專利名稱：雌三烯衍生物及其作為17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及代表173-羥基類固醇脫氫酶，優(yōu)選I型([email protected])、2型(17P-HSD2)或3型(17 P-HSD3) 17 0-羥基類固醇脫氫酶的抑制化合物的新型雌三烯-三唑衍生物，以及這些化合物的鹽,含有這些化合物的藥物制劑以及這些化合物的制備方法。此外，本發(fā)明還涉及所述雌三烯-三唑衍生物的治療應(yīng)用，特別是它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防類固醇激素依賴性疾病或障礙，例如需要抑制17 0-羥基類固醇脫氫酶，特別是I型17 P-HSD酶和/或需要調(diào)節(jié)內(nèi)源性17 P -雌二醇和/或睪酮濃度的類固醇激素依賴性疾病或障礙中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
通過(guò)引用將本文中為了說(shuō)明本發(fā)明的背景所使用的出版物和其它材料，以及尤其是為了提供關(guān)于實(shí)施的另外的細(xì)節(jié)的案例并入本文。哺乳動(dòng)物的17 ^ -羥基類固醇脫氫酶(170 -HSD)是NAD⑶或NADP⑶依賴性酶，這些酶催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步驟。這些酶將無(wú)活性的17-酮-類固醇化合物轉(zhuǎn)化為它們的活性的17 P -羥基形式或催化17 P -羥基形式氧化成17-酮-類固醇化合物。因?yàn)榇萍に睾托奂に囟荚诟髯缘?70-羥基形式時(shí)對(duì)它們的受體具有最高的親和性，因此17 0 -HSD酶在組織選擇性調(diào)節(jié)性類固醇激素的活性中起到重要的作用。目前，已經(jīng)描述了 17 3-HSD酶家族的10個(gè)人類成員(1_5、7、8、10、11和12型)。人17 P -HSD家族成員在它們的一級(jí)結(jié)構(gòu)中具有小于30%的相似性。17 ^ -HSD以不同的模式表達(dá)，盡管在某些情況下以重疊的模式表達(dá)。不同類型的17 P-HSD還在它們的底物和輔因子專一性方面不同。在培養(yǎng)物中的完整細(xì)胞中，17 0-HSD以單向的方式催化反應(yīng)1、3、5和7型使用NADP(H)作為輔因子并催化還原反應(yīng)(活化作用)，而2、4、8和10型使用NAD(H)作為輔因子催化氧化反應(yīng)(滅活作用)[參見例如Labrie等人(2000) 1J。由于17 P -HSD在組織選擇性調(diào)節(jié)性類固醇激素活性中的重要作用，17 ^ -HSD可涉及對(duì)雌激素敏感的病狀(例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌等等)和對(duì)雄激素敏感的病狀(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛癥等等)的發(fā)生和發(fā)展。此外，已經(jīng)顯示許多類型的17 ^ -HSD參與特定的人類病癥的發(fā)病機(jī)理。例如，已知17 ^ -HSD3參與假兩性畸形的發(fā)生，17 ^ -HSD8在多囊性腎病中起作用，并且17 ^ -HSD4與雙功能酶缺乏的發(fā)生有關(guān)。因此已經(jīng)提出了通過(guò)給予17 ^ -HSD酶的特異性抑制劑來(lái)治療對(duì)性類固醇化合物敏感的疾病，任選地與有效的和特異性的抗雌激素藥和抗雄激素藥聯(lián)用[Labrie F等人(1997)2]。由于各型170-HSD具有選擇性的底物親和性，在完整細(xì)胞中的定向(還原或氧化)活性，以及特定的組織分布，因此藥物作用的選擇性可以通過(guò)靶向特定的17 P -HSD同功酶來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)對(duì)特定的17 P-HSD的單獨(dú)調(diào)節(jié)，可能影響或甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶組織中的局部和旁分泌濃度。17 P -HSD家族的被最好地表征的成員是I型17 P -HSD[ECI. I. I. 62]。該酶可以在不同的功能狀態(tài)下(例如有和沒(méi)有配體和/或輔因子)結(jié)晶。17 P-HSDl在體外催化雌酮(El)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化作用。然而，在體內(nèi)生理?xiàng)l件下，該酶僅催化由雌酮(El)到雌二醇(E2)的還原反應(yīng)。人們發(fā)現(xiàn)17 P-HSDl分別在多種激素-依賴性組織例如胎盤、乳腺組織或子宮和子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)。
雌二醇本身是一種作用非常強(qiáng)的激素，特別是與活性明顯較低的雌酮相比，其通過(guò)與核雌激素受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，并在靶細(xì)胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性細(xì)胞增殖可以是雌二醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細(xì)胞受到局部升高的雌二醇濃度所刺激。此外，良性病理情況比如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤或肌瘤)、子宮腺肌病(adenomyosis)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和痛經(jīng)的發(fā)生或病程依賴于顯著高的雌二醇水平的存在。子宮內(nèi)膜異位是一種眾所周知的影響10-15%的育齡婦女的婦科病癥。它是一種良性疾病，被定義為在子宮腔外存在活的子宮內(nèi)膜腺和基質(zhì)細(xì)胞。其最經(jīng)常在骨盆區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)。在發(fā)生子宮內(nèi)膜異位的婦女中，通過(guò)逆行月經(jīng)進(jìn)入腹膜腔(最可能的機(jī)理)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有粘附到和侵入腹膜內(nèi)襯的能力，并且然后能夠植入和生長(zhǎng)。