專利名稱：丹參酮衍生物及其藥物組合物和其在醫(yī)藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物和藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類丹參酮化合物，該類化合物為活性成分的藥物組合物，其制備方法以及該類化合物和其藥物組合物在制備I型 ll-β-羥化類固醇脫氫酶(ΙΙβ-HSDl)選擇性抑制劑中和抗糖尿病及相關(guān)代謝性(高血壓、肥胖、老年癡呆等)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病及糖皮質(zhì)激素相關(guān)的代謝性疾病(包括肥胖，血脂代謝障礙，高血壓及心血管并發(fā)癥等)已成為困擾現(xiàn)代人的主要健康問題(Rosenstock, J. et. Diabetes Care 2010，33，1516.)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)不完全統(tǒng)計顯示，全球約有16億人體重超重，其中有4億人表現(xiàn)出臨床的糖尿病癥狀(Wamil,M. et. Drug Discovery Today 2007,12, 504), 且情況還在進(jìn)一步惡化之中。因此，嚴(yán)峻的形勢賦予了醫(yī)藥工作者責(zé)無旁貸的使命一尋找新型高效低副作用的糖尿病質(zhì)激素是一類重要的留體激素。它參與調(diào)節(jié)一些與脅迫相關(guān)的生理過程，如糖異生，炎癥反應(yīng)、腦功能、免疫應(yīng)答等。人體內(nèi)有兩種形式的糖皮質(zhì)激素， 即活性形式的氫化可的松和非活性形式的可的松。11 β_羥化類固醇脫氫酶(Ι β-HSD)在糖皮質(zhì)激素水平調(diào)節(jié)中扮演的關(guān)鍵角色。 自 1988 年 11 β -HSD 被發(fā)現(xiàn)以來(Lakshmi，V. et. Endocrinology 1988，123,2390.)，研究人員對11 β -HSD的研究熱情經(jīng)久不衰，對11 β -HSD認(rèn)識也越來越深入。生物體內(nèi)有兩種亞型的11 β -羥化類固醇脫氫酶，11 β -羥化類固醇脫氫酶I型酶(11 β -HSD1)和2型酶 (11 β -HSD2)。11 β -HSDl和11 β -HSD2都是以煙酰胺腺嘌呤(NADPH)為輔酶因子，且均位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，它們共同參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)活性糖皮質(zhì)激素和非活性糖皮質(zhì)激素的水平。11 β -HSDl具有氧化和還原的雙重催化作用，廣泛分布于糖皮質(zhì)激素的靶器官，是一個具有組織特異性的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑(Tomlinson，J. ff. et. Endocr. Rev. 2004，25，831.)。現(xiàn)在一般認(rèn)為，11 β-HSDl在細(xì)胞完整情況下(體內(nèi))主要為還原酶，在輔酶NADPH的存在下， 將人體內(nèi)的靶標(biāo)部位將非活性的可的松再生為活性的氫化可的松一以肝臟、脂肪組織及腦組織中表現(xiàn)最為明顯，從而在局部組織放大了糖皮質(zhì)激素受體的活化作用(Tomlinson， J. ff. et. Drug Discovery Today. Therapeutic Strategies2005, 2,93)。而 11 β-HSD2 主要表現(xiàn)為氧化酶，催化上述逆反應(yīng)(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,119, 56)，主要在腎，大腸和唾液中表達(dá)。正常情況下人體內(nèi)，一般只有5%的氫化可的松游離于血漿。絕大部分的氫化可的松與高親和球蛋白或低親和白蛋白結(jié)合，一旦受到環(huán)境脅迫，其含量迅速上升達(dá)到mM級(Stewart, P. M. et. Vitam. Horm. 1999, 57, 249)?；钚蕴瞧べ|(zhì)激素自由擴散到血漿后，與血漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素(某些組織為鹽皮質(zhì)激素)受體結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核內(nèi)，直接或與其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用共同調(diào)控基因表達(dá)(Staab，
