專利名稱：雌激素樣作用的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更準(zhǔn)確地是涉及新的雌激素樣作用的藥物制劑，該制劑現(xiàn)在婦科臨床上用于治療卵巢功能不全的疾病，如原發(fā)性繼發(fā)性閉經(jīng)，由于不排卵造成的不孕，功能紊亂的子宮出血，分娩能力弱及其它。
已廣泛知道并應(yīng)用的各種雌激素制劑有，如雌甾酮、合成的雌激素類如內(nèi)消旋-3，4-二(對(duì)羥苯基)己烷(己烷雌酚)或反式-3，4-二(對(duì)羥苯基)己烯-3-(己烯雌酚)等。
近年來(lái)廣泛使用合成雌激素類藥物產(chǎn)生了一系列嚴(yán)重的副作用。這些制劑導(dǎo)致遺傳的破壞和后代的不育。
因此，目前在許多國(guó)家削減了合成雌激素的產(chǎn)量并加強(qiáng)了對(duì)它們的天然代用品的尋找。
化合物4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)胡羅卜烷-8，9-烯如下式
和4-羥基-6-(4′-羥基苯甲?；?-8，9-環(huán)氧基胡羅卜烷如下式
都在文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)(《天然產(chǎn)物化學(xué)》，N°2，1974，“φaH”Y3CCP出版社，166-170頁(yè);《植物化學(xué)》，24，N°3，1985，B.M.Fraga等人，《來(lái)自Fetula Lancerottensis的胡羅卜素倍半萜烯類》，501-504頁(yè))。但并不知道它們可能的應(yīng)用范圍。
所申報(bào)的制劑是新的，在文獻(xiàn)中從未報(bào)導(dǎo)過(guò)。在發(fā)明的基礎(chǔ)上提出了創(chuàng)制高效、低毒、不產(chǎn)生副作用的具有雌激素樣作用的新藥物制劑的任務(wù)。
本發(fā)明的目的是創(chuàng)制高效、低毒、不產(chǎn)生副作用的具有雌激素樣作用的新藥物制劑。
本任務(wù)以可以申報(bào)的制劑(其中含有有效物質(zhì)和藥物載體)得以解決。按照本發(fā)明，包含有4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰基氧基)胡羅卜烷8，9-烯如下式
和4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰基氧基)-8，-9-環(huán)氧基胡羅卜烷如下式作為制劑中的有效物質(zhì)
申報(bào)的制劑可采用不同的藥物形式。用于申報(bào)的制劑以片劑劑型最好。按照本發(fā)明，申報(bào)制劑的片劑每片含有0.005克的有效物質(zhì)為宜。所用藥物載體最好含有淀粉填料或糖粉。申報(bào)制劑中的有效物質(zhì)按結(jié)構(gòu)是接近倍半萜烯醇類和對(duì)羥基苯甲酸類所成的混合酯。該化合物為天然產(chǎn)物，含于各種阿魏屬植物原料中，為乳白色粉末狀物質(zhì)，有特殊氣味，難溶于乙醇，不溶于水，易溶于堿溶液、油等。
申報(bào)制劑具有明顯的雌激素樣作用，該藥在機(jī)體中引起陰道粘膜腔和子宮內(nèi)膜的增生。申報(bào)制劑刺激子宮發(fā)育和刺激婦女第二性征的發(fā)育，消除由于性腺功能不全所引起的整體紊亂。申報(bào)制劑顯示能活化在垂體中黃體生成素及卵泡刺激素的合成過(guò)程及分泌，并促進(jìn)排卵。
