的止癢劑。
工業(yè)實(shí)用性的可能性本發(fā)明治療瘙癢的外用制劑含有阿司匹林作為活性成分，并且對(duì)瘙癢具有優(yōu)異的治療效果。此外，本發(fā)明治療瘙癢的外用制劑不減少胸腺和腎上腺的重量，甚至當(dāng)連續(xù)使用時(shí)也是如此，因此，本發(fā)明制劑屬于副作用非常小的藥物。本發(fā)明可以提供外用制劑，該制劑不僅僅對(duì)各種瘙癢具有優(yōu)異的效果，而且其副作用非常小。
權(quán)利要求
1.治療瘙癢的外用制劑，含有乙酰水楊酸作為活性成分。
2.乙酰水楊酸作為活性成分在制備治療瘙癢的外用制劑中的用途。
3.瘙癢患者的治療方法，包括對(duì)所述患者經(jīng)皮施用有效量的乙酰水楊酸。
全文摘要
止癢用外用制劑，含有阿司匹林作為活性成分，該制劑對(duì)瘙癢具有優(yōu)異的治療效果而副作用小。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1414856SQ00817978
公開(kāi)日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月28日
發(fā)明者稻本千子, 川田光裕, 川畑誠(chéng)一郎, 中山大輔, 久一真一, 德田雅明 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥株式會(huì)社