植入物以類似于在子宮中的子宮內(nèi)膜的方式對(duì)月經(jīng)周期的類固醇激素作出響應(yīng)。所述浸潤(rùn)性病變和來(lái)自這些損害的不能離開身體的血液可導(dǎo)致周圍組織的炎癥。子宮內(nèi)膜異位的最常見的癥狀是原發(fā)性或獲得性痛經(jīng)、性交疼痛和(慢性的)骨盆痛，尤其是在月經(jīng)期之前和月經(jīng)期中。另外的癥狀可包括排尿困難、繼發(fā)于尿道阻塞和/或膀胱侵襲的各種生殖泌尿癥狀、排便疼痛、直腸壓迫、排便急迫和腸梗阻、包括月經(jīng)過(guò)多或子宮不規(guī)則出血的出血異常、不育癥、原發(fā)或繼發(fā)的再發(fā)性自發(fā)流產(chǎn)。這些癥狀的發(fā)生與病變的程度無(wú)關(guān)。一些患有嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位的婦女是無(wú)癥狀的，而患有輕微子宮內(nèi)膜異位的婦女可能有嚴(yán)重的疼痛。迄今，沒(méi)有可靠的非侵害性試驗(yàn)是可用于診斷子宮內(nèi)膜異位。為了診斷該疾病，必須進(jìn)行腹腔鏡檢查。子宮內(nèi)膜異位根據(jù)美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society, AFS)建立的4階段進(jìn)行分類。階段I對(duì)應(yīng)于最輕的疾病，而階段IV是嚴(yán)重的，取決于子宮內(nèi)膜異位的位置和程度。子宮內(nèi)膜異位在至多50%的不孕婦女中被發(fā)現(xiàn)。然而，目前還沒(méi)有關(guān)于輕微子宮內(nèi)膜異位和不孕之間的因果關(guān)系的證明。中度到嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位可以導(dǎo)致輸卵管的損壞和粘連，從而導(dǎo)致不孕。治療子宮內(nèi)膜異位的目的是減輕疼痛，消除子宮內(nèi)膜異位的組織和恢復(fù)生育力(如果需要的話)。兩種常見的治療是手術(shù)或抗炎和/或激素治療或其組合。子宮平滑肌瘤(纖維瘤或肌瘤)一良性的無(wú)性系瘤一產(chǎn)生自人類子宮的平滑肌細(xì)胞。它們?cè)谥炼?5%的婦女中是臨床上明顯的，并且是子宮切除的單一的、最常見的適應(yīng)癥。它們導(dǎo)致顯著的病狀，包括月經(jīng)延長(zhǎng)和大量的經(jīng)血，骨盆壓力和疼痛，排尿問(wèn)題，以及在極少數(shù)情況下的生殖機(jī)能障礙。肌瘤的病理生理學(xué)還沒(méi)有被很好地了解。肌瘤見于粘膜下(在子宮內(nèi)膜下)、壁內(nèi)(在子宮肌層之中)和漿膜下(從子宮的漿膜間隔突出)，但大多為這3種不同類型的混合形式。Tamaya等人[1985]3研究了平滑肌瘤細(xì)胞中雌激素受體的存在。他們顯示，在平滑肌瘤中雌激素受體與孕酮和雄激素受體水平相比的比例高于相應(yīng)的正常的子宮肌層。長(zhǎng)期以來(lái)手術(shù)是治療肌瘤的主要方法。此外，建議用來(lái)治療肌瘤的藥物療法包括給病人施用多種類固醇化合物，如雄激素類固醇達(dá)那唑或孕三烯酮，GnRH激動(dòng)劑和孕激素類，然而給藥往往伴有多種嚴(yán)重的副作用。功能障礙性子宮出血疾患(功能障礙性或異常子宮出血，子宮不規(guī)則出血和月經(jīng)過(guò)多，月經(jīng)過(guò)多)是病理性出血的形式，它不歸因于子宮內(nèi)器質(zhì)性變化(例如，子宮內(nèi)膜癌、肌瘤、息肉等)，全身凝血功能障礙或病理性妊娠(例如，異位妊娠、緊迫流產(chǎn))[AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists, 1982]。正常月經(jīng)期間的平均失血約為30ml，而此期間平均持續(xù)5天。如果失血超過(guò)80ml，則分類為病理性的。子宮不規(guī)則出血定義為可伴隨或可不伴隨疼痛且與月經(jīng)或周期不相關(guān)的出血。如果持續(xù)超過(guò)7天，則失血通常超過(guò)80ml。月經(jīng)過(guò)多是可伴隨或可不伴隨疼痛，正?！らg隔27-28天的行經(jīng)，當(dāng)其持續(xù)超過(guò)7天時(shí)，在大多數(shù)情況下與增加的失血超過(guò)80ml相關(guān)。月經(jīng)過(guò)多是一種原因不明的綜合征，是婦科最常見的問(wèn)題之一。被判定為月經(jīng)過(guò)多的婦女中的60%在5年內(nèi)進(jìn)行了子宮切除術(shù)。月經(jīng)過(guò)多定義為如下的行經(jīng)可伴隨或可不伴隨疼痛，正常間隔27-28天，持續(xù)4-5天，升高的失血超過(guò)80ml,有時(shí)甚至定義為與增加的失血超過(guò)150ml相關(guān)聯(lián)。功能障礙性子宮出血(主要是子宮不規(guī)則出血和月經(jīng)過(guò)多)的形式是青春期和絕經(jīng)期典型的，其中促濾泡紊亂、不排卵和黃體及濾泡存留成串發(fā)生。功能障礙性子宮出血的發(fā)病率高，并代表育齡婦女婦科會(huì)診的最常見的理由之一。以上關(guān)于治療子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和功能障礙性子宮出血所述的所有情況同樣適用于其它良性的婦科病癥，特別是子宮腺肌病和痛經(jīng)。這些良性的婦科病癥都是對(duì)雌激素敏感的，并用與前文中關(guān)于子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和功能障礙性子宮出血所述類似的方式治療。然而可利用的藥物治療具有同樣的嚴(yán)重缺點(diǎn)，即一旦副作用變得比要治療的癥狀更嚴(yán)重時(shí)則必須中止治療，并且癥狀在治療停止后再出現(xiàn)。由于上述的惡性的和良性的病理情況全部是17 0 -雌二醇依賴性的，降低相應(yīng)組織中內(nèi)源性17 P -雌二醇的濃度將導(dǎo)致在所述組織中17 P -雌二醇細(xì)胞增殖的削弱或減少。因此可以推斷，17 P-HSDl酶的選擇性抑制劑將非常適合其用于削弱在肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜組織中雌激素特別是170-雌二醇的內(nèi)源性產(chǎn)生。