在懷孕早期給予制劑可顯出避孕的作用。申報(bào)的制劑內(nèi)服時(shí)能被胃腸道很好地吸收，沒(méi)有刺激作用，低毒，沒(méi)有致畸和致癌的性質(zhì)。申報(bào)制劑可治療性的幼稚病和生殖腺的發(fā)育不強(qiáng)，用于原發(fā)性和繼發(fā)性閉經(jīng)經(jīng)，用于由于不排卵引起的不孕，用于功能紊亂引起的子宮出血的止血，用于懷孕過(guò)期時(shí)使器官處于臨產(chǎn)狀態(tài)。用于產(chǎn)前的破羊水，同樣用于婦女在中斷懷孕的兩三個(gè)月后的斷乳。
申報(bào)的制劑已在動(dòng)物和人的臨床實(shí)踐中試驗(yàn)。
用重量為30-40克的性未成熟的雌性大鼠對(duì)申報(bào)制劑的雌激素樣作用進(jìn)行了研究。0.01-1毫克/公斤劑量的申報(bào)制劑可引起發(fā)情現(xiàn)象并肯定能增加大鼠子宮重量289-541%(帶液體)和234-303%(不帶液體)。相應(yīng)的劑量也能增加卵巢的重量4.1-13.1%。申報(bào)制劑的ED2K(產(chǎn)生相當(dāng)于使對(duì)照組動(dòng)物增加重量?jī)杀兜挠行┝?，是0.364毫克/公斤，己烯雌酚在同等試驗(yàn)條件下是0.330毫克/公斤。
在性未成熟的小鼠的試驗(yàn)中，申報(bào)制劑出現(xiàn)雌激素樣作用，觀察到子宮重量的增加和子宮內(nèi)膜增生的變化。
申報(bào)制劑的雌激素樣活性同樣用去生殖器的大鼠和小鼠進(jìn)行過(guò)研究。試驗(yàn)中取卵巢切除后三周的動(dòng)物，未發(fā)現(xiàn)陰道子宮有周期性的破壞損傷。試驗(yàn)結(jié)果列在表1。
表1申報(bào)制劑在性未成熟和去生殖器的小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的雌激素樣活性
1申報(bào)制劑10.095＜0.0018.70.251002〃〃〃〃1.064＜0.0019.7＜0.021003〃〃〃〃0.128＜0.053.7＞0.5504〃〃〃〃0.05----205〃〃〃〃0.01----106〃〃〃〃0.005----0
申報(bào)制劑在劑量為0.02毫克/公斤時(shí)，能使性未成熟的10只試驗(yàn)小鼠有2只出現(xiàn)發(fā)情現(xiàn)象，劑量為0.1毫克/公斤時(shí)有5只;而劑量為1毫克/公斤時(shí)，全部試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)發(fā)情現(xiàn)象。
申報(bào)制劑的雌激素樣作用在去除生殖器官的大鼠的試驗(yàn)中更明顯。其雌激素樣作用在0.001毫克/公斤劑量下已表現(xiàn)出來(lái)。申報(bào)制劑的ED50(50%動(dòng)物的有效劑量)是0.053毫克/公斤。在同樣條件下己烯雌酚的ED50為0.042毫克/公斤。
用劑量為0.1-1毫克/公斤的申報(bào)試劑，使大鼠由于發(fā)性期而延長(zhǎng)了性周期，即破壞了性周期。
表2申報(bào)制劑對(duì)大鼠性周期的影響
劑量為0.1和1毫克/公斤的申報(bào)制劑在給藥后5天內(nèi)可刺激出現(xiàn)性欲。給藥后的第2-5天，在試驗(yàn)動(dòng)物組中放入雄鼠后，有80%大鼠在其陰道腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)精子。在對(duì)照組中受精時(shí)間要延長(zhǎng)到7-8天。在19天后宰殺試驗(yàn)大鼠，發(fā)現(xiàn)受精的大鼠已懷孕。胚胎全部存活，發(fā)育正常。申報(bào)制劑在受精前給藥，不破壞生殖力，并可加速受精和促使受孕。
