專利名稱：多相軟明膠藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有分離相或區(qū)域、含活性成分的半固體填充物的明膠膠囊。
本發(fā)明也涉及普通轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)08/366945(1994年12月29日申請(qǐng)、題目為“軟明膠藥物劑型”)；08/366271(1994年12月29日申請(qǐng)、題目為“聚乙”醇的膠凝劑”)；系列號(hào)(代理人檔案號(hào)MCP-155)，申請(qǐng)日＿＿，題目為“軟明膠藥物劑型的填充物質(zhì)”；系列號(hào)(代理人檔案號(hào)MCP-160)，申請(qǐng)日＿＿，題目為“含有抗氣脹藥的軟明膠藥物劑型的填充物質(zhì)”，將所有這些在此引作參考。
近年來，軟明膠或軟彈性明膠膠囊成為治療劑(特別是憑付款傳票購(gòu)買的藥物)口服給藥的普遍劑型。這些膠囊一般填充有含活性成分的液體。因其軟、彈性特性，一些病人認(rèn)為這些膠囊比常規(guī)片劑或硬明膠膠囊更易于吞咽。因?yàn)檫@種劑型一般是吞咽的，不需要矯正或掩蓋藥物常有的令人不愉快的味道。軟明膠膠囊也優(yōu)于大量液體，因?yàn)檫@樣易于運(yùn)輸且避免了要求患者服藥前衡量處方規(guī)定的液體量。
用于軟明膠膠囊的填充物質(zhì)一般含有溶解或分散于與膠囊壁相容的載體中的藥物。除了液體外，美國(guó)專利4935243(L.Borkan等)建議填充物質(zhì)可以為半固體、固體或凝膠形式。含有活性成分的常規(guī)片劑或丸劑是固體填充物質(zhì)的實(shí)例，可將其包封于軟明膠膠囊內(nèi)。
半固體(分散液)填充物質(zhì)在D.Shah等的美國(guó)專利4486412中已討論。含有口服給藥抗酸鹽的填充物分散于含一大部分一種或多種聚二醇及一小部分C2-C5多元醇(如丙二醇或甘油)的無水、液體載體中。此載體形成抗酸鹽的穩(wěn)定分散液并包被抗酸顆粒，以便使其與軟明膠膠囊不反應(yīng)。分散液可以含有Dow Corning脹氣釋放劑(如二甲硅油)作為任選的組份。這種任選組份含量占總分散液重量的約0-5％。
Cohen等的美國(guó)專利專利4708834提出了一種控釋藥物劑型，其中含包封水溶性或在水中可分散的凝膠狀聚合物基質(zhì)的軟明膠膠囊。填充物包含多糖膠的水溶液或分散液、藥物活性成分及任選醇。液體填充物被引入含陽離子膠凝劑的軟明膠膠囊內(nèi)，液體填充物摻混入膠囊殼內(nèi)后，此陽離子將該液體填充物凝膠化。用于填充物中的醇包括液體聚乙二醇、低級(jí)烷醇、C2-C4多元醇及其混合物。
M.Yu等的美國(guó)專利5071643也討論了聚乙二醇(PEG)作為軟明膠劑型中填充物的用途。平均分子量在400-600之間、800-10000之間、10000-100000之間的PEGs分別是優(yōu)選的液體、半固體和固體填充物。
Reminton′s Pharmaceutical Sciences，18版，第83章，1539-40頁(1990)報(bào)告用于制備藥物或化妝品用凝膠的膠凝劑包括藻酸鈉和三乙醇胺。
PCT申請(qǐng)WO91/07950描述了一種含有溶于或混懸于凝膠中的苯并二氮雜_的軟或兩節(jié)硬明膠膠囊殼。該凝膠含有至少63％(重量)的聚乙二醇600、至少4％(重量)的聚乙二醇4000或6000及至少21％(重量)聚乙二醇600-4000。此凝膠填充物在室溫不易被注射器抽出，因而避免了所報(bào)道的靜脈吸毒者對(duì)液體填充膠囊的濫用。
一般通過將油狀物如二甲硅油與標(biāo)準(zhǔn)片劑賦形劑在制片前混合將抗氣脹藥摻混進(jìn)壓制的片劑中。Valentine等的美國(guó)專利5073384描述了一種含有二甲硅油和一種水溶性麥芽糖糊精附聚物的適于壓片的組合物。據(jù)稱所得結(jié)合物可自由流動(dòng)并具有消泡活性。
1991年1月28日公開的匈牙利專利203477描述了一種抗氣脹藥，在一種水溶性載體中含有聚(二甲基硅氧烷)作為分散相的固體分散液。此分散液也含有一種晶格形成和/或一種交聯(lián)的、增加粘度的大分子輔劑如聚氯乙烯、聚丙烯酸或聚乙烯吡咯烷酮和/或無機(jī)固化劑如磷酸三鈣、硫酸鈣半水合物或磷酸氫鈣。實(shí)施例1報(bào)告了一種含有60g聚乙二醇6000、15g聚氯乙烯和25g聚二甲硅氧烷的固體物質(zhì)，可將其研磨并填充入固體明膠膠囊中或?qū)⑵渲瞥善瑒?br> 1989年6月9日公開的法國(guó)專利申請(qǐng)2624012涉及一種含在高粘度惰性載體中的水合氯醛混懸液或溶液的軟明膠膠囊。用于該膠囊中的適宜的載體包括礦物或植物油的油性溶劑，如橄欖油、花生油、石蠟油、凡士林油或幾種油的混合物；液體硅油如二甲硅油或聚二甲硅氧烷；聚合物如聚乙二醇600、800或1200；及多元醇如乙二醇、丙二醇或甘油。
聚二甲硅氧烷以被用于糖漿或澄明基質(zhì)液體口服制劑中。A.Banga等在“聚二甲硅氧烷摻混入糖漿或澄明基質(zhì)液體口服液中(Incorporation ofSimethicone into Syrup or Clear Base Liquid Orals)”DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，15(5)，691-704頁(1989)描述了聚二甲硅氧烷的多種載體，但是報(bào)告與中和的CARBOPOL_(羧基聚亞甲基)樹脂與甘油和丙二醇合用得到最好的結(jié)果。
