專利名稱：1，9-橋連的噻唑并[3，2-a]喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物、它們的制備方法以及含有這些衍生物的抗菌組合物。
已經(jīng)公開了噻唑并喹啉羧酸類化合物具有抗菌活性。它們的實(shí)例可在EP—O286089、EP—O387877、EP—O472826和the Journalof Medicinal Chemistry 36，2621(1993)中找到。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物 其中R1代表氫，任意被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—間二氧雜環(huán)戊烯—4—基)甲基，X代表直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，其中R7代表氫、任意被羥基取代的C1—C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；琑8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫或甲基，R2代表氫、甲基或結(jié)構(gòu)-CH—CH-COOR2′、-CH2-CH2-COOR2′、—CH2—CO—CH3、—CH2—CH2—CN的基團(tuán)，R2′代表甲基或乙基，B代表—CH2—、O或—化學(xué)鍵。
式(I)化合物可以外消旋體形式或作為對(duì)映體純化合物和以它們的可藥用水合物及酸加成鹽形式，以及以它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽或鈲鹽形式存在。
式(I)化合物的制得是通過使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)進(jìn)行的， 其中R1和X定義同上，和Y代表氟或氯，Z—H (III)其中Z定義同上，如果需要的話，反應(yīng)可在酸清除劑存在下進(jìn)行。
與這種結(jié)構(gòu)類型的已知代表物相比，本發(fā)明化合物具有較高的抗菌作用，特別是在革蘭氏陽性區(qū)域內(nèi)。因此，本發(fā)明化合物適合于作為人藥和獸藥的活性化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物為如下定義的式(I)化合物，及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，其中R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—間二氧雜環(huán)戊烯—4—基)甲基，X代表甲基、乙基或環(huán)丙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8，其中R7代表氫、任意被羥基取代的C1—C2烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；?，R8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫，R2代表氫或甲基，B代表—CH2—、O或一化學(xué)鍵。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為如下定義的式(I)化合物，及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，其中R1代表氫、甲基或乙基，X代表甲基或乙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8，其中R7代表氫、甲基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；琑8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫，R2代表氫或甲基，B代表—CH2—，O或一化學(xué)鍵。
列出下列式(I)化合物 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 續(xù) 例如可使用7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸和2，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷制備式(I)化合物，反應(yīng)過程可用下面反應(yīng)式表示 用作起始化合物的式(II)化合物是已知的和/或可用已知方法制備。如果需要的話它們也可以外消旋體、對(duì)映體或純非對(duì)映體形式使用。
可以舉出的實(shí)例為7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—乙基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—環(huán)丙基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯，7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—乙基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯。
用作起始化合物的式(III)胺是已知的。手性胺不僅可以作為外消旋體使用而且可以作為對(duì)映體純或非對(duì)映體純的化合物使用。
可以提及的實(shí)例為2，7—二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，2—甲基—2，7—二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，2—甲基—2，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，2—氧雜—5，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，5—甲基—2—氧雜—5，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷，2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，4—甲基—2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，