在孕期1-12天接受1毫克/公斤申報(bào)制劑的大鼠在角狀子宮腔內(nèi)僅有著床部位的痕跡而無(wú)胎鼠，在卵巢內(nèi)有黃體。
這些數(shù)據(jù)允許作出結(jié)論，懷孕的大鼠對(duì)申報(bào)制劑很敏感，特別在懷孕開始幾天。在懷孕后的8到16天給予申報(bào)制劑，在給藥3-5天時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠有血液分泌物，并持續(xù)3-5天。對(duì)受精的13個(gè)動(dòng)物作尸體解剖的結(jié)果是發(fā)現(xiàn)，有11只懷孕。4只大鼠的角狀子宮內(nèi)沒(méi)有胚胎，發(fā)現(xiàn)有小豆粒狀著床部位。其余4只大鼠有胚胎消失后的殘余。胎盤和零碎的凝結(jié)血塊。2只大鼠中有仍在發(fā)育的活胚胎，但個(gè)別胎鼠背面有出血部位，胎包充滿漿液。在另一只大鼠的角狀子宮內(nèi)的一側(cè)有三個(gè)活胚胎。在另一個(gè)側(cè)角內(nèi)僅有著床痕跡。在卵巢中明顯地有黃體。
對(duì)照組中22只大鼠中有20只懷孕，在子宮角內(nèi)發(fā)現(xiàn)正常發(fā)育的胚胎。胚胎數(shù)和著床部位數(shù)與黃體的量是相符的。
實(shí)驗(yàn)表明，在懷孕后期，用低于毒性劑量的劑量和毒性劑量(2000毫克/公斤)一次性給予申報(bào)制劑，不影響孕期胎鼠的發(fā)育。
發(fā)明人還研究了申報(bào)制劑對(duì)大鼠器官內(nèi)蛋白積蓄的影響。
發(fā)明人還研究了申報(bào)制劑在不育的去生殖器官大鼠的器官中及在骨骼肌肉內(nèi)的蛋白交換的影響。給予劑量為1毫克/公斤的申報(bào)制劑內(nèi)服三天。試驗(yàn)結(jié)果表明，申報(bào)制劑如己烷雌酚一樣對(duì)不育的和去生殖器官大鼠可增加動(dòng)物的子宮和肝臟總蛋白。試驗(yàn)結(jié)果列在表3和表4中。
表3申報(bào)制劑對(duì)去生殖器官大鼠的器官蛋白積蓄的影響
1.對(duì)照9.2±0.483.8±0.22子宮(蒸餾水)2.〃〃17.2±0.391088.0±35.6肝臟3.〃〃17.5±0.2535.7±1.6前大脛骨肌肉4.申報(bào)制劑(1毫克/公斤)10.2±0.918.8±1.52子宮5.〃〃〃〃〃〃〃〃〃〃17.6±0.431319±55.2肝臟6.〃〃〃〃〃〃〃〃〃〃17.3±0.1835.2±1.1前大脛骨肌肉7.己烷雌酚10.4±0.8514.5±1.12子宮8.〃〃〃〃17.6±0.391101.0±44.1肝臟9.〃〃〃〃17.5±0.3235.7±1.5前大脛骨肌肉申報(bào)制劑對(duì)物質(zhì)交換影響的特點(diǎn)和程度取決于動(dòng)物的激素狀態(tài)。申報(bào)制劑對(duì)有生育能力而切除卵巢的動(dòng)物比對(duì)無(wú)生育能力的大鼠有更明顯的作用。
表4申報(bào)制劑對(duì)無(wú)生育能力的大鼠的子宮的蛋白質(zhì)積蓄的影響