Schonmann等的美國(guó)專利4772472和4894978涉及在兩種不同載體物質(zhì)中含至少兩種相同的活性組份和在兩種相同的載體物質(zhì)中含至少兩種不同的活性組份的明膠膠囊。此載體物質(zhì)以層鄰的關(guān)系不用隔膜或分離壁存在于膠囊中。
存在對(duì)含治療有效量藥物的多相或區(qū)域的半固體填充物的明膠膠囊的需求。至少一個(gè)區(qū)域或相應(yīng)基本上半透明以便提供獨(dú)立的可視外觀。該半固體填充物應(yīng)足夠粘稠以防止用注射器將其由膠囊殼中抽出以便將產(chǎn)品的損害降至最小。
本發(fā)明提供了含聚合物普通包封的藥物劑型。此包封含有第一和第二相，它們存在于包封的分離區(qū)域并且存至少一個(gè)界面互相接觸。第一和第二相分別含有半固體填充物，其中至少一個(gè)相中含有活性組份。第一和第二相組成不同且至少一個(gè)相的濁度小于1300NTU(比濁濁度單位)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，此聚合物的普通包封是基本上半透明的含第一相的軟明膠膠囊和不透明的第二相，它給藥物劑型帶來了獨(dú)立的外觀。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，形成第一相和第二相的半固體足夠粘稠，使得在室溫用注射器(優(yōu)選帶有16號(hào)或更小針頭的)不能將其由藥物制劑中抽出。
本發(fā)明涉及含聚合物普通包封的藥物劑型。此包封可以是軟明膠膠囊或兩節(jié)硬明膠膠囊形式。此聚合物的包封包括組成基質(zhì)在質(zhì)和/或量上不同的多相。在本發(fā)明中，相旨在定義一種半固體填充物，它可以含有活性組份。這些相可以以不同方式或順序置于包封中。一般來說，這些相是以層鄰的方式排列的，它們互相間至少在一個(gè)界面上接觸。或者，這些相以非層狀或大理石花紋狀隨機(jī)分布在包封內(nèi)。
每個(gè)相的組份取決于藥物劑型將來的用途。實(shí)際上此相可含有任何活性組份如藥物、維生素和礦物質(zhì)。這些活性組份(一種或多種)以治療有效量存在于相中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定。在確定這些量時(shí)，必須考慮所使用的特定化合物、此化合物的生物利用度、給藥方案、患者的年齡和體重及其它因素。因?yàn)檫@些相是半固體的形式，故兩個(gè)相鄰的相中可以含有互相不相容的活性組份，這是因?yàn)閷优c層之間的擴(kuò)散極小。這些相中也可以含有包封的或用其它方式處理的以提供延遲釋放或緩釋的活性組份。例如，立即釋放形式的止痛藥可以配制在第一相而帶有延遲釋放包衣的同一止痛藥用于第二相。給藥時(shí)，藥物劑型提供了緩釋或延遲釋放的特性。除影響溶解速率的包衣外，可以使用腸溶或其它包衣來控制活性組份在體內(nèi)的釋放部位。
出于美學(xué)原因，可能需要配制一個(gè)或多個(gè)相，以便其中不含有任何活性組份。然后將此安慰劑相配制成需要的外觀，如半透明的、不透明的或著色的。
在本發(fā)明中，所謂半固體是由被液體包封、滲透的濃縮物質(zhì)組成的至少兩種成分的系統(tǒng)。在本發(fā)明的相中使用的該半固體填充物足夠粘稠以便顯著量的填充物(小于約1g，優(yōu)選小于約0.5g)在室溫不被帶16號(hào)或更小號(hào)針頭的注射器抽出。這些相的視覺外觀也可以根據(jù)常用來形成半固體填充物的配方加以控制。此藥物劑型可以包含一個(gè)不透明相和半透明相或兩個(gè)半透明相。如果使用兩個(gè)半透明相，可以加入著色劑來形成具有不同顏色的區(qū)域。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，此多相藥物劑型具有不透明和半透明相。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選形式中，藥物劑型包括含抗氣脹藥(如聚二甲硅氧烷或二甲硅油)的第一不透明相及含有抗腹瀉劑(如鹽酸氯苯哌酰胺)。由于這些活性組份被置于分離的相中，從而避免了聚二甲硅氧烷對(duì)鹽酸氯苯哌酰胺溶解性的有害作用。具體地講，不用使用普通轉(zhuǎn)讓的歐洲專利0571217(1993年11月24日公開)中提出的障礙層就克服了此問題。
以下說明了本發(fā)明可能使用的半透明和不透明相。半透明相本發(fā)明的半透明半固體含有平均分子量約600或更小的液體聚二醇。此聚二醇作為藥物的溶劑。適宜的聚二醇是聚乙二醇。聚乙二醇優(yōu)選具有平均分子量約200至約600，并更優(yōu)選約300至約400。此半透明半固體一般含有約35％至約99％，優(yōu)選約85％至99％(重量)的溶劑。除非另外說明，本文引述的百分?jǐn)?shù)是占半固體填充物(即半固體和活性成分)總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