應(yīng)用充當(dāng)優(yōu)先催化還原反應(yīng)的17 P-HSDl的選擇性抑制劑的化合物，由于降低或抑制了雌酮向活性雌二醇的還原轉(zhuǎn)化，將導(dǎo)致降低的細(xì)胞內(nèi)雌二醇濃度。因此，170-HSDl的可逆的或甚至不可逆的抑制劑可以在預(yù)防和/或治療類固醇激素，特別是17 3 -雌二醇依賴性病癥或疾病中起重要作用。此外，17 P-HSDl的可逆的或甚至不可逆的抑制劑應(yīng)該對(duì)雌二醇受體，特別是對(duì)雌激素受體a亞型沒(méi)有結(jié)合活性或僅有純拮抗性結(jié)合活性，因?yàn)榇萍に厥荏w的激動(dòng)性結(jié)合將導(dǎo)致活化作用，并由此通過(guò)調(diào)節(jié)多種基因而導(dǎo)致靶細(xì)胞的增殖和分化。相反，雌激素受體的拮抗劑，即所謂的抗雌激素，競(jìng)爭(zhēng)性地與特定的受體蛋白結(jié)合，由此防止內(nèi)源性雌激素接近它們的特異性結(jié)合位點(diǎn)。目前在文獻(xiàn)中描述了可以通過(guò)給予選擇性的17 P-HSDl抑制劑來(lái)治療數(shù)種惡性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。此外，選擇性的17 0 -HSDl抑制劑可以用于預(yù)防上述的激素依賴性癌癥，尤其是乳腺癌(參見，例如WO2004/080271)4。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2003/0179735描述選擇性雌激素酶調(diào)節(jié)劑(SEEM)在制造藥物輸送載體中的用途，所述藥物輸送載體用于陰道內(nèi)給藥以在雌性哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防良性婦科疾病如子宮內(nèi)膜異位。由文獻(xiàn)中已經(jīng)知道一些類固醇以及甚至非類固醇來(lái)源的17P-HSD1酶的可逆的或不可逆的抑制劑。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了這些主要具有底物或輔助因子樣核心結(jié)構(gòu)的抑制分子的特征[綜述于Poirier D [2003]6]。下面的化合物或化合物類型早已被描述為17 0-HSDl抑制劑例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲?；?(溴-甲基)-烷基]雌二醇，并且關(guān)于它對(duì)于由酶17P-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用進(jìn)行了測(cè)試[Tremblay &Poirier (1998) ]7。Poirier和同事描述了雌二醇的6 0 -硫雜庚燒_ 丁基-甲基-酰胺衍生物是17 P-HSDl酶的有效和選擇性抑制劑[Poirier等人(1998) ]8。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三種不同長(zhǎng)度(n=8，10或12)的長(zhǎng)N-丁基，N-甲基烷基酰胺側(cè)鏈的17 0-雌二醇的新衍生物，它可能是17 P-HSDl酶的潛在抑制劑[Poirier等人 (1991)]9。類似的化合物也公開在歐洲專利申請(qǐng)EP 0 367 5761°中。然而，這些化合物的生物活性僅僅對(duì)于雌激素受體結(jié)合親合性，雌激素活性和抗雌激素活性進(jìn)行試驗(yàn)[Poirier等人(1996)]n，但對(duì)于它們抑制17 P-HSDl酶的能力沒(méi)有進(jìn)行了試驗(yàn)。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基側(cè)鏈的新型17 P -雌二醇衍生物，它們可能是17 ^ -HSDl酶的潛在抑制劑[Pelletier & Poirier (1996) ]12。Sam和同事描述了在留族D-環(huán)的16 a或17 a位上具有鹵代烷基側(cè)鏈的幾種雌二醇衍生物，它們具有17 P-HSDl抑制性能[Sam等人(1998) ]13。此外，發(fā)現(xiàn)一些抗雌激素，如他莫昔芬，具有弱的17 ^ -HSDl抑制性能，這提示它可能開發(fā)為也是抗雌激素的有效的17 P-HSDl抑制劑[綜述于Poirier D. (2003) ]6。幾種上述已知的化合物也顯示出了抗雌激素性能(例如，Poirier和同事描述的雌二醇的63-硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998) ])8。迄今為止上述化合物中沒(méi)有一種在臨床上使用。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)TO 2004/08545714公開了在C2、C3、C6、C16和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物作為有效的17 P-HSDl抑制劑。對(duì)于一些化合物已表明，基于甾族的17 ^ -HSDl抑制劑在C2位上被小的疏水基取代使得該化合物有更低雌激素屬性并且相對(duì)于17 ^ -HSD2分辨更有利于17 ^ -HSDl [Lawrence等人(2005) ]15。國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/04730316公開了在15位上具有不同類型的側(cè)鏈的新型3，15取代的17 P -雌二醇衍生物，它們是有效的和選擇性的17 ^ -HSDl抑制劑。代表了潛在17P-HSD1抑制劑的其它化合物公開在國(guó)際申請(qǐng)WO 2006/00301217和TO 2006/00301318中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5 (10)-三烯和新型2-取代雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮的形式。不同B-、C-和D-環(huán)取代的雌二醇羧酸酯的合成已由Labaree等人[2003]19描述。然而，這些酯僅僅對(duì)于它們的雌激素潛力進(jìn)行分析。