1.對(duì)照14.3±1.304.3±0.322.申報(bào)制劑(1毫克/公斤)13.2±0.8311.2±0.853.對(duì)照14.7±1.304.3±0.324.己烷雌酚(1毫克/公斤)13.1±1.2010.6±0.65考慮到內(nèi)分泌系統(tǒng)的季節(jié)性變化，我們對(duì)申報(bào)制劑在一年內(nèi)不同季節(jié)的藥理作用關(guān)系進(jìn)行了研究。試驗(yàn)是和已知的合成雌激素-己烷雌酚進(jìn)行比較的。試驗(yàn)在460只30日齡、重30-35克的無(wú)生育的雌性大鼠中進(jìn)行。每日用該制劑給藥一次，劑量為1毫克/公斤，給藥3天。研究在每月中期進(jìn)行。申報(bào)制劑和己烷雌酚的雌激素樣作用是按子宮重量的增加及其蛋白質(zhì)含量來(lái)制定的。因?yàn)榇萍に氐淖饔檬且陨鲜鲋付ㄆ鞴俳M成部分的增加為特征的。
試驗(yàn)結(jié)果表明，所用劑量的申報(bào)制劑可在全年各月增加子宮重量及其蛋白質(zhì)總含量，也就是說(shuō)在全年時(shí)間內(nèi)都具有明確的雌激素樣作用。但是在年內(nèi)不同季節(jié)表現(xiàn)其雌激素樣作用不同。
在冬季其作用最小，在秋季作用最大，可以清楚地看到，子宮重量和子宮中蛋白質(zhì)含量和兩種物質(zhì)所表現(xiàn)出的作間之間成反比關(guān)系。例如在八月，對(duì)照動(dòng)物子宮平均重量等于28.1毫克，己烷雌酚和申報(bào)制劑可相應(yīng)地增加其重量到86.5和96.6毫克。在十月，對(duì)照組大鼠子宮重量減少到20毫克，申報(bào)制劑和己烷雌酚則相應(yīng)地增加其重量到85.2和92.5毫克。
所以，一年內(nèi)作用變化的高峰期是在二月(作用最小)和十一月(作用最大)。
從三月到九月己烷雌酚和申報(bào)制劑的作用強(qiáng)度在同一水平上，然后從十一月到二月申報(bào)制劑的作用逐漸增強(qiáng)，過(guò)后，作用又逐漸減小。
研究了申報(bào)制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿和垂體中的黃體生成素及卵泡刺激素含量的影響。
用1.0毫克/公斤和10毫克/公斤(經(jīng)口服)兩種劑量的申報(bào)制劑對(duì)雌性大鼠作實(shí)驗(yàn)，研究動(dòng)物動(dòng)情周期的關(guān)鍵階段，即間情期-2及動(dòng)情前期，該制劑對(duì)血液和垂體中黃素生成素和卵泡刺激素水平的影響。實(shí)驗(yàn)在240只雌性大鼠中進(jìn)行。第一組試驗(yàn)在關(guān)鍵階段早期，即在早上9點(diǎn)間情期-2和動(dòng)情前期給藥，給予劑量為10毫克/公斤的申報(bào)制劑，用以評(píng)價(jià)給藥后早期，即3、6和24小時(shí)的黃體生成素含量水平的變化。第二組試驗(yàn)18、24和42小時(shí)給藥時(shí)間錯(cuò)開6小時(shí)，使接近在血中黃體生成素的排卵期的發(fā)展階段。第二試驗(yàn)組比第一試驗(yàn)組擴(kuò)展了，用1.0和10毫克/公斤兩種劑量和用放射免疫法測(cè)定血液中和垂體的促性腺素-黃體生成素及卵刺激素的含量。
由第一組得到的結(jié)果表明，在早上900間〔動(dòng)〕情期-2給藥可提高血中黃體生成素水平，在給藥3和24小時(shí)后達(dá)到有效值。在這時(shí)間間隔中間血中黃體生成素含量為83.7±4.6毫微克/毫升和136.2±14.6毫微克/毫升，證實(shí)高于對(duì)照動(dòng)物的數(shù)值(相應(yīng)地為61.5±8.7毫微克/毫升和42.0±10.1毫微克/毫升)。這樣在動(dòng)情周期關(guān)鍵階段的早期給藥可增強(qiáng)垂體黃體生成素的分泌。與此?，铺m哿爍米槎锎固逯械募に廝劍允玖嗽諳傯遄櫓屑に廝揭燦刑岣摺Ｋ姓廡┲っ髁松甌ㄖ萍臉哂謝罨固宸置諢鋪逕傷氐淖饔猛?，还考喬激其恒妭悖眳Q脛賦觶鱸詡洹捕扯杵 2階段的早上時(shí)刻給予申報(bào)制劑才能觀察到這些現(xiàn)象，因?yàn)樵谠缟?00發(fā)情前期給藥，就不引起相似的變化。試驗(yàn)結(jié)果列于表5和表6中。