此半透明半固體是通過用纖維素醚增稠溶劑形成的。適宜的纖維素醚是羥丙基纖維素。優(yōu)選增稠劑是分子量約80000至約1150000的羥丙基纖維素，NF。羥丙基纖維素，NF以商標(biāo)KLUCEL_由Aqualon，Inc.購(gòu)進(jìn)，優(yōu)選的級(jí)別為分子量約370000至約1150000的KLUCEL GF、MF和HF。也可使用分子量約80000至約140000的低分子量的羥丙基纖維素，包括KLUCEL EF、LF和JF，但是一般比高分子量級(jí)別的使用濃度高。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，增稠劑的用量足以有效地形成基本上半透明且足夠粘稠使其在室溫不能用16號(hào)或更小號(hào)針頭的注射器抽出的半固體。一般半固體含有約0.10％至約10％，優(yōu)選約0.25％至約3.5％(重量)的一種或多種纖維素醚。
除了液體聚二醇外，半固體可以含有能提高活性成分在半固體中的溶解度或分散性的增溶劑。適宜的試劑包括丙二醇、甘油、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、異山梨醇二甲酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、其它藥用表面活性劑及其混合物。優(yōu)選的泊洛沙姆(聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)共聚物)是Poloxamer 124，由BASF以商標(biāo)PLURONIC L44提供。此半固體一般含有0至約8％、優(yōu)選0至約6％的增溶劑。此外，此半固體可以含有0至約10％的水。
如果撲熱息痛、法莫替丁、雷尼替丁、甲腈咪胍或其它易于氧化的物質(zhì)用作活性成分，則其中需要包含一種抗氧劑來排除降解或脫色，如撲熱息痛的“變?yōu)榉奂t色”。
藥物活性成分(一種或多種)以治療有效量存在于劑型的半透明相中。適于本發(fā)明的藥物包括撲熱息痛、法莫替丁、撲爾敏、假麻黃堿、美沙芬、苯海拉明、溴苯吡胺、氯苯芐咯、苯丙醇胺、丁苯哌丁醇、阿司咪唑、氯雷他定、氯苯哌酰胺、氯苯哌酰胺-N-氧化物、雷尼替丁、甲腈咪胍、反胺苯環(huán)醇、西沙必利、乙酰水楊酸、琥珀酸苯吡甲醇胺、其藥用鹽及它們的混合物。通常，此藥物含量占總半固體組合物重量的約0.1％至約40％，優(yōu)選約0.2至約30％。
在該半固體填充物中可以包含多種其它藥用賦形劑，例如，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、著色劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、抗氧劑、表面活性劑、增塑劑、填充助劑及其它制備所需最終產(chǎn)品的化合物、試劑以及組份。此半透明半固體填充物的濁度一般小于約1300，優(yōu)選小于約200NTU。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種含有約180mg/ml撲熱息痛的半透明填充物，按重量計(jì)含有約10％至約40％的撲熱息痛，約40％至約90％平均分子量為約400(PEG 400)的聚乙二醇，0至約8％水，0至約8％丙二醇及約2至約8％羥丙基纖維素。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種含有約10-40mg/ml法莫替丁的半透明填充物，按重量計(jì)含有約0.5％至約4％的法莫替丁，約60％至約99％PEG 400，0至約8％水，0至約8％丙二醇及約2至約8％羥丙基纖維素。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種含有17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的半透明填充物，按重量計(jì)含有約1％至約3％的鹽酸氯苯哌酰胺，約92％至約99％PEG 400，0至約8％水，0至約8％丙二醇及約0.5至約3％羥丙基纖維素。不透明相本發(fā)明的不透明半固體也含有聚二醇。適宜的聚二醇包括平均分子量約400至約20000(優(yōu)選約400至約3350)的聚乙二醇(PEG)。此不透明半固體一般含有約30％至約70％，優(yōu)選約40％至60％(重量)的聚二醇。除非另外說明，本文引述的百分?jǐn)?shù)是占不透明半固體填充物(即半固體和抗氣脹藥)總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
不同分子量的PEG混合物也可用于本發(fā)明的不透明半固體填充物。此混合物一般含有平均分子量約600或更低的低分子量PEG并混合有平均分子量大于約600至約10000的高分子量PEG，其用量足以制備半固體。優(yōu)選這種混合物含有約0.25至約5％的低分子量PEG和約45至約50％的高分子量PEG。
除液體聚二醇外，此不透明半固體可含有一種或多種半固體形成輔劑，用量如下(占半固體重量的％)％ 組份0.05-10 丙二醇0.05-15 Plurol Stearic(聚二硬脂酸-6-甘油酯)0.05-10 Peceol(油酸甘油酯)0.05-5 羥丙基纖維素，NF此半固體可以含有0至約10％的水。
此抗氣脹約以治療有效量存在于不透明相中。適用于本發(fā)明的抗氣脹藥包括聚二甲硅氧烷和二甲硅油。一般此抗氣脹藥在總半固體填充物重量的約30至70％，優(yōu)選約40至約60％。含有抗氣脹藥的半固體填充物的消泡時(shí)間優(yōu)選少于15秒，更優(yōu)選小于9秒。