5—甲基—2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—二甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—乙氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—甲氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—羥基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，5—異丙基—2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—氨基—5—異丙基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—氨基—5—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—羥甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，2—氨基—5—環(huán)丙基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯，8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—2—烯，8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯—2—羧酸乙酯，2—羥甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—乙氧羰基氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—權(quán)丁氧羰基氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—芐氧羰基氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—烯丙氧羰基氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—乙氧羰基氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—叔丁氧羰基氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—乙氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—環(huán)丙基氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，
2—二甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—[(2—羥乙基)氨基]—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—1—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—2—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—3—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—乙氧羰基氨基—3—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—權(quán)丁氧羰基氨基—3—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—芐氧羰基氨基—3—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—烯丙氧羰基氨基甲基—3—甲基—8—氨雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—4—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—5—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—6—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—7—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯，2—氨基—9—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯。
在化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)(其中也可使用化合物(III)的鹽的形式例如鹽酸鹽)優(yōu)選在稀釋劑中進(jìn)行，所述稀釋劑為例如二甲亞砜、N，N—二甲基甲酰胺、N—甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氫噻吩砜、乙腈、水、醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇—甲醚或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物。
所有常用的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑均可用作酸結(jié)合劑。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺類和脒類。特別合適的具體化合物是三乙胺、1，4—二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8—二氮雜二環(huán)[5.4.0]十—碳—7—烯(DBU)或過量的胺(III)。
反應(yīng)溫度可在相對(duì)較寬的范圍內(nèi)變化，所述反應(yīng)一般在大約20至200℃優(yōu)選80至180℃下進(jìn)行。
反應(yīng)可在大氣壓或高壓下進(jìn)行。反應(yīng)一般在1巴至100巴優(yōu)選1至10巴下進(jìn)行。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，每摩爾化合物(II)使用1至15摩爾優(yōu)選1至6摩爾的化合物(III)。
在反應(yīng)過程中，可用合適的氨基保護(hù)基如叔丁氧羰基保護(hù)游離的氨基，然后在反應(yīng)結(jié)束時(shí)可通過用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理再使氨基釋放出來(參見Houben—Weyl，Methoden der OrganischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Vol，E4，pp144(1983)J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，pp43)。
通過使基于本發(fā)明的酯的羧酸的堿金屬鹽(如果需要的話，將其用保護(hù)基如叔丁氧羰基保護(hù)氮原子)與合適的鹵代烷基衍生物在溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或四甲基脲中在大約0至100℃優(yōu)選0至50℃的溫度下反應(yīng)制得本發(fā)明的酯。
用常規(guī)方法可制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如通過將本發(fā)明內(nèi)銨鹽溶于足夠量的酸水溶液中，然后用可與水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出鹽。也可以加熱等當(dāng)量的本發(fā)明內(nèi)銨鹽和酸在水或醇如乙二醇單乙醚中的溶液，然后將混合物蒸發(fā)至干或抽濾出沉淀的鹽?？伤幱名}應(yīng)理解為例如下列酸的鹽鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4—甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、雙羥萘酸、谷氨酸或天冬氨酸。另外，本發(fā)明化合物可與酸性或堿性離子交換劑結(jié)合。
