專利名稱：一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種藥物制劑，更具體的說涉及一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)ESH/ESC關(guān)于高血壓病(Hypertension)防治指南,無并發(fā)癥的高血壓病患者目標(biāo)血壓需控制于< 140/90mmHg;合并糖尿病、腎病或者其他高危因素(如腦血管意外或心肌梗死)患者目標(biāo)血壓需控制于< 130/80mmHg。為達(dá)到上述治療目標(biāo)值，目前大部分高血壓病指南均建議在初始治療中聯(lián)合使用兩種降壓藥。然而，許多研究顯示在兩聯(lián)降壓藥治療方案下，僅有約1/3高血壓病患者能夠達(dá)到目標(biāo)。
中國專利申請公開號CN101780090A公開了ー種纈吉坦和氫氯噻嗪的片劑，提供了ー種具有協(xié)同降壓作用的含有纈沙坦和氫氯噻嗪80mg/12. 5mg的雙層片劑，本發(fā)明提供的繳沙坦/氫氯噻嗪80mg/12. 5mg與纟顏沙坦/氫氯噻嗪80mg/12. 5mg的復(fù)方單層片劑和片相比療效有所提高。其特征在于它是雙層片結(jié)構(gòu)，ー層是纈沙坦層，由SOmg纈沙坦、312mg微晶纖維素、60mg交聯(lián)聚維酮、6mg膠體ニ氧化硅和ISmg硬脂酸鎂組成；另ー層是氫氯噻嗪層，由12. 5mg氫氯噻嗪、400. 4mg微晶纖維素、28mg淀粉輕こ酸鈉、O. 2mg氧化鐵紅和2. 9mg硬脂酸鎂組成。中國專利公開號為CN101972263A的專利公開了纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑、其制法及其在制備治療單ー藥物不能充分控制血壓的輕、中度原發(fā)性高血壓的藥物中的應(yīng)用。所述纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體主要包括纈沙坦、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸、牛膽酸鈉、吐溫-80。上述專利提供了纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物組合，通過劑型的調(diào)整改善纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物吸收，改善療效。公開號為CN101972263A的專利中雖然提到大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿，但是申請文件中沒有公開大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸具有活性，大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿在制劑中只是ー種輔料。據(jù)報(bào)道，氫氯噻嗪在人體形成血藥濃度峰值的時(shí)間，明顯快于纈沙坦，影響了纈吉坦和氫氯噻嗪復(fù)方的配合使用。

發(fā)明內(nèi)容
研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦為強(qiáng)效特異性ATl受體拮抗劑，能選擇性阻斷ATl受體，既能降低壓カ負(fù)荷又可拮抗Ang II刺激生長的作用，噻嗪類利尿劑與纈沙坦有良好的協(xié)同作用， 一方面利尿劑激活了 RAS系統(tǒng)，而纈沙坦則抑制RAS系統(tǒng)；另一方面纈沙坦的輕度保鉀作用又減少了噻嗪類利尿劑可能的低鉀副作用，因此兩者合用既加強(qiáng)了降壓作用。磷脂酰膽堿具有乳化、分解油脂的作用，可增進(jìn)血液循環(huán)，改善血清脂質(zhì)，清除過氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管內(nèi)壁的滯留時(shí)間，促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷。服用磷脂酰膽堿對高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預(yù)防和治療高血壓、心肌梗塞、腦溢血等動脈硬化癥。另外，磷脂酰膽堿不但可以預(yù)防脂肪肝，還能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)，磷脂酰膽堿可降低血清膽固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和腎臟功能的恢復(fù)。本藥物組合在減低血壓，治療糖尿病高血壓、原發(fā)性高血壓等疾病的同時(shí)，還能修復(fù)因糖尿病高血壓以及原發(fā)性高血壓等疾病引起的肝臟損傷。本發(fā)明還通過將氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿作為ー種組合制備為微丸，將纈沙坦制備成為速溶的顆粒，調(diào)節(jié)了兩種藥物在人體內(nèi)血藥濃度峰值時(shí)間，提高了藥物組合的治療效果。為了解決上述問題，本發(fā)明提供了ー種活性成分為纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿的膠囊劑；具體發(fā)明內(nèi)容為