在該不透明半固體填充物中可以包含多種其它藥用賦形劑，例如，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、著色劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、抗氧劑、濕潤(rùn)劑(甘油)、表面活性劑、增塑劑、填充助劑及其它制備所需最終產(chǎn)品的化合物、試劑以及組份。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有547mg/ml聚二甲硅氧烷的不透明半固體填充物中含自約40至60％(重量)聚二甲硅氧烷、約1至約3％平均分子量約300至約400的液體聚乙二醇和約40至約60％的平均分子量約1450至約4600的固體聚乙二醇。此半固體在25℃優(yōu)選粘度為約900000至約1000000厘泊，消泡時(shí)間小于約8秒(通過下述USP方法檢測(cè))而可注射能力小于0.5g(按照下述方法檢測(cè))。
本發(fā)明的填充物可用于市售軟明膠膠囊，如購(gòu)自R.P.Scherer或BannerPharmacaps的?？梢允褂貌煌笮　⑿螤罴邦伾哪z囊來適合不同水平的活性成分。膠囊壁具有基本上半透明或澄明的外觀。當(dāng)本發(fā)明的不透明填充物引入膠囊形成半固體時(shí)，所得藥物劑型相應(yīng)的區(qū)域具有白色不透明外觀，或者可以加入著色劑得到任何需要的顏色。當(dāng)半透明填充物被引入膠囊形成半固體時(shí)，所得藥物劑型的相應(yīng)區(qū)域具有優(yōu)雅的、半透明或澄明的外觀。此半透明填充物也可用著色劑著色。
因?yàn)榈陀?0℃時(shí)粘度高，故在將填充物裝入膠囊前，加熱填充物。充氣軟明膠膠囊可以用注射器手工填充。將熱的填充物吸入注射器。注射器上的針頭通常穿刺入軟明膠膠囊的一端以便可以手工注射適量的填充物。對(duì)每種半固體填充物重復(fù)此步驟，以便所得藥物劑型具有層鄰關(guān)系的分離的層或相?；蛘撸瑑蓚€(gè)或多個(gè)獨(dú)立的半固體填充物被隨機(jī)引入來制備隨機(jī)排列形式的半固體相。將裝有填充物的膠囊冷卻。
也可以使用本領(lǐng)域已知的包囊設(shè)備將填充物引入此軟明膠膠囊中，如Schonmann的美國(guó)專利4772472和4894978描述的，在此將其引作參考。如上所述的手工填充技術(shù)，在填充操作中填充物的溫度必須保持在約40℃以上以便它們?nèi)菀椎亓魅肽z囊中。因此，填充物可以存儲(chǔ)在包有護(hù)套的容器中并通過恒溫控制的填料管輸入包囊設(shè)備中。
本發(fā)明的具體實(shí)施例通過以下實(shí)施例舉例說明。本發(fā)明不限于在這些實(shí)施例中給出的具體界限，而是限定于后面權(quán)利要求的范圍。除非另有聲明，以下的百分比和比率按照占半固體填充物總組合物的重量計(jì)。
在下列實(shí)施例中用流變測(cè)定流體分光計(jì)(Rheometrics FluidsSpectrometer)8400在25℃測(cè)量粘度。用25mm平行盤和10％的固定張力，進(jìn)行頻率掃描。在1.0弧度/秒的頻率記錄粘度。
使用美國(guó)藥典(23修訂本)國(guó)家處方集(18版)的說明書和步驟在下列實(shí)施例中進(jìn)行消泡試驗(yàn)。消泡溶液由1％辛基聚醇(Octoxynal)-9和0.0005％FD&C Blue#1水溶液組成。試驗(yàn)設(shè)備包括半徑(由軸心至底部中央)在13.3±0.4mm的重力混合器。將一份20mg聚二甲硅氧烷移至裝有100ml消泡溶液的預(yù)先加熱至37℃的瓶中。將該瓶蓋住并以弧度為10度以頻率為300±30沖程/分鐘搖動(dòng)10秒。記錄出現(xiàn)無泡沫液體部分所需的時(shí)間。USP限值為NMT 15秒。
在下列實(shí)施例中進(jìn)行的注射能力試驗(yàn)檢測(cè)在一定時(shí)期內(nèi)注射每個(gè)制劑的能力。此試驗(yàn)被當(dāng)作填充物阻力的標(biāo)準(zhǔn)。使用帶16號(hào)針頭的1.5英寸長(zhǎng)的10cc注射器。將此注射器置于制劑中，將向外拉栓并保持10秒。記錄抽入注射器中填充物的重量。
在下列實(shí)施例中描述的填充物的濁度是用Hach Rat io/XR比濁計(jì)測(cè)量的。美國(guó)藥典規(guī)定濁度值為混懸顆粒的光散射作用而濁度為測(cè)量每單位長(zhǎng)度所給混懸液入射光密度的降低。此儀器能測(cè)量0.00至2000NTU范圍內(nèi)的濁度。作為參考值，水的濁度被定為0。將約8ml的填充物樣品在制備后立即轉(zhuǎn)移至Fisher牌13×100mm培養(yǎng)管中。將預(yù)先制備好數(shù)天的填充物樣品在室溫保存。在即將測(cè)量濁度前，每個(gè)樣品培養(yǎng)管的外表面用硅油處理。樣品的濁度在室溫測(cè)量。選兩個(gè)樣品管測(cè)量每個(gè)填充物的濁度并報(bào)告其結(jié)果的平均值。
