專利名稱：一種聚合物膠束藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包載抗腫瘤藥物和腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的聚合物膠束組合物及其制備方法，該聚合物膠束組合物具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見病和多發(fā)病，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的首要疾病。目前，惡性腫瘤的臨床治療仍然以化療為主，然而大部分抗腫瘤藥物的水溶性極差，給其制劑的開發(fā)和臨床使 用帶來了極大的不便。例如，上市的紫杉烷類抗腫瘤藥物的制劑中均加入了大量的表面活性劑增加藥物的溶解度。紫杉醇注射劑泰素(Taxol)是將藥物溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(1:1)的混合溶媒中。多西紫杉醇注射劑泰索帝(Taxotere)是將藥物溶解于表面活性劑吐溫-80中(40 g / L)，然后分裝，臨床使用前再以13%乙醇水溶液稀釋和5%葡萄糖溶液稀釋。表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時(shí)釋放組胺，可導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)和骨髓抑制等副作用，甚至危及生命。為防止過敏反應(yīng)，臨床上使用紫杉醇注射液前必須注射皮質(zhì)甾體激素和或抗組織胺類藥物。即便如此，大量患者仍然存在不同程度的過敏反應(yīng)。此外，聚氧乙烯蓖麻油可溶解輸液器中的增塑劑二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽，引起毒性反應(yīng)，并可引起制劑在與稀釋劑(如生理鹽水)混合時(shí)紫杉醇析出沉淀。表面活性劑吐溫-80具有溶血性且黏性大，注射后亦會產(chǎn)生明顯的過敏反應(yīng)?；谏鲜鲈?，抗腫瘤藥物紫杉醇和多烯紫杉醇制劑的臨床應(yīng)用受到極大限制。此外，多數(shù)抗腫瘤藥物對多種類型的復(fù)發(fā)腫瘤治療表現(xiàn)不佳，呈現(xiàn)明顯的多藥耐藥現(xiàn)象。腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生主要是由于腫瘤細(xì)胞ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的過度表達(dá)(尤其是P-糖蛋白)，使得抗腫瘤藥物被耐藥腫瘤細(xì)胞外排，降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，導(dǎo)致臨床治療效果不佳。腫瘤化療過程中產(chǎn)生的多藥耐藥現(xiàn)象已經(jīng)成為腫瘤化療失敗的主要原因。因此，如何開發(fā)能夠克服抗腫瘤藥物的疏水性和腫瘤多藥耐藥性的制劑已經(jīng)成為臨床上急需解決的難題。聚合物膠束是近年發(fā)展起來的針對難溶性藥物的載藥系統(tǒng)，其具有核一殼狀結(jié)構(gòu)，其中核為疏水性部分，可作為難溶性藥物的貯庫，殼為親水性部分，可使膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定存在。此外，聚合物膠束的親水外殼可使其在體內(nèi)避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的清除，賦予聚合物膠束的長循環(huán)性能。低粒徑(一般小于IOOnm)的膠束可借助于增強(qiáng)的血管滲透和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))更容易在腫瘤部位富集，對腫瘤具有靶向作用。聚合物膠束作為難溶性藥物的輸送載體，在穩(wěn)定性和靶向性上表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。與常用的表面活性劑(聚氧乙烯蓖麻油和吐溫-80)相比，聚合物膠束應(yīng)用生物相容性和生物可降解好的載體，安全性更高。中國專利CN 1214818C公開了一種兩親性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物膠束，其中，疏水性聚酯嵌段選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸一乙醇酸)、聚(ε -己內(nèi)酯)以及它們的混合物，親水性嵌段是聚乙二醇及其衍生物，親水嵌段與疏水嵌段的質(zhì)量比大于1:1. 02。此類聚合物膠束可作為紫杉醇的載體，有效增加紫杉醇在水溶液中的溶解度，紫杉醇聚合物膠束中的含量低于30%，包載紫杉醇的共聚物膠束水溶液穩(wěn)定性較差，72小時(shí)藥物的泄露可達(dá)30%。中國專利CN 1296097C公開了一種結(jié)構(gòu)類似的兩親性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物膠束，其中，疏水性聚酯嵌段選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸一乙醇酸)，親水性嵌段是聚乙二醇，與CN 1214818C專利公開的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物不同之處在于共聚物中親水嵌段與疏水嵌段的質(zhì)量比小于1:1。專利通過增加聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中疏水聚酯嵌段的分子量，試圖獲得相對穩(wěn)定的膠束載藥系統(tǒng)，但其穩(wěn)定性依然不好。中國專利CN100589843C公開了一種混合聚合物膠束給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過加入磷脂由和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物組成混合膠束，增加聚合物膠束的穩(wěn)定性。目前，研究者們采用各種聚合物膠束載體來提高疏水性抗腫瘤藥物在水性介質(zhì)中 的溶解度，并增加膠束給藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性。但是，具備逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功能的聚乙二醇-聚酯類聚合物膠束給藥系統(tǒng)尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本專利意外的發(fā)現(xiàn)將聚乙二醇-聚酯類共聚物(或其衍生物)與腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克聚合物和抗腫瘤藥物混合，可制備成包裹腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克和抗腫瘤藥物的膠束給藥系統(tǒng)，具有顯著地逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功能。上述具備逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥功能的聚乙二醇-聚酯類膠束給藥系統(tǒng)尚未見任何報(bào)道。