相關(guān)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 20 04/08 5 3 452°公開了含有-(CH2)m-CO-O-R側(cè)鏈的15 a取代的雌二醇化合物，其中R是H，任選被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代WC1-C5烷基基團(tuán)如CH2CH2F,或其它基團(tuán)(例如CH2CHF2XH2CF3或CF3基團(tuán))；且m是0-5。這些15a雌二醇酯被描述為沒(méi)有顯著的全身性作用的局部活性雌激素。此外，國(guó)際申請(qǐng)W02 0 06/0 2 7 3 4721公開了對(duì)于雌激素受體a -亞型具有選擇性雌激素受體活性的15 P -取代的雌二醇衍生物。173-HSD家族的另一個(gè)被很好表征的成員是3型173-HSD酶(17P-HSD3)。17 3 -HSD3與其它17 ^ -HSD相比具有不同的特征發(fā)現(xiàn)它幾乎僅在睪丸中表達(dá)，而其它同功酶卻在數(shù)種組織中更廣泛地表達(dá)。17 P-HSD3在雄激素生物合成中具有關(guān)鍵作用。它將4-雄甾烯_3，17-酮(A)轉(zhuǎn)化為睪酮(T)。17 ^ -HSD3的生物學(xué)意義具有不可否認(rèn)的生理學(xué)重要性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)17 ^ -HSD3的基因中的突變可導(dǎo)致胎兒睪丸中T形成的減少，并因此導(dǎo)致被稱作男性假兩性畸形的陰陽(yáng)人病癥[Geissler WM等人[1994]22]。在適應(yīng)癥前列腺癌方面，原發(fā)癌細(xì)胞大多在它們的增殖、分化和編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)中保持它們對(duì)雄激素的響應(yīng)性一段時(shí)間。目前，雄激素剝奪是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治療方法。針對(duì)17P-HSD3的選擇性抑制劑的開發(fā)是一種治療雄激 素依賴性疾病的新的治療途徑[Labrie等人(2000)]1。此外，Oefelein等人報(bào)道了長(zhǎng)效GnRH類似物在近20%的病例中都不能達(dá)到男性中T的閹割水平[Oefelein MG & CornumR(2000) J230為了改善患有前列腺癌的男性對(duì)內(nèi)分泌治療的響應(yīng)率，選擇性地抑制睪丸的17 3-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通過(guò)選擇性地抑制17P-HSD3活性來(lái)治療許多其它對(duì)雄激素敏感的疾病，即其發(fā)病或進(jìn)展由雄激素的活性輔助的疾病。這些疾病包括但不限于前列腺痛、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生和多囊卵巢綜合征。此外，考慮到17P-HSD3主要在睪丸中被發(fā)現(xiàn)的事實(shí)，人們可能對(duì)阻斷精子發(fā)生和作為男性抗生育藥劑的有效抑制劑的開發(fā)是感興趣的。由文獻(xiàn)中已經(jīng)知道一些類固醇和甚至非類固醇來(lái)源的17P-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制劑。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了這些抑制分子的特征[綜述于=Poirier D. (2003)]6。例如，美國(guó)專利6，541，46324公開了衍生自雄酮的17 ^ -HSD3抑制劑。這些衍生物已經(jīng)通過(guò)平行的固相和液相化學(xué)被合成出來(lái)，且這些化合物中的一些顯示出比本身用作抑制劑的酶天然底物A- 二酮活性高2到18倍的抑制活性。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/4218125公開了芐基-四氫萘類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與作為17P-HSD3抑制劑的植物雌激素鷹嘴豆芽素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/4627926, WO 2003/02283527, WO2003/03348728、W0 2004/04611129、WO 2004/060488'WO 2004/11045931, WO 2005/03252732和TO 2005/08429533公開了具有17 ^ -HSD3抑制活性，用于治療對(duì)激素敏感的疾病的化合物。通過(guò)表達(dá)克隆，克隆了人類子宮內(nèi)膜和胎盤的微粒體17 0-羥基類固醇脫氫酶(稱為2型17 P -HSD或17 P -HSD2)，并且發(fā)現(xiàn)其在使用雄激素和雌激素作為氧化底物時(shí)具有同樣活性[Andersson S. (1995) J 340重組17 P-HSD2將高活性的17 P -羥基類固醇如雌二醇(E2)，睪酮(T)和去氫睪酮(DHT)轉(zhuǎn)化為它們無(wú)活性的酮形式。另外，17P-HSD2還可以在較小的程度上將20 P -羥基孕酮(20 ^ P)轉(zhuǎn)化為孕酮(P)。17 ^ -HSD2的廣泛組織分布以及占優(yōu)勢(shì)的氧化活性表明，該酶可以在高活性的17 0-羥基類固醇的滅活作用中起到重要的作用，導(dǎo)致在靶組織中減弱的性激素作用。Dong及同事證明了在培養(yǎng)的人類成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞樣骨肉瘤細(xì)胞MG63和TE85中的顯著的17 0 -HSD2活性，而在Sa0S_2中沒(méi)有[Dong Y等人(1998) ]35。因此通過(guò)骨細(xì)胞從El到E2，T到A，以及DHT到A的相互轉(zhuǎn)化的可能性，可以代表在成骨細(xì)胞及其它對(duì)類固醇化合物敏感的細(xì)胞中對(duì)雌激素和雄激素受體的細(xì)胞內(nèi)配體供給的局部調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。這種類固醇化合物水平的調(diào)節(jié)可以應(yīng)用于多種包括以下的適應(yīng)癥骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療，卵巢癌、乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的治療，子宮內(nèi)膜異位的治療，前列腺癌的治療和/或雄激素依賴性脫發(fā)的治療。