在下列實(shí)施例中，用美國(guó)藥典(USP)I型篩籃(baskets set)以100rpm和含胃蛋白酶的醋酸鹽緩沖液(pH4.7)介質(zhì)中進(jìn)行的溶解試驗(yàn)。體積為500ml，USP的界限值是在30分鐘內(nèi)NMT80％。在一切為二的軟明膠膠囊中，檢測(cè)相當(dāng)于鹽酸氯苯哌酰胺4.0mg劑量的制劑量。實(shí)施例1本實(shí)施例提供了與PCT公開專利WO 91/07950中所述相似的PEG混合物的比較。制備下列混合物組份 量(％w/w)樣品A 樣品BPEG 600 64.40 64.40PEG 1450 26.20 26.20PEG 3500 - 4.20PEG 8000 4.20 -甘油 5.20 5.20
此樣品的制備如下1)稱量各種PEG和甘油。2)將混合物設(shè)置于最高設(shè)置的預(yù)熱的加熱板裝置上。加熱(約75℃)混合直至得到澄明的溶液。3)停止加熱混合物并攪拌。將加熱溫度設(shè)置至69℃并進(jìn)行聲處理。冷卻至室溫形成凝膠時(shí)，兩個(gè)樣品都具有不透明的白色外觀，其濁度超過2000NTU。實(shí)施例2本實(shí)施例公開了本發(fā)明含有約180mg/ml撲熱息痛的填充物。此填充物含有組份 量(％w/w)撲熱息痛 29.0PEG-400(400MW) 66.7羥丙基纖維素(KLUCEL GF；300000MW) 4.3此樣品按如下制備1)將PEG-400加熱至110-120℃，在攪拌的同時(shí)緩慢加入撲熱息痛。2)撲熱息痛進(jìn)入溶液后，在攪拌的同時(shí)加入羥丙基纖維素。3)在所得混合物為澄明溶液后，將其冷卻至室溫。實(shí)施例3此實(shí)施例公開了含10mg/ml法莫替丁的本發(fā)明的半透明的半固體填充物。此填充物含有組份 量(％w/w)法莫替丁 1.6PEG 400(400MW) 91.3羥丙基纖維素(KLUCEL GF；300000MW)7.1此樣品按如下制備1)將PEG-400加熱至110-120℃，在攪拌的同時(shí)緩慢加入羥丙基纖維素。2)羥丙基纖維素進(jìn)入溶液后，將制劑冷卻至70℃。3)攪拌的同時(shí)，加入法莫替丁。4)在所得混合物為澄明溶液后，將其冷卻至室溫得到澄明的半固體。
所得樣品的濁度為14.6NTU。實(shí)施例4此實(shí)施例公開了含17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的本發(fā)明的半透明半固體填充物。此填充物含有組份 量(％w/w)A B羥丙基纖維素(KLUCEL HF；1150000MW) 0.50.5丙二醇 - 6.0PEG 40098.0 92.0鹽酸氯苯哌酰胺 1.51.5此樣品按如下制備1)在燒杯中稱量PEG 400、丙二醇及羥丙基纖維素。2)在設(shè)置于約120℃的加熱板上高速混合，直至聚合物徹底溶解。3)將加熱溫度降低至約70℃并加入鹽酸氯苯哌酰胺，混合直至溶解。
所得制劑冷卻至室溫得到澄明的半固體。實(shí)施例5此實(shí)施例公開了含17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的本發(fā)明的半透明半固體填充物。此填充物含有組份 量(％w/w)A B羥丙基纖維素(KLUCEL MF；850000MW)3.03.0丙二醇 - 6.0PEG 400 95.5 89.5鹽酸氯苯哌酰胺 1.51.5此樣品按如下制備1)在燒杯中稱量PEG 400、丙二醇及羥丙基纖維素。2)在設(shè)置于約120℃的加熱板上高速混合，直至聚合物徹底溶解。3)將加熱溫度降低至約70℃并加入鹽酸氯苯哌酰胺，混合直至溶解。
所得制劑冷卻至室溫得到澄明的半固體。實(shí)施例6此實(shí)施例公開了含17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的本發(fā)明的半透明半固體填充物。此填充物含有組份 量(％w/w)羥丙基纖維素(KLUCEL HF；1150000MW)1.5丙二醇5.5PEG 400 91.5鹽酸氯苯哌酰胺1.5此樣品按如下制備1)在燒杯中稱量PEG 400、丙二醇及羥丙基纖維素。2)在設(shè)置于約120℃的加熱板上高速混合，直至聚合物徹底溶解。3)將加熱溫度降低至約70℃并加入鹽酸氯苯哌酰胺，混合直至溶解。
所得制劑冷卻至室溫得到澄明的半固體。實(shí)施例7
此實(shí)施例公開了含17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的本發(fā)明的半透明半固體填充物。組份 量(％w/w)羥丙基纖維素(KLUCEL MF；850000MW)2.7丙二醇 5.5PEG 400 90.3鹽酸氯苯哌酰胺 1.5此樣品按如下制備1)在燒杯中稱量PEG 400、丙二醇及羥丙基纖維素。2)在設(shè)置于約120℃的加熱板上高速混合，直至聚合物徹底溶解。3)將加熱溫度降低至約70℃并加入鹽酸氯苯哌酰胺，混合直至溶解。
所得制劑冷卻至室溫得到澄明的半固體。