C.A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)(圖-I)。研究表明，11 β-HSDl在胰島素敏感性的控制及胰島素耐藥的發(fā)展過程扮演重要角色(Tomlinson，J. W. et. Drug Discovery Today Therapeutic Strategies 2005，2,93)。轉(zhuǎn)基因小鼠實驗結(jié)果也證實了這一推論過量表達(dá)11 β-HSDl的小鼠幾周內(nèi)就表現(xiàn)出胰島素抵抗，心饑肥胖，高血壓等癥狀；而ΙΙβ-HSDl基因敲除的小鼠不表現(xiàn)出這些癥狀 (Boyle, C. D. Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2008，11,495 ；ffamil, M. et. Drug Discovery Today 2007，12，504)。此外，患有Cushing, s綜合癥的患者服用糖皮質(zhì)醇受體拮抗劑后， 病癥能得到明顯的緩解。嚼齒類動物和少量人類實驗的研究結(jié)果也證實抑制11 β -HSDl 的活性是治療代謝綜合癥的有效途徑(Odermatt, A. Curr. Enzyme Inhib. 2005，1，107 ；Ge, R. et. Curr. Med. Chem. 2010, 17,412 ；Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010， 119，56)。目前臨床上尚無選擇性11β-HSDl抑制劑。早期開發(fā)的11 β-HSD抑制劑主要是甘草次酸衍生物。生胃酮(CBX)是第一個被廣泛研究的11 β-HSD抑制劑，它是甘草次酸(GA)的琥珀酸單酯。瘦的代謝綜合癥患者服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量明顯提高了，而肥胖的代謝綜合癥患者服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量并未提高，這可能是由于CBX不能進(jìn)入到肥胖個體的脂肪組織內(nèi)(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)。鑒于CBX是非選擇性的11 β-HSDl抑制劑，它能同時抑制 11 β -HSDl和11 β -HSD2，其臨床應(yīng)用價值受到極大的限制。因此，研究開發(fā)新一代具有高度11 β -HSDl專一性的抑制劑具有重要的現(xiàn)實意義。丹參酮IIA及隱丹參酮為從我國傳統(tǒng)中藥丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)干燥根及根莖的乙醇提取物中分離得到的兩個脂溶性化合物。丹參酮類化合物往往具有廣泛的生物活性——如抗血小板聚集、降血脂、抗腫瘤、乙酰膽堿酯酶抑制等，目前已有丹參磺酸鈉在臨床上用于治療冠心病、腦中風(fēng)、動脈粥樣硬化等心血管疾病。目前關(guān)于丹參酮類化合物的專利主要集中在其提取分離方法(如姚煜東，金波，胡耀昌，莫啟武，劉漢槎，一種超臨界二氧化碳萃取精制丹參酮IIA的方法，公開號CN1369485 ;褚治德，孟憲玲，一種丹參酮IIA的提取方法，公開號CN1923846 ;尹衛(wèi)平，王忠東，馬軍營，吳云驥，王小偉，段文錄，張延萍，呂本蓮，藥物中間體丹參酮II A提取工藝，公開號CN1935799 ;鄭志剛，楊悅武，王雙明，陸文亮，一種丹參酮的提取方法，公開號CN1670019 ；田桂連，張?zhí)煊樱环N分離純化丹參酮的方法，公開號CN1394870等)、制劑的制備方法(如儲茂泉，古宏晨，劉國杰，丹參酮固體分散物及其制備方法，公開號CN1277840 ;儲茂泉，古宏晨；，劉國杰，丹參酮前體脂質(zhì)體球形粉末制劑及其制備方法，公開號CN1298697 ;儲茂泉，古宏晨，劉國杰，丹參酮微粉制劑及其微波輔助共研磨制備方法，公開號CN1286083 ;劉力，丹參酮IIA磺酸或丹參酮IIA 磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法，公開號CN1623538 ;呂煒鋒，奚濤，任敏，丹參酮IIA滴丸及其制備方法和應(yīng)用，公開號CN1698597 ;武春風(fēng)，丹參酮IIA輸液劑及其制備方法，公開號CN1732915 ;毛聲俊，金輝，梁臻，吳宇，一種丹參酮乳劑及其制備方法，公開號CN1839818 等)、丹參酮及丹參酮磺酸鈉在治療心血管疾病、抗腫瘤、抗老年癡呆疾病中的應(yīng)用(如鄒巧根，丹參酮I磺酸鈉在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，公開號CN1857250 ;邵鵬柱，何旨云，馮國培， 溫志昌，丹參酮作為乙酰膽堿酯酶抑制劑在治療相關(guān)疾病中的應(yīng)用，公開號CN1764447 ;袁淑蘭，羊裔明，黃光琦，周清華，劉霆，王修杰，黃韌敏，周宏遠(yuǎn)，丹參酮在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，公開號CN1264580等)。然而關(guān)于丹參酮衍生物的合成制備專利較少(如秦引林，顏培玲，何龍其，丹參酮IIA在制藥中的應(yīng)用，公開號CN 1631364 ;秦引林，丹參酮I 衍生物及其在制藥中的應(yīng)用，公開號CN 1837200 ;杜志云，張焜，方巖雄，古練權(quán)，黃寶華，趙肅清，周麗華，鄭杰，丹參酮衍生物及在制備醛糖還原酶抑制劑藥物中的應(yīng)用，公開號CN 101012270 ;古練權(quán)，劉培慶，李貴華，丹參酮IIA用于制備預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的藥物，公開號CN 1426782等)，且在活性方面主要還是集中在傳統(tǒng)的心血管和腫瘤領(lǐng)域。