由文獻(xiàn)中已經(jīng)知道一些類固醇和甚至非類固醇來(lái)源的17P-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制劑。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了這些抑制分子的特征[綜述于=Poirier D. (2003)]6。另外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/2670636中公開了非類固醇來(lái)源的170-HSD2抑制劑。因此，仍然需要開發(fā)適于通過(guò)選擇性抑制17 ^ -HSDl、17 ^ -HSD3和/或17 @ -HSD2酶來(lái)治療和/或預(yù)防上述類固醇激素依賴性疾病或障礙的化合物，而合乎需要地基本上不抑制17 P-HSD蛋白家族的其它成員或性類固醇化合物降解或活化的其它催化劑。特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)17 ^ -HSDl酶的選擇性抑制劑，另外這些化合物對(duì)雌激素受體(a和3亞型兩者)沒(méi)有結(jié)合親和性或僅有純拮抗性結(jié)合親和性。此外，所述化合物的代謝穩(wěn)定性增加將是理想的，以便防止所述化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)17 ^ -HSDl酶具有較低抑制潛力的代謝產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)新的具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并適合于治療雌激素依賴性疾病和病癥的17 P-HSDl和17P-HSD2酶抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是開發(fā)新的具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)并適合于治療雄激素依賴性疾病和病癥的17 0 -HSD3酶抑制劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如本文描述的雌三烯-三唑衍生物在治療中，特別是在類固醇激素依賴性疾病或障礙，如需要抑制17 0-羥基類固醇脫氫酶(HSD)酶類的類固醇激素依賴性疾病或障礙的治療或預(yù)防中是很有用的。特別地，式I化合物代表了 17 0-HSDl、17 P-HSD3和/或17 P -HSD2酶的有效抑制劑，并具有對(duì)惡性的類固醇激素依賴性疾病或障礙，如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生的治療和/或預(yù)防有用的藥理學(xué)性質(zhì)，而且具有對(duì)良性的類固醇激素依賴性疾病或障礙，如子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤(uterine fibroids)、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血、泌尿 功能障礙、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生、多囊卵巢綜合征和/或下泌尿道綜合征的治療和/或預(yù)防有用的藥理學(xué)性質(zhì)。可以用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防的其它雌激素依賴性疾病是骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、肌無(wú)力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、移植物抗宿主和宿主抗移植物病(移植后器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、認(rèn)知機(jī)能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默病、牛皮癬、接觸性皮炎、濕疹、組織創(chuàng)傷、皮膚皺紋和/或白內(nèi)障。此外，式I化合物可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，以及用于阻斷精子發(fā)生和用作雄性的抗生育劑。因此，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的用途
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，和/或其所有立體異構(gòu)體，和/或生理學(xué)上相容的鹽，和/或代謝產(chǎn)物，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的通式(I)的化合物，和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，其中A表示N且B表示C，并且所述化合物具有式(Ix)
3.根據(jù)權(quán)利要求I的通式(I)的化合物，和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，其中A表示C且B表示N，并且所述化合物具有式(Iy)
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中η表示2、3、4、5或6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中η表示2、3、4或6。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中η表示3或4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中X和Y單獨(dú)地表示F。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中X和Y—起表示=0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自-I-(C1-C6)烷基、-苯基或-(C1-C4)烷基-苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1選自-H、-甲基或-芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R7是-H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，其是具有式(Ia)的光學(xué)純的對(duì)映體，