下面概括了實(shí)施例1和3-7樣品的試驗(yàn)結(jié)果樣品 注射能力(g) 澄明度(NTU) 粘度(cPs)1A -＞2000 -1B -＞2000 -3 -14.6 -4 0.06 -698105A 0.08 34 182005B 0.06 21 878706 0.32 5.5 780707 0.23 10.2 156900Robitussin_1.6 --Liqui-Gels_Drixoral_Cough 3.2 --Liqui-gels_水 11.5 --實(shí)施例8本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明不透明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份A B C D EPEG 1450 50.0 - - - -PEG 3350 - 50.0- - -PEG 4600 - - 50.0 - -PEG 8000 - - - 50.0 -PEG 20000 - - - - 50.0聚二甲硅氧烷 50.0 50.050.0 50.0 50.0(Dow Corning)此樣品的制備如下1)稱量PEG。2)在約80℃加熱板熔化并攪拌PEG至澄明。3)緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌約20分鐘。4)除去熱源并在不攪拌情況下讓其冷卻。所得樣品是不透明的半固體。實(shí)施例9本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明的不透明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份 A B C DPEG 400 0.50.50.50.5PEG 1450 49.5 - - -PEG 3350 - 49.5 - -PEG 4600 - - 49.5 -PEG 8000 - - - 49.5聚二甲硅氧烷 50.0 50.0 50.0 50.0(Dow Corning)
此樣品的制備如下1)稱量PEG。2)在約80℃加熱板熔化并攪拌PEG至澄明。3)緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌約20分鐘。4)除去熱源并在不攪拌情況下讓其冷卻。所得樣品是不透明的半固體。實(shí)施例10本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明不透明半固體填充物。制備了下列樣品量(％w/w)組份 ABC DPEG 400 3.0 3.0 3.0 3.0PEG 1450 47.0 -- -PEG 3350 -47.0 - -PEG 4600 --47.0 -PEG 8000 --- 47.0聚二甲硅氧烷 50.0 50.0 50.0 50.0(Dow Corning)使用實(shí)施例9的方法制備制備這些樣品。所得樣品為不透明半固體。實(shí)施例11本實(shí)施例公開了含547mg/ml聚二甲硅氧烷的本發(fā)明不透明半固體填充物。制備了下列樣品組份 量(％w/w)PEG 400 2.5PEG 3350 47.5聚二甲硅氧烷(Dow Corning)50.0
使用實(shí)施例9的方法制備這些樣品。所得樣品為不透明半固體。
下面概括了實(shí)施例8-11和聚二甲硅氧烷對(duì)照樣品試驗(yàn)結(jié)果樣品注射能力(g) 消泡時(shí)間(秒)粘度(cps)1A 0.047 11 30090008B 0.091 5 14205668C 0.180 9 3317008D 0.216 5 2134209E 0.030 8 90699A - - -9B 0.054 6 28560009C - - -9D - - -10A - - -10B 0.039 10 30100010C - - -10D 0.165 7 11635011 0.347 6 1025633聚二甲硅氧烷1.675 9 612(Dow Corning)如果對(duì)同一制劑進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)，則上述數(shù)據(jù)是該制劑測(cè)量值的平均值。本發(fā)明的半固體消泡時(shí)間等于或快于聚二甲硅氧烷對(duì)照。此外，本發(fā)明的半固體的注射能力明顯小于聚二甲硅氧烷對(duì)照而消泡時(shí)間小于或基本上等于聚二甲硅氧烷對(duì)照。實(shí)施例12此實(shí)施例公開了填充有含17mg/ml鹽酸氯苯哌酰胺的半透明半固體填充物和含547mg/ml聚二甲硅氧烷的不透明半固體填充物的軟明膠膠囊。半透明相的制備組份 量(％w/w)羥丙基纖維素(KLUCEL ME；850000MW)2.7丙二醇 5.5PEG 400 90.3鹽酸氯苯哌酰胺 1.5此樣品按如下制備1)在燒杯中稱量PEG 400、丙二醇及羥丙基纖維素。2)在設(shè)置于約120℃的加熱板上高速混合，直至聚合物徹底溶解。3)將加熱溫度降低至約70℃并加入鹽酸氯苯哌酰胺，混合直至溶解。
所得制劑冷卻至室溫得到澄明的半固體，其濁度約7.0NTU，在30分鐘內(nèi)溶解約95％鹽酸氯苯哌酰胺且注射能力約0.40g。不透明相的制備組份 量(％w/w)PEG 400 2.5PEG 3350 47.5聚二甲硅氧烷(Dow Corning)50.0此樣品的制備如下1)稱量PEG。2)在約80℃加熱板熔化并攪拌PEG至澄明。3)緩慢加入聚二甲硅氧烷并高速攪拌。4)除去熱源并在不攪拌情況下讓其冷卻。
所得制劑為不透明半固體，其消泡時(shí)間約6秒，粘度3000000cP。兩相(半透明/不透明)軟明膠膠囊制劑將半固體填充物加溫，使其可以都能流動(dòng)，然后按照如下步驟將其填充入疏水和親水軟明膠膠囊中1)將聚二甲硅氧烷制劑充入一個(gè)10cc不帶針頭的注射針管。2)裝上16號(hào)針頭并將其刺入已稱重的充氣軟明膠膠囊中。3)將125mg聚二甲硅氧烷小心地注入充氣膠囊。4)第二個(gè)不帶針頭的10cc注射器筒中填入鹽酸氯苯哌酰胺制劑。5)裝上16號(hào)針頭并及其插入已充入聚二甲硅氧烷的軟明膠膠囊中。6)將2mg鹽酸氯苯哌酰胺小心地注射進(jìn)聚二甲硅氧烷層中。7)用熱烙鐵將充氣膠囊的頂部密封。