一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，所述膠囊由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成。所述速溶顆粒的配方為纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂。所述纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂的重量比為5-15:3-16:10-30:1-2:1-4:1-2。所述的緩溶微丸的配方為氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙こ烯酸樹脂·NE30D、硬脂酸鎂。所述的氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙こ烯酸樹脂NE30D和硬脂酸鎂的重量比為 3-15:50-75:20-40:5-15:2-8。所述速溶顆粒和緩溶微丸的比例為以速溶顆粒中纈沙坦與緩溶微丸中氫氯噻嗪的重量比為5:1。按利要求3所述配方的藥物制備成為顆粒，按權(quán)利要求5所述的配方制備成為微丸，按權(quán)利要求6所述的配合比例混合后，裝膠囊得到纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊齊 。所述按權(quán)利要求5所述的配方制備成為微丸的制作步驟為
1)將氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、硬脂酸鎂和微晶纖維混合均勻，使用聚丙こ烯酸樹脂NE30D作為潤濕劑/粘合劑制備軟材；
2)將軟材把物料置于擠出機(jī)中擠出，擠出物置于滾圓機(jī)中滾圓制得丸芯，烘干，即得到骨架緩釋丸芯；
3)將骨架緩釋丸芯置于流化床中，采用底噴方式用聚丙こ烯酸樹脂NE30D包衣，得到微丸。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明提供的藥物組合物膠囊劑，有效的調(diào)節(jié)了纈沙坦與氫氯噻嗪在人體內(nèi)的血藥濃度峰值出現(xiàn)時(shí)間，有效成分吸收能力更強(qiáng)，對于原發(fā)性高血壓的治療效果更好，對于保護(hù)了肝臟，同時(shí)對于因高血壓引起的起的左心室肥大病癥有良好的治療作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例2纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑的制備
稱取氫氯噻嗪Sg、磷脂酰膽堿60g、微晶纖維30g、聚丙こ烯酸樹脂NE30D Sg、硬脂酸鎂6g。將氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、硬脂酸鎂和微晶纖維混合均勻，使用50%的聚丙こ烯酸樹脂NE30D作為潤濕劑/粘合劑制備軟材；將軟材把物料置于擠出機(jī)中擠出，擠出物置于滾圓機(jī)中滾圓制得丸芯，烘干，即得到骨架緩釋丸芯；將骨架緩釋丸芯置于流化床中，采用底噴方式用聚丙こ烯酸樹脂NE30D包衣，得到緩溶微丸。稱取纈沙坦20g、PVPP 20g、微晶纖維素40g、十二烷基硫酸鈉3g、聚維酮K30 6g、硬脂酸鎂3g，混合均勻，采用制粒得到纈沙坦制成的速溶顆粒。以速溶顆粒中纈沙坦與緩溶微丸中氫氯噻嗪的重量比為5:1的比例分別稱取緩溶微丸和速溶顆?；旌涎b膠囊得到纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，作為實(shí)驗(yàn)組I。按上述方法稱取取氫氯噻嗪3g、磷脂酰膽堿75g、微晶纖維40g、聚丙こ烯酸樹脂NE30D 15g、硬脂酸鎂8g ;稱取纈沙坦10g、PVPP 32g、微晶纖維素60g、十二烷基硫酸鈉4g、聚維酮K30 15g、硬脂酸鎂Sg，制備得到實(shí)驗(yàn)組II ；
按上述方法稱取取氫氯噻嗪15g、磷脂酰膽堿50g、微晶纖維20g、聚丙こ烯酸樹脂NE30D 5g、硬脂酸鎂2g ;稱取纈沙坦30g、PVPP 6g、微晶纖維素20g、十二烷基硫酸鈉2g、聚維酮K30 2g、硬脂酸鎂2g，制備得到實(shí)驗(yàn)組III。
稱纈沙坦32g，氫氯噻嗪6g、磷脂酰膽堿100g、碳酸鎂100g、淀粉40g、羥丙基纖維素40g、糖粉40g、こ醇20g、ニ氧化硅3. 5g，將纈沙坦、氫氯噻嗪、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉干混20分鐘，然后加入こ醇溶解的磷脂酰膽堿，濕混15分鐘，用16目尼龍篩制粒，在65°C以下通風(fēng)干燥4-6小吋.用14目鐵篩整粒，加入ニ氧化硅，混均，經(jīng)檢驗(yàn)合格后用深強(qiáng)沖壓片，包衣即得。按上述方法制片，共試制1000片。作為藥物對照組。實(shí)施例3減壓以及對腎臟保護(hù)作用考察