研究表明，給藥時(shí)間接近黃體生成素的排卵期的發(fā)展階段，申報(bào)制劑表現(xiàn)出使黃體生成素分泌的抑制作用，在垂體中出現(xiàn)激素累積的信號(hào)。
這樣，大鼠的試驗(yàn)表明，在給予劑量為10毫克/公斤的申報(bào)制劑后的早期階段可加強(qiáng)垂體中促性腺素的合成和刺激它的分泌。特別在早上的間〔動(dòng)〕情期-2，就是說(shuō)在血中黃體生成素的排卵高潮到來(lái)之前給申報(bào)制劑，上述作用表現(xiàn)近明顯。給藥時(shí)間接近動(dòng)情周期的關(guān)鍵時(shí)刻抑制黃體生成素的分泌，在內(nèi)源性動(dòng)情期高潮后給藥，給藥18和24小時(shí)后實(shí)際上不影響黃體生成素的水平，而在42小時(shí)后它的水平提高。
在1500，在間動(dòng)情期-2時(shí)刻，給予劑量為1毫克/公斤的申報(bào)制劑，經(jīng)18小時(shí)后，促性腺素的分泌增加(200.9±16.9毫微克/毫升)，給藥42小時(shí)后減少(20.9±3.2毫微克/毫升)，這時(shí)不改變垂體中黃體生成素的平均水平。在動(dòng)情前期1500點(diǎn)，即釋放內(nèi)源性雌激素的臨界高潮后給予申報(bào)制劑，經(jīng)24和42小時(shí)后，影響血中激素水平不大，而給藥后18小時(shí)降低其分泌量(20.8±3毫微克/毫升)。除了在動(dòng)情前期的1500點(diǎn)給予申報(bào)制劑后間隔24小時(shí)內(nèi)有影響外，過(guò)后在垂體中黃體生成素的水平基本上不變。
在測(cè)定卵泡刺激素水平的研究中表明，血中卵泡刺激素水平在給定的試驗(yàn)條件下經(jīng)常是提高的，并且常伴隨在垂體中促卵刺激素含量的提高。小劑量的申報(bào)制劑(1毫克/公斤或10毫克/公斤)在較早期給藥(間動(dòng)情期-2，1500時(shí))時(shí)，該作用可達(dá)最大程度。這樣，申報(bào)制劑可刺激合成和活化卵泡刺激素的分泌。
研究了申報(bào)制劑對(duì)雌性大鼠血中黃體激素和動(dòng)情激素水平的影響。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，申報(bào)制劑一次給藥劑量為1毫克/公斤可降低血中黃體激素水平。較大劑量(10毫克/公斤)的申報(bào)制劑可在第一階段(給藥后18小時(shí))提高激素水平，而在以后階段(24和48小時(shí))或不影響(間動(dòng)情期-2，1500時(shí)給藥)或降低血中黃體激素濃度(動(dòng)情前期1500時(shí)給藥)。申報(bào)制劑因有弱雌激素樣作用，如在間動(dòng)情期-2給藥，經(jīng)常抑制卵巢分泌內(nèi)源性雌激素。
根據(jù)所得結(jié)果可以認(rèn)為，在子宮及卵巢水平上觀察，所申報(bào)的制劑的作用不是間接通過(guò)內(nèi)源性雌激素的，而是獨(dú)立的。
試驗(yàn)證實(shí)，申報(bào)制劑可在垂體的受體部位與內(nèi)源性動(dòng)情激素競(jìng)爭(zhēng)，從而表現(xiàn)出自己的生物作用。