本發(fā)明羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可如下制得例如通過將本發(fā)明內(nèi)銨鹽溶于少于等當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾除去未溶的內(nèi)銨鹽，然后將濾液蒸發(fā)至干。藥學(xué)上合適的鹽是鈉、鉀或鈣鹽。通過使堿金屬鹽或堿土金屬鹽與合適的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)可制得相應(yīng)的銀鹽。
本發(fā)明化合物具有強(qiáng)的抗菌作用，并對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的微生物特別包括能抵抗各種抗菌劑如青霉素類頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺類藥、四環(huán)素類的微生物具有廣譜抗菌作用并且低毒。
這些有用的性質(zhì)使本發(fā)明化合物可用作人和獸醫(yī)用藥物的化學(xué)治療活性化合物以及用作各種無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)特別是有機(jī)物質(zhì)例如聚合物、潤(rùn)滑劑、涂料、纖維、皮革、紙、木材、食料和水的防腐劑。
本發(fā)明化合物可有效地抵抗非常廣譜的微生物。它們可用于防治革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌和類細(xì)菌微生物，以及用于預(yù)防、改善和/或治愈由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明化合物由于對(duì)休眠的和有抵抗力的微生物有增強(qiáng)的作用而具有特色。對(duì)于休眠細(xì)菌即檢測(cè)不到其生長(zhǎng)的細(xì)菌，本發(fā)明化合物在低于類似物質(zhì)的濃度下就具有活性。這不僅指所使用的量而且還指破壞率。對(duì)于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌特別是金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌和糞產(chǎn)腸球菌(Enterococcus faecalis)可觀察到這種結(jié)果。
本發(fā)明化合物對(duì)于歸類為對(duì)參比物質(zhì)較不敏感的細(xì)菌特別是有抵抗力的金黃色葡萄球菌和糞產(chǎn)腸球菌還具有令人吃驚的增強(qiáng)作用。
本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)菌和類細(xì)菌微生物特別有效。因此它們特別適合于人和獸醫(yī)學(xué)中預(yù)防和化學(xué)治療由這些病原體引起的局部和全身性感染。
本發(fā)明化合物還適合于防治由原生動(dòng)物和蠕蟲引起的疾病。
本發(fā)明化合物可以各種藥物制劑形式使用?？梢蕴峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、注射液、可口服給藥的溶液、懸浮液、乳液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、洗劑、粉劑和噴霧劑。
由于所述活性化合物對(duì)溫血?jiǎng)游锞哂杏欣亩拘?，因此，所述活性化合物?yōu)選適合于防治在飼養(yǎng)和養(yǎng)殖家畜、飼養(yǎng)的牲畜、動(dòng)物園的動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、試驗(yàn)動(dòng)物和寵物時(shí)所遇到的細(xì)菌性疾病。由此所述活性化合物對(duì)發(fā)育的所有或個(gè)別階段以及對(duì)抵抗性和正常敏感性菌株均具有活性。本發(fā)明防治細(xì)菌疾病的目的是減少疾病、死亡和(例如在肉、牛奶、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等的產(chǎn)量方面的)產(chǎn)量下降，因此，使用所述活性化合物能更經(jīng)濟(jì)和更簡(jiǎn)單地養(yǎng)殖動(dòng)物。
家畜和飼養(yǎng)的牲畜包括哺乳動(dòng)物如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、黇鹿、馴鹿；毛皮動(dòng)物如水貂、南美栗鼠、浣熊；鳥類如雞、鵝、火雞、鴨、鴿以及家養(yǎng)和動(dòng)物園養(yǎng)的各種鳥類，它們也包括在經(jīng)濟(jì)上有用的魚和水族館養(yǎng)的魚。
實(shí)驗(yàn)室和試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
魚包括生活在淡水和海水中的所有年齡的經(jīng)濟(jì)上有用的魚、喂養(yǎng)的魚、水族館養(yǎng)的魚和觀賞魚。經(jīng)濟(jì)上有用的魚和喂養(yǎng)的魚包括例如鯉魚、鰻魚、鮭魚、白鮭、大麻哈魚、鳊魚、石斑魚(roach)、赤睛魚、dobule、鰨魚、鰈魚、庸鰈、日本黃條獅(Seriolaquinqueradiata)、日本鰻鱺(Anguilla japonica)、真鯛(Pagurus major)、尖吻鱸(Dicentrarchus labrax)、鯔(Mugilur cephalus)、卵鲹、金頭海鳊魚(Sparus auratus)、羅非魚，Chichlidae類魚如斜口魚、斑點(diǎn)叉尾鲴。本發(fā)明組合物特別適合于處理魚苗，例如身長(zhǎng)2—4cm的鯉魚，這些組合物還非常適合于鰻魚的養(yǎng)肥。
可以預(yù)防性和治療性的給藥。
所述活性物質(zhì)可以直接給藥或以合適的制劑形式經(jīng)腸、腸胃外、經(jīng)皮、經(jīng)鼻給藥。
活性化合物經(jīng)腸給藥可例如采用粉劑、栓劑、片劑、膠囊劑、糊劑、飲劑、粒劑、灌藥劑、大丸劑、含藥物的食物或飲用水等形式口服給藥皮膚施用可例如采用浸泡、噴霧、洗浴、沖洗、傾注和點(diǎn)涂及搽粉的形式進(jìn)行。腸胃外給藥可例如采用注射(肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))形式或通過植入物進(jìn)行。
下面是合適的制劑溶液，如注射液、口服液、稀釋后口服給藥的濃縮液、用于皮膚上或體腔內(nèi)的溶液、灌注制劑、凝膠劑用于口服或經(jīng)皮給藥及注射的乳劑和懸浮液，半固體制劑活性化合物與軟膏基質(zhì)或水包油或油包水乳液基質(zhì)混合的制劑。
固體制劑如粉劑、預(yù)混合劑或濃縮液、顆粒劑、小丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的成形物。
注射液可通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。
注射液的制備可通過將活性化合物溶于合適的溶劑中并且如果需要的話，可加入添加劑如加溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑、防腐劑。將溶液無菌過濾并分裝于容器中。
可以提及下列溶劑生理上相容的溶劑如水，醇類如乙醇、丁醇，芐醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇類、N—甲基吡咯烷酮及它們的混合物。
如果必要的話，活性化合物也可溶于適合于注射的生理上相容的植物油或合成油。