12周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR) 40只，同齡Wistar. Kyoto (WKY)大鼠10只，均為雄性，SHR隨機(jī)分成3組，SHR對照組(10只)SHR給藥治療組(10只)和SHR纈沙坦對照組(10)只和SHR纈沙坦和氫氯噻嗪對照組(10只)，先適應(yīng)性喂養(yǎng)3d，然后纈沙坦對照組予以纈沙坦30 mg/ (kg *d)灌胃，SHR纟顏沙坦和氫氯噻嗪對照予以纟顏沙坦22 mg和氫氯噻嗪8mg的混合物バkg · d)灌胃，SHR藥物治療組采用實(shí)施例I所述的藥物組I按照纈沙坦含量15mg/(kg ·d)，SHR對照組及WKY組每日予以等量蒸餾水灌胃，2種大鼠均購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物繁育中心，均以普通飼料喂養(yǎng)，喂養(yǎng)12周+3d后同時(shí)處死、檢測。分別于實(shí)驗(yàn)前于大鼠眼眶后采集血液，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)心臟采血，加入抗凝管，3000r/min離心5min送檢,檢測尿素氮(BUN)、肌酐(Scr),同時(shí)用代謝籠收集大鼠24h尿液,尿β 2-微球蛋白(β 2-MG)采用尿β 2-MG放免試劑盒(中國原子能科學(xué)研究所)檢測。腎組織標(biāo)本經(jīng)10%的中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切成3 μ m厚的切片，分別經(jīng)ニ甲苯脫蠟、分級酒精水化后，按sP法試劑盒操作，ー抗分別為羊抗大鼠CTGF多克隆抗體，ニ抗為兔抗羊單克隆抗體，DAB顯色后蘇木素復(fù)染、脫水封片、觀察。鏡下觀察細(xì)胞，以細(xì)胞胞漿和管周間質(zhì)出現(xiàn)棕黃色染色為陽性信號。腎組織CTGF的免疫組化半定量分析采用圖像分析軟件，在每個標(biāo)本放大400倍圖像的腎皮質(zhì)區(qū)依次選取5個視野，染色陽性部位的深淺及范圍以平均光密度表示。采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，5組間資料比較采用t檢驗(yàn)。腎組織中CTGF的表達(dá)與尿微量蛋白的相關(guān)性采用spearman等級相關(guān)分析。具體結(jié)果如表I所示。表I 5組大鼠不同階段血壓比較Cl 土s mmHg)
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述膠囊由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述速溶顆粒的配方為纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂的重量比為5-15:3-16:10-30:1-2:1-4:1-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述的緩溶微丸的配方為氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙乙烯酸樹脂NE30D、硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述的氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙乙烯酸樹脂NE30D和硬脂酸鎂的重量比為3-15:50-75:20-40:5-15:2-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，其特征在于所述速溶顆粒和緩溶微丸的比例為以速溶顆粒中纈沙坦與緩溶微丸中氫氯噻嗪的重量比為 5:1。
7.—種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑的制備方法，其特征在于按利要求3所述配方的藥物制備成為顆粒，按權(quán)利要求5所述的配方制備成為微丸，按權(quán)利要求6所述的配合比例混合后，裝膠囊得到纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑的制備方法，其特征在于所述按權(quán)利要求5所述的配方制備成為微丸的制作步驟為 1)將氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、硬脂酸鎂和微晶纖維混合均勻，使用聚丙乙烯酸樹脂NE30D作為潤濕劑/粘合劑制備軟材； 2)將軟材把物料置于擠出機(jī)中擠出，擠出物置于滾圓機(jī)中滾圓制得丸芯，烘干，即得到骨架緩釋丸芯； 3)將骨架緩釋丸芯置于流化床中，采用底噴方式用聚丙乙烯酸樹脂NE30D包衣，得到微丸。
全文摘要
一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，所述膠囊由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成。本發(fā)明提供的藥物組合物片劑，有效成分吸收能力更強(qiáng)，對于原發(fā)性高血壓的治療效果更好，對于保護(hù)了肝臟，同時(shí)對于因高血壓引起的引起的左心室肥大病癥具有治療作用。
文檔編號A61K31/685GK102670630SQ201210160959
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月23日
發(fā)明者何遠(yuǎn)東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 陳麗, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司