所得軟明膠膠囊具有與基本上半透明層(鹽酸氯苯哌酰胺)為層鄰關(guān)系的獨(dú)立的不透明層(聚二甲硅氧烷)。實(shí)施例13本實(shí)施例報(bào)告了對(duì)實(shí)施例7和11以層鄰排列的制劑及兩種對(duì)照制劑進(jìn)行溶解和消泡試驗(yàn)的結(jié)果。在所有試驗(yàn)中，將不帶明膠膠囊殼的半固體引入試驗(yàn)儀器中。
為了模仿本發(fā)明的多相藥物劑型，將實(shí)施例7和11的半固體以層鄰的排列引入試驗(yàn)儀器中。這兩種半固體互相在至少一個(gè)界面接觸，但兩個(gè)制劑不互相混合。此實(shí)施例7的半固體以能提供2mg鹽酸氯苯哌酰胺的量存在而實(shí)施例11的半固體以能提供125mg聚二甲硅氧烷的量存在。
也制備了兩種對(duì)照樣品。通過將能提供2mg鹽酸氯苯哌酰胺量的實(shí)施例7半固體和能提供125mg聚二甲硅氧烷量的實(shí)施例11混合來制備對(duì)照A。然后將這兩種半固體徹底混合并將所得混合物引入試驗(yàn)儀器。引入該儀器的此混合物基本上是均勻的并不表現(xiàn)出半固體的獨(dú)立的相或?qū)印?br> 通過將能提供2mg鹽酸氯苯哌酰胺量的實(shí)施例7半固體和125mg聚二甲硅氧烷混合制備對(duì)照B，然后將所得混合物引入試驗(yàn)儀器。消泡和溶解試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告如下樣品 鹽酸氯苯哌酰胺溶解百分率消泡時(shí)間15分鐘 30分鐘對(duì)照A 59 85 16秒對(duì)照B 3 3 ＞1分鐘實(shí)施例13 75 91 7秒正如上述數(shù)據(jù)表明，當(dāng)與兩種制劑徹底混合(對(duì)照A)或聚二甲硅氧烷與鹽酸氯苯哌酰胺半固體混合的制劑(對(duì)照B)相比，以層鄰排列使用本發(fā)明的半固體使氯苯哌酰胺的溶解顯著提高。此數(shù)據(jù)也表明與對(duì)照組相比，層鄰排列方式的本發(fā)明的半固體的消泡時(shí)間明顯要短。此實(shí)施例表明層鄰排列方式的本發(fā)明制劑基本上消除了聚二甲硅氧烷對(duì)鹽酸氯苯哌酰胺溶解的有害作用。
在不背離本發(fā)明的基本和范圍的情況下，可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行多種改變。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其中含有聚合物普通的包封；含有第一半固體填充物的第一相；含有第二半固體填充物的第二相；且所述第一相和第二相中的至少一個(gè)含有活性組份，所述第一和第二相分別置于所述包裝的獨(dú)立區(qū)域在至少一個(gè)界面互相接觸，所述第一和第二相的組成不同并且至少一個(gè)所述相的濁度小于1300NTU。
2.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述第一和第二相中都含有活性組份。
3.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中第一相是基本上不透明的而所述第二相是基本上半透明的并且其濁度小于1300NTU。
4.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述第一和第二活性組份是相同的。
5.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述第一和第二活性組份是不同的。
6.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述第一和第二相以層鄰排列置于所述殼中。
7.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述第一和第二相被隨機(jī)置于所述殼中。
8.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述包封是明膠膠囊殼。
9.權(quán)利要求7所述的藥物劑型，其中所述包封是軟明膠膠囊殼。
10.權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中活性組份是一種藥物。
11.一種藥物劑型，其中包含明膠膠囊殼；含有第一半固體的第一相，其中含有平均分子量約600或更小的聚二醇和用量能有效增稠聚二醇的纖維素醚，一種溶解或混懸于所述第一半固體的治療有效量的第一藥物并且所述半固體的濁度小于約1300NTU；含有第二半固體填充物的第二相，其中含有平均分子量約00至約20000的聚二醇和存在于所述半固體中的治療有效量的第二藥物；并且所述第一和第二相分別置于所述殼中的獨(dú)立區(qū)域并在至少一個(gè)界面上接觸。
12.權(quán)利要求11所述藥物劑型，其中所述第一半固體中的聚二醇是聚乙二醇。
13.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一半固體的濁度小于約200NTU。