13.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，其是具有式(Ib)的光學(xué)純的對(duì)映體，
14.根據(jù)權(quán)利要求I和3任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物，其是具有式(Ic)的光學(xué)純的對(duì)映體，
15.根據(jù)權(quán)利要求I和3任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其是具有式(Id)的光學(xué)純的對(duì)映體，
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自 (B)-(C1-C7)烷基，其任選被鹵素、-0R4、-0-S02-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2或3，且對(duì)于所述鹵素、-OR4、-NR4R5, -O-SO2-R4和-COR4部分的任意組合是I或2 ; (b)芳基或芳基-(C1-C4)烷基，其中所述芳基部分是單環(huán)或雙環(huán)；并且所述芳基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、腈基、硝基、-OR4、-R6、_NR4R5、-COOR4或-COR4 ;所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2、3或4且對(duì)于所述鹵素、腈基、硝基、-0R4、-R6、-NR4R5、-C00R4和-COR4部分的任意組合是I或2 ;并且其中所述烷基部分任選被1、2或3個(gè)鹵素取代； (c)雜芳基或雜芳基-(C1-C4)烷基，其中所述雜芳基部分含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，N原子的數(shù)目是0、1、2或3，且O和S原子的數(shù)目各自是0、1或2，并且所述雜芳基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、硝基、-or4、-r6、-nr4r5、-coor4或-COR4，所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2、3或4，且對(duì)于所述鹵素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意組合是I或2，并且其中所述烷基部分任選被1、2或3個(gè)鹵素取代； (Cl)(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)烷基，其中所述環(huán)烷基部分任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-OR4、-R6、-NR4R5或-COR4 ;所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2或3，且對(duì)于所述鹵素、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意組合是I或2 ; (e)環(huán)雜烷基或環(huán)雜烷基-(C1-C4)烷基，其中所述環(huán)雜烷基部分任選被鹵素、-OR4或-R6取代；所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2或3，且對(duì)于所述鹵素、-OR4和-R6部分的任意組合是I或2 ;以及 Cf) _(C1-C4)燒酸基 其中 R4和R5各自獨(dú)立地選自-H，任選被I、2或3個(gè)鹵素取代和/或任選被I、2或3個(gè)羥基部分取代的-(C1-C4)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C4)烷基，所述芳基部分任選被1、2或3個(gè)鹵素取代，或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀6-元環(huán)體系，其是飽和的或在環(huán)原子之間含有I個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且所述環(huán)除了所述氮原子以外還任選含有亞砜部分，且 R6表示-(C1-C4)烷基，其任選被I、2或3個(gè)鹵素取代，和/或任選被I、2或3個(gè)羥基部分取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R2選自 (B)-(C1-C6)烷基，其任選被-OR4、-O-SO2-R4, -NR4R5取代；所述取代基的數(shù)目對(duì)于所述-OR4、-O-SO2-R4和-NR4R5部分的任意組合是I或2 ; (b)芳基或芳基-(C1-C2)烷基，其中所述芳基部分是苯基、芐基或萘基；并且所述芳基部分任選被以下基團(tuán)取代滷素、腈基、硝基、-0R4、-R6、-NR4R5或-COOR4 ;所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2、3或4，且對(duì)于所述鹵素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意組合是I或2 ; (c)雜芳基或雜芳基-(C1-C2)烷基，其中所述雜芳基部分含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子，N原子的數(shù)目是0、1或2，并且O和S原子的數(shù)目各自是O或1，并且其任選被-R6取代； (d)(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C2)烷基，其中所述環(huán)烷基部分任選被鹵素、-OR4和-R6取代；所述取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是1、2或3，且對(duì)于所述鹵素、-OR4或-R6部分的任意組合是I或2 ; (e)環(huán)雜烷基或環(huán)雜烷基-(C1-C2)烷基，其中所述環(huán)烷基部分選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯基(Pyryl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)庚烷基和四氫噻吩基，并且所述環(huán)雜烷基部分任選被-OR4或-R6取代；以及 Cf) _(C1-C4)燒酸基 其中R4和R5各自獨(dú)立地選自-H，任選被1、2或3個(gè)鹵素取代和/或任選被羥基取代的-(C1-C4)烷基；以及苯基和苯基-(C1-C2)烷基，或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀6-元環(huán)體系，其是飽和的或在環(huán)原子之間含有I個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且所述環(huán)除了所述氮原子以外還任選含有亞砜部分，且R6表示-(C1-C4)烷基，其任選被1、2或3個(gè)鹵素取代和/或任選被羥基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R2選自 (B)-(C1-C5)烷基，其任選被以下基團(tuán)取代苯磺酰氧基、芐基-甲基-氨基、環(huán)己基、二甲氨基、二氧代硫代嗎啉-4-基、甲?；⒘u基、甲氧基或苯基， (b)苯基或萘基，其任選被以下基團(tuán)取代腈基、二甲氨基、甲?；?、羥基、羥甲基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、硝基、三鹵代甲氧基、三鹵代甲基，或I個(gè)或2個(gè)鹵素， (c)吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或咪唑-4-基，并且其任選被甲基取代， Cd)環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，并且其任選被羥基取代，以及 Ce)乙?；?； 其中，各鹵素獨(dú)立地選自F、Cl或Br。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其選自 3-羥基-15 β -[2-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β-{2-[4-(3_ 羥基-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β-{2-[4-(2，4- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β-{2-[4-(3-甲基-丁基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15 β-{2-[4-(3，5- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15 β-[2-(4-環(huán)己基甲基-[1，2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌_1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β -{2-[4-(2_氟-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15 β -[3-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15 β-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羥基-15 β-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮3-羥基-15 β -[2-(4-異-丁基-[I, 2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌 _1，3，5(10)-三烯-17-酮 · 3-羥基-15 β-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 a -[3-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌 _1，3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15β-{3-[4-(3_ 甲基-丁基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 β-{3-[4-(3，5- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15β-{2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 α-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 β - [3- (4-環(huán)己基甲基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌_1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 α-{3-[4-(3_ 羥基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 β -[3-(4-異-丁基-[I, 2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 a -[3-(4-對(duì)甲苯基-[I, 2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15β-{3-[4-(2，4- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15α-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15 α -[3- (4-異-丁基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羥基-15β-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·4-{1-[3-(3-甲氧基-15β-17-氧代-雌-1,3,5(10)-三烯-15-基)-丙基]-1Η-[1，2，3]三唑-4-基}-苯甲酸甲酯 ·15β-{3-[1-(2，4- 二氟苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]丙基}_3_ 羥基雌-I (10)，2，4-三烯-17-酮 · 15 β-[3-(1- 丁基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基]_3_ 羥基雌-I (10)，2，4-三烯-17-酮，以及 ·15β-{3-[1-(2，4- 二氟苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]丙基}_17，17- 二氟雌-I (10)，2，4-三烯-3-醇， 和/或其生理學(xué)上相容的鹽，和/或溶劑合物，和/或前體藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