目前，現(xiàn)有技術(shù)中尚未有關(guān)于丹參酮衍生物的合成及報道，也沒有其作為選擇性11-β-HSDl 抑制劑及其在制備治療糖尿病和相關(guān)的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類丹參酮衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的合成方法，及此類化合物在制備選擇性11 β -HSDl抑制劑藥物中的應(yīng)用，同時還提供了此類化合物在制備治療糖尿病及相關(guān)代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案加以實現(xiàn)的通式(I)所示的丹參酮衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的丹參酮衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
2.如權(quán)利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，為下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物 T4、T6、T7、T8、T9、T14、T21、T24、T25、T28、T31、T38、T39、T43、T51,T6: R1 = OAc, R2 = H; T9: R1 = OH, R2 = OH;T7: R1, R2 = O;T8: R1=H, R2=OH;T24: R T25: R CH3SO2 ; PhSO,;T28: R = Br;T38: R = CH2OH;T31: R = pyrid-4-yl;T39: R = CH2OCH2OH;T51: R = CH7NHt-Bu, Δ1'2 ;
3.如權(quán)利要求I或2任一項所述的丹參酮衍生物的藥理學(xué)上容許的鹽，包括與無機酸鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或者有機酸馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，己二酸，棕櫚酸，單寧酸；或者堿金屬鋰，鈉、鉀；堿土金屬鈣、鎂；賴氨酸堿性氨基酸成的鹽。
4.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求I通式(I)丹參酮類化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物的制備方法，包括自由基介導(dǎo)的消除反應(yīng)、烯丙位氧化、羥基氟代、苯環(huán)硝化、鄰二羰基參與的三組分反應(yīng)合成咪唑、催化氫化、芐位氧化、芳環(huán)鹵代、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)、鋨酸鉀催化的雙羥化反應(yīng)、Bransted酸催化的 Fridiel-Craft反應(yīng)、二酮合成批咯反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5所示的通式(I)丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于由自由基介導(dǎo)的消除反應(yīng)合成化合物T4，由SeO2參與的烯丙位氧化合成化合物T7和T8，由SeO2參與的芐位氧化合成化合物T43，Pd(O)催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成化合物T29、T30、T31、T32、 T33、T34。
7.權(quán)利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備11β -HSDl 選擇性抑制劑藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備治療高血壓、肥胖、老年癡呆病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)所示在A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)及D環(huán)上不同基團取代的丹參酮衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的制備方法，以及在制備1型11β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD1)抑制劑中的應(yīng)用。還提供了通式(I)化合物在制備治療糖尿病及相關(guān)的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/04GK102603861SQ201210044199
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月25日
發(fā)明者冷穎, 沈瑜, 羅曉星, 趙勤實, 趙昱, 鄧旭 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所