申報(bào)制劑的毒性很低，口服時(shí)其對(duì)小鼠的LD50為2220毫克/公斤，對(duì)大鼠為4700毫克/公斤。對(duì)犬和大鼠所做的試驗(yàn)表明，長(zhǎng)期(一個(gè)月和六個(gè)月)使用劑量為0.1毫克/公斤、1.0毫克/公斤和10毫克/公斤的申報(bào)制劑，對(duì)各器官無(wú)害。它并不引起外周血液、尿的組合和腦的形態(tài)圖及內(nèi)部一些器官的病理上的改變。
試驗(yàn)表明，申報(bào)制劑沒(méi)有致畸和致癌作用，也不影響血的凝固過(guò)程。
用申報(bào)制劑曾對(duì)468位女病人進(jìn)行過(guò)臨床研究。不同的臨床對(duì)照組是由用炔雌醇(乙炔基雌甾二醇)和己烯雌酚治療的女病人的平行組組。申報(bào)制劑用于研究12～16歲小女孩的性幼稚病。在治療前對(duì)所有病人進(jìn)行診察;包括人體測(cè)量;功能的診斷測(cè)定;為決定性的發(fā)育而評(píng)定外部性器官的狀態(tài)(小陰唇的發(fā)育情況、女陰粘液的色澤及“多液”，用陰道鏡觀察子宮頸狀態(tài);小骨盆諸器官的超聲波掃描;骨生長(zhǎng)的測(cè)定。規(guī)定申報(bào)制劑量為每日5～10毫克/公斤，20天為一療程程。總共為1～2個(gè)療程。
經(jīng)第一個(gè)療程后，發(fā)現(xiàn)病人乳腺變硬達(dá)性成熟的程度。在外部觀察生殖器時(shí)可發(fā)現(xiàn)女陰粘液“多液”，鏡檢時(shí)有“瞳孔”(+)的現(xiàn)象并從子宮頸陰道有粘液流出。經(jīng)第一療程(20天)治療的8人中有1人有三天的類似于月經(jīng)的反應(yīng)。同類病人的對(duì)照組，用0.05克炔雌醇給藥21天，間隔10天，同用申報(bào)制劑治療的組比較，出現(xiàn)同樣程度的動(dòng)情。
但是炔雌醇常引起較多的副作用。
申報(bào)制劑對(duì)不同形式的原發(fā)性女性生殖腺缺陷的病人的器官有雌激素樣作用，同時(shí)有激乳腺的作用和影響子宮內(nèi)膜的作用。
激乳腺的作用不會(huì)早于3～6個(gè)月連續(xù)治療之前出現(xiàn)。對(duì)所有病人均發(fā)現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)反應(yīng)。與炔雌醇活性比較時(shí)發(fā)現(xiàn)申報(bào)制劑的作用緩和一些，并且實(shí)際上沒(méi)有副作用。
申報(bào)制劑用于治療性發(fā)育遲緩和早期經(jīng)炔雌醇治療無(wú)結(jié)果的病例。申報(bào)制劑可增大乳腺，使女陰和陰道出現(xiàn)“多液”，使成熟指標(biāo)右移。對(duì)繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)量少、原發(fā)性和繼發(fā)性不孕病人的試驗(yàn)數(shù)字列于表7、8、9。
表7申報(bào)制劑治療前后的體溫測(cè)量數(shù)據(jù)
1.正常的第二相周期0422.第二相周期不全20303.單相曲線72204.全部病人9292
表8陰道細(xì)胞學(xué)研究的數(shù)據(jù)
1.正常第二相周期0422.第二相周期不全16183.不全的第一和第二相6144.不排卵70185.全部病人9292表9激素研究的數(shù)據(jù)
1.黃體18.4±9.8±11.0±19.1±8.5±11.0±生成素±5.3±4.3±2.6±4.9±2.6±2.7毫微克/毫升2.卵泡刺激素4.05±3.5±2.3±1.5±3.3±4.0±毫微克/毫升±0.7±1.2±0.9±0.8±0.2±0.33.動(dòng)情激素42.4±63.0±82.0±130.0±95.3±114.7±毫微克/毫升±5.9±14.0±12.6±9.5±13.5±13.74.黃體激素----3.8±15.6±毫微克/毫升±0.9±2.0