14.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一半固體還含有丙二醇。
15.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一半固體按照重量計(jì)含有約35至約99％的聚二醇；0至約10％丙二醇；0至10％的水；及約0.1至約10％的纖維素醚。
16.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中所述第一半固體含有平均分子量約200至約600的聚二醇。
17.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一半固體中的纖維素醚是羥丙基纖維素。
18.權(quán)利要求17所述的藥物劑型，其中所述第一半固體中的纖維素醚是分子量約80000至1150000的羥丙基纖維素。
19.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一藥物選自撲熱息痛、法莫替丁、撲爾敏、假麻黃堿、美沙芬、苯海拉明、溴苯吡胺、氯苯芐咯、苯丙醇胺、丁苯哌丁醇、芐苯哌咪唑、氯雷他定、氯苯哌酰胺、氯苯哌酰胺-N-氧化物、雷尼替丁、甲腈咪胍、反胺苯環(huán)醇、西沙必利、乙酰水楊酸、琥珀酸苯吡甲醇胺、其藥用鹽及它們的混合物。
20.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第一半固體含有平均分子量約300至約400的聚乙二醇和羥丙基纖維素。
21.權(quán)利要求20所述的藥物劑型，其中所述第一半固體按重量計(jì)含有約85至99％平均分子量約300至約400的聚乙二醇；0至約8％丙二醇；和約0.25至約3.5％平均分子量約300000至約1200000的羥丙基纖維素。
22.權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其特征是所述第一半固體在25℃粘度為至少30000厘泊。
23.權(quán)利要求22所述的藥物劑型，其中所述第一半固體按重量計(jì)含有約1至約3％鹽酸氯苯哌酰胺；約92至約99％平均分子量約400的聚乙二醇；0至約8％的水；0至約8％丙二醇；和約0.5至約3％羥丙基纖維素。
24.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體中的聚二醇是聚乙二醇。
25.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體在25℃粘度為約10000至約2500000厘泊。
26.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體進(jìn)一步含有選自丙二醇、聚二硬脂酸-6-甘油酯、油酸甘油酯和羥丙基纖維素的半固體形成輔劑。
27.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體按照重量計(jì)含有約30至約70％的聚乙二醇；約30至約70％抗氣脹藥。
28.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體含有約0.25至約5％(重量)平均分子量約600或更低的聚乙二醇和約45至約50％(重量)平均分子量大于約600至約10000的聚乙二醇。
29.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體含有抗氣脹藥且其消泡時(shí)間小于約15秒。
30.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其所述第二半固體的注射能力小于約0.5g。
31.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體的抗氣脹藥選自聚二甲硅氧烷和二甲硅油。
32.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體按重量計(jì)含有約40至60％平均分子量約400至約3350的聚乙二醇和約40至約60％聚二甲硅氧烷。
33.權(quán)利要求32所述的藥物劑型，其特征是所述第二半固體在25℃粘度約400000至約2000000厘泊。
34.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述第二半固體按重量計(jì)含有約40至約60％聚二甲硅氧烷；約1至約3％平均分子量約300至約400的聚乙二醇；和約40至約60％平均分子量約1450至約4600的聚乙二醇。
35.權(quán)利要求34所述的藥物劑型，其中所述第二半固體在25℃粘度為約900000至約1000000厘泊，消泡時(shí)間小于約8秒，注射能力小于約0.5g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有聚合物普通包封的藥物劑型。此包封含有含活性組分的多相半固體填充物。
文檔編號(hào)A61K31/80GK1172642SQ97115558
公開日1998年2月11日 申請(qǐng)日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者M·R·霍伊 申請(qǐng)人:麥克尼爾-Ppc公司