本發(fā)明的目的是提供一類抗腫瘤藥物的聚合物膠束組合物及制備方法，該組合物具有明顯的逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功能，且穩(wěn)定性好。本發(fā)明的聚合物膠束組合物由兩種或兩種以上的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)、普朗尼克聚合物和抗腫瘤藥物所組成，具有核一殼狀結(jié)構(gòu)，其中核為疏水性部分，可作為難溶性藥物的貯庫，殼為親水性部分，可使膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定存在，構(gòu)成膠束親水區(qū)包括但不限于聚乙二醇(PEG)、單甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其衍生物，構(gòu)成膠束疏水區(qū)包括但不限于聚氧丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚(e-己內(nèi)酯)及其衍生物。其中，聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物屬于現(xiàn)有技術(shù)，包括但不局限于二嵌段共聚物和三嵌段共聚物。優(yōu)選的兩親性聚乙二醇-聚酯共聚物是單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PDLLA)與聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLLLA-PEG-PDLLA)。嵌段共聚物結(jié)構(gòu)如下
兩嵌段型
權(quán)利要求
1.一種同時(shí)包載抗腫瘤藥物和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克的聚合物膠束組合物，其特征在于組合物由兩種或多種兩親性聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)膠束載體、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克和抗腫瘤藥物組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物膠束載體，其特征在于其中一種或多種兩親性聚合物為兩嵌段或三嵌段聚乙二醇-聚酯共聚物(或其衍生物)或其混合物，其由親水嵌段和疏水嵌段組成，親水嵌段可選自于聚乙二醇或其衍生物；疏水嵌段可選自于生物降解聚酯聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(e-己內(nèi)酯)、聚(乳酸-e-己內(nèi)酯)、聚(乙醇酸-e-己內(nèi)酯)或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性聚合物，其特征在于親水嵌段聚乙二醇或其衍生物的分子量介于500-20000，優(yōu)選為1000-5000 ;親水嵌段與疏水嵌段聚酯的質(zhì)量比介于 1/9-9/1,優(yōu)選為 3/7-7/3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克，其特征在于由一種或多種具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥功能的普朗尼克或其衍生物組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克，其特征在于其由親水嵌段和疏水嵌段組成，親水嵌段可選自于聚氧乙烯或其衍生物；疏水嵌段選自于聚氧丙烯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物膠束組合物，其特征在于組合物中一種或多種腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克或其衍生物的質(zhì)量百分含量為O. 01%-50%，優(yōu)選為O. 1%-30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物膠束組合物，其特征在于組合物中抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分含量為O. 01%-50%，優(yōu)選為1%-30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物膠束組合物，其特征在于通過以下方法制備，溶劑揮發(fā)法、凍干法、成膜復(fù)溶分散法、透析法和溶解法，優(yōu)選溶劑揮發(fā)法、凍干法和成膜復(fù)溶分散法。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束組合物制備方法，其特征在于通過以下步驟制備(1)將藥物和權(quán)利要求1中的聚合物混合物溶于有機(jī)溶劑中；(2)將水性溶液滴加至有機(jī)溶劑中，或是將有機(jī)溶劑滴加至水性溶液中；(3)揮去有機(jī)溶劑，得均勻澄清的膠束。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束組合物制備方法，其特征在于通過以下步驟制備(1)將藥物和權(quán)利要求1中的聚合物混合物溶于溶劑中；(2)加入適量凍干保護(hù)劑，經(jīng)過冷凍干燥去除水分，得干燥的包載疏水抗腫瘤藥物的聚合物膠束；(3)將制得的凍干膠束按需要量加水性溶液，復(fù)原成膠束溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束組合物制備方法，其特征在于凍干保護(hù)劑包括葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖、 木糖醇、麥芽糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基β環(huán)糊精等，添加比例O. 001-70%，優(yōu)選O.1-40%O
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束組合物制備方法，其特征在于通過以下步驟制備(1)將藥物和權(quán)利要求1中的聚合物混合物溶于有機(jī)溶劑中；(2)將以上混合物旋轉(zhuǎn)揮干溶劑，得聚合物與藥物混合薄膜；(3)加入適量水性溶液，復(fù)溶即得澄清的膠束溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種同時(shí)包載疏水抗腫瘤藥物和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克的聚合物納米膠束組合物及其制備方法，該聚合物納米膠束組合物包含聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(或其衍生物)、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑普朗尼克和抗腫瘤藥物。本發(fā)明的功能化抗腫瘤藥物納米膠束能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象，達(dá)到靶向高效治療腫瘤的目的，比普通抗腫瘤藥物聚合物膠束劑型有更大的優(yōu)越性。
文檔編號A61K47/34GK103006539SQ20121054215
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者喬明曦, 陳大為, 朱嘉, 程亮, 趙秀麗, 胡海洋 申請人:沈陽藥科大學(xué)