上述的92位用申報(bào)制劑治療的病人中有45.6%的病人的排卵周期恢復(fù)了。此外觀察到有20%的病人排卵，但周期第二相不全，記錄到有15.2%的病人屬于周期雙相不全性的不排卵。
閉經(jīng)患者(19位病人)在服用申報(bào)制劑后有63.1%有近似月經(jīng)的反應(yīng)。不育患者單獨(dú)使用申報(bào)制劑后有12%的人懷孕，而在聯(lián)合使用申報(bào)制劑和克羅米芬(1-氯-2-對(duì)-(2-二乙氨基乙氧基)苯基-1，2-二苯基乙烯基檸檬酸)以及ХОРИОГОНИН的情況下，有42%的人懷孕。
懷孕者有32%按期分娩，有16%在懷孕三個(gè)月后自然流產(chǎn)。
申報(bào)制劑對(duì)患有不同由不同原因造成的月經(jīng)功能破壞和病理性的子宮內(nèi)膜的損傷的病人有好的作用。在年輕成年婦女有不排卵性的出血時(shí)，服用申報(bào)制劑，一日四次，每次一片(5毫克)，服用時(shí)間為2～3個(gè)月，并按一般情況下采用的方法與17羥孕酮制劑聯(lián)合用藥，可導(dǎo)致雌激素樣止血。實(shí)際上使所有患者的月經(jīng)周期均達(dá)到正?；?br> 子宮滲血的病人服用申報(bào)制劑10片(每片5毫克)，一般可止血。
過(guò)去由于患Штейна-Левенталя氏綜合癥而進(jìn)行過(guò)手術(shù)的病人，在皮下包埋卵巢后，隨后發(fā)展成卵巢功能不全，在移植的功能不全的情況下，給以申報(bào)制劑每日一次2.5-5毫克12-14天(Ⅰ周期相)。申報(bào)制劑顯示明確的作用體溫測(cè)量數(shù)據(jù)成為
散性的，發(fā)現(xiàn)陰道粘液增多，提高了кариопикнотический指數(shù)，大大提高了血和尿中雌激素含量?；颊?14個(gè)病人)中21%的婦女懷孕。對(duì)照組病人在同等條件下按一般方法及劑量接受炔雌醇。分析比較數(shù)據(jù)表明，申報(bào)制劑和雌炔醇有相等的活性。但發(fā)現(xiàn)申報(bào)制劑對(duì)靶器官的作用比炔雌醇，特別是比己烯雌酚緩和。病人對(duì)申報(bào)制劑有很好的耐受性并沒(méi)有副作用。
根據(jù)臨床研究的結(jié)果，評(píng)價(jià)申報(bào)制劑對(duì)垂體-卵巢-子宮系統(tǒng)中諸環(huán)節(jié)的影響，可得出以下結(jié)論它在生殖系統(tǒng)的外周環(huán)節(jié)和受體器官的水平上有較優(yōu)越的作用。按功能診斷試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，用申報(bào)制劑(一個(gè)療程)治療后，器官的雌激素飽和指標(biāo)增加，實(shí)際上卵泡刺激素(治療前7.34±1.25毫微克/毫升，治療條件下7.95±1.03毫微克/毫升，P＞0.5)、黃素生成素(相應(yīng)地為8.22±0.45毫微克/毫升，和8.06±0.81毫微克/毫升，P＞0.5)水平并沒(méi)有變化。
由此，申報(bào)制劑顯示明顯的雌激素樣作用。它對(duì)性發(fā)育的遲緩尤為有效。它同樣可用作誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的藥物，也同樣可用于止血的目的。它可改善慢性子宮內(nèi)膜炎的子宮內(nèi)膜的再生，減少婦女在中斷懷孕后的三個(gè)月內(nèi)的乳滯。