21.一種藥物組合物，其含有藥理學(xué)上活性量的根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式(I)化合物和常規(guī)助劑和/或載體。
22.有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式(I)化合物用于在人類或哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防類固醇激素依賴性疾病或障礙的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述類固醇激素依賴性疾病或障礙是雌二醇依賴性疾病或障礙。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依賴性疾病或障礙是惡性的，并選自乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的式(I)化合物的用途，其中所述惡性疾病或障礙的特征在于在癌癥組織樣品中的可檢測(cè)水平的17 β -HSDl表達(dá)。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌，且所述哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后女性。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的式(I)化合物用途，其中所述雌二醇依賴性疾病或障礙是良性的，且選自子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌癥、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿機(jī)能障礙。
28.根據(jù)權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中所述人類是絕經(jīng)前女性或圍絕經(jīng)期女性。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述類固醇激素依賴性疾病或障礙是雄激素依賴性疾病或障礙。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的式(I)化合物的用途，其中所述類固醇激素依賴性疾病或障礙選自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿機(jī)能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、性早熟、腎上腺增生和多囊卵巢綜合征。
31.根據(jù)權(quán)利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述類固醇激素依賴性疾病或障礙是需要以一般化方式或組織特異性方式降低內(nèi)源性雌激素或雄激素濃度的雌激素或雄激素依賴性疾病或障礙。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的式(I)化合物的用途，其中所述疾病或障礙選自鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、肌無(wú)力、認(rèn)知機(jī)能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、I型和II型糖尿病、牛皮癬、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕疹、組織創(chuàng)傷、全身性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病、移植后器官排斥、白內(nèi)障和哮喘。
33.制備通式(Ix)化合物，和/或其所有立體異構(gòu)體，和/或生理學(xué)上相容的鹽，和/或代謝產(chǎn)物，和/或溶劑合物，和/或前體藥物的方法，
34.制備通式(Ic)化合物，和/或其所有立體異構(gòu)體，和/或生理學(xué)上相容的鹽，和/或代謝產(chǎn)物，和/或溶劑合物，和/或前體藥物的方法，
35.制備通式(Id)化合物，和/或其所有立體異構(gòu)體，和/或生理學(xué)上相容的鹽，和/或代謝產(chǎn)物，和/或溶劑合物，和/或前體藥物的方法，
全文摘要
本發(fā)明涉及雌三烯衍生物及其作為17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的用途，具體涉及新型的通式(I)的雌三烯-三唑類化合物，其可用于治療中，尤其是用于治療和/或預(yù)防類固醇激素依賴性疾病，優(yōu)選需要抑制17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD)如1型、2型或3型17β-HSD酶的類固醇激素依賴性疾病或障礙。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102796161SQ201210310339
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2007年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日
發(fā)明者J·梅辛格, U·舍恩, B·胡森, H-H·托勒, P·科斯基米耶斯, L·卡利奧 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司