申報(bào)制劑沒(méi)有明顯的副作用，具有緩和的、逐漸增加的作用，以此，優(yōu)于已知的制劑-己烯雌酚和炔雌醇。
申報(bào)的制劑可采用不同的藥物劑型(片劑、栓劑、膠囊和其它劑型)。一次的劑量和一個(gè)療程的劑量取決于病癥的類型而個(gè)別確定，治療劑量為0.005克，高的一次劑量為0.02克，高的一晝夜劑量為0.05克，15天到9個(gè)月為一療程。
患者對(duì)申報(bào)制劑能很好耐受，沒(méi)有副作用。
申報(bào)制劑對(duì)乳腺疾病患者和與激素有關(guān)的性腺疾病患者(如子宮脂肪病、子宮內(nèi)ひ煳徊』頰擼┦墻傻摹 申報(bào)制劑的藥物劑型用一般已知方法制備。申報(bào)制劑中的有效物質(zhì)是從不同種類的阿魏類的植物原料中分離而得。
分離有效物質(zhì)可用下述方法。
將植物的根和地下部分粉碎，用有機(jī)溶劑提取，然后濃縮所得提取物并將其溶解在乙醚中，用5%碳酸鈉除去溶液中的有機(jī)酸，用1%的氫氧化鉀水溶液從乙醚溶液中提取混合酯。堿性提取液用硫酸酸化到pH4-5，然后用乙醚從酸性溶液中提取混和酯，蒸除乙醚，把總混合酯加到硅膠柱中，然后用氯仿洗脫目的物，蒸去氯仿，干燥目的物。
得到4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)胡羅卜烷-8，9-烯和4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)-8，9-環(huán)氧基胡羅卜烷的混合物，為淺黃乳白色粉末狀物，帶特殊氣味。產(chǎn)物溶于堿性溶液、油，難熔于95%乙醇不溶于水。
權(quán)利要求
1.具有雌激素樣作用的一種藥物制劑，該制劑含有一種有效物質(zhì)和藥物載體，其特征在于所說(shuō)的有效物質(zhì)中含有下式的4-羥基-6-(4′-羥基甲酰氧基)胡羅卜烷-8，9-烯
和下式的4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)-8，9-環(huán)氧基胡羅卜烷
的混合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，該制劑為片劑，其特征在于，每片中含有0.005克的有效物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其特征在于它含有填料-淀粉或糖粉作為藥物載體。
全文摘要
雌激素樣作用的藥物制劑是由式I的4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)-胡蘿卜烷8，9-烯和式II的4-羥基-6-(4′-羥基苯甲酰氧基)-8，9-環(huán)氧基胡蘿卜烷的作用物質(zhì)混合物和藥物載體組成。
文檔編號(hào)A61F2/16GK1033153SQ87107948
公開日1989年5月31日 申請(qǐng)日期1987年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1987年1月9日
發(fā)明者安瓦爾·加福羅維奇·庫(kù)穆科夫, 哈費(fèi)薩·薩加尼納·阿克米德霍哈瓦, 馬哈馬特·巴巴扎, 諾維奇·蘇塔諾夫, 阿施拉夫·斯馬洛維奇·薩克霍扎夫, 喬治·科斯坦丁諾維奇·尼科諾夫, 阿克米德·尤馬羅維奇·馬馬特哈諾夫, 穆克哈米德·里莎德·伊斯堪羅維奇, 塔拉特·塔貝科維奇·莎基羅夫 申請(qǐng)人:烏茲別克蘇維埃社會(huì)主義共和國(guó)科學(xué)院植物化學(xué)所