可以提及下列加溶劑可促進(jìn)活性化合物在主溶劑中溶解或防止活性化合物沉淀的溶劑。實(shí)例為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化蓖麻油和聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯類。
下面是防腐劑芐醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類、正丁醇。
口服液可直接服用，濃縮液應(yīng)首先稀釋成服用濃度然后口服，按對(duì)上述注射液所述方法可制備口服液和濃縮液，不必進(jìn)行無菌操作。
用于皮膚的溶液可以點(diǎn)滴、涂、摩擦上、潑上、噴霧或浸泡、洗浴或沖洗等方式施用。這些溶液可按上述注射液的制備方法制備。
在制備過程中最好加入增稠劑。增稠劑為如下物質(zhì)無機(jī)增稠劑如膨潤(rùn)土、膠體二氧化硅、單硬脂酸鋁有機(jī)增稠劑如纖維素衍生物，聚乙烯醇類及其共聚物、丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。
凝膠劑可施用于皮膚或涂在或?qū)塍w腔內(nèi)。通過向按上述制備注射液的方法制備的溶液中加入一定量增稠劑，增稠劑的量應(yīng)使形成的澄清組合物具有類軟膏的稠度，從而制得凝膠劑。所用增稠劑為上面進(jìn)一步所述的增稠劑。
傾注和點(diǎn)涂制劑可傾注或潑在皮膚的有限表面上，活性化合物滲透過皮膚并作用于全身或分散在身體的表面上。
通過將活性化合物溶解、懸浮或乳化在合適的可被皮膚耐受的溶劑或溶劑混合物中可制得傾注和點(diǎn)涂制劑。如果需要的話，可加入其他輔助劑如著色劑、吸收加速劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、增粘劑。
可以列舉出下列溶劑水、鏈烷醇類、二元醇、聚乙二醇類、聚丙二醇類、甘油、芳香醇類如芐醇、苯基乙醇或苯氧基乙醇；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸芐酯；醚類如烷二醇烷基醚類例如一縮二丙二醇單甲醚或二甘醇單丁醚；酮類如丙酮或甲乙酮，芳族和/或脂族烴類，植物油或合成油DMF，二甲基乙酰胺，N—甲基吡咯烷酮或2—二甲基—4—氧基—亞甲基—1，3—二氧戊環(huán)。
著色劑為可溶解或懸浮且已被批準(zhǔn)用于動(dòng)物的所有著色劑。
吸收加速劑的實(shí)例是DMSO、涂布油如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸一縮二丙二醇酯、硅氧烷油類、脂肪酸酯類、甘油三酯或脂肪醇類。
下面是抗氧化劑亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩(wěn)定劑的實(shí)例為二苯酮類物質(zhì)或novantisolic acid。
增粘劑例如為纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯類或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。
乳劑可口服、經(jīng)皮膚或作為注射液給藥。
乳劑可為油包水型或水包油型。
通過將活性化合物溶于疏水或親水相中，用其他相的溶劑并借助于合適的乳化劑若需要的話以及其他輔助劑如著色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和增粘劑均化此相制備乳劑。
可以提及下列物質(zhì)作為疏水相(油)石蠟油類、硅氧烷油類、天然植物油(如芝麻種子油、杏仁油或蓖麻油)、合成的甘油三酯類(如辛酸/癸酸甘油二酯)、含有鏈長(zhǎng)C8-12植物脂肪酸或其他特別選定的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、還可含有羥基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物及C8/C10脂肪酸的一和二甘油酯。
脂肪酸酯為例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸已酯、壬酸一縮二丙二醇酯、具有中等鏈長(zhǎng)的支鏈脂肪酸與鏈長(zhǎng)C15—C18飽和脂肪酸的酯，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長(zhǎng)C12—C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯如鄰苯二甲酸二丁酯、已二酸二異丙酯、涉及后者和其他脂肪醇如異十三烷醇、2—辛基十二烷醇、十六烷基十八烷醇或油醇的酯混合物。
脂肪酸如油酸及其混合物。
可以提及下列物質(zhì)作為親水相水、醇類，如丙二醇、甘油、山梨糖醇以及它們的混合物。
可以列舉出下列物質(zhì)作為乳化劑非離子型表面活性劑如聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯或烷基酚聚乙二醇醚類。
兩性表面活性劑如N—十二烷基—β—亞氨基二丙酸二鈉鹽或卵磷脂；陰離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽陽離子型表面活性劑如氯化十六烷基三甲基銨。
可以列舉出下列物質(zhì)作為其他輔助劑增加粘度并穩(wěn)定乳劑的物質(zhì)如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其他纖維素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯類、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚乙二醇類、蠟類、膠體二氧化硅或所列物質(zhì)的混合物。
懸浮液可口服、經(jīng)皮膚或作為注射液給藥。通過將活性化合物懸浮于液體賦形劑中，若需要的話加入其他輔助劑如濕潤(rùn)劑、著色劑、吸收加速劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑可制得懸浮液。
可提及的液體賦形劑為所有均相溶劑和溶劑混合物。
可提及的濕潤(rùn)劑(分散劑)為上面所述的表面活性劑。
可提及的其他輔助劑為上面所述的輔助劑。
半固體制劑可口服或經(jīng)皮膚給藥。僅由于它們具有較高的粘度因此不同于上述懸浮液和乳劑。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果需要的話，加入輔助劑，并按要求配制混合物。
可提及的賦形劑可為所有生理上相容的固體惰性物質(zhì)。適合于此目的是無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)為例如普通鹽、碳酸鹽(如碳酸鈣)、碳酸氫鹽、氧化鋁類、二氧化硅類、粘土類、沉淀的或膠體二氧化硅、以及磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)例如為糖類、纖維素、食料和動(dòng)物飼料如乳粉、動(dòng)物粉、谷物粉、粗谷物粉和淀粉類。
輔助劑為前面已經(jīng)提到的防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
其他合適的輔助劑為潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)(gliding)劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤(rùn)土類；崩解劑如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；粘合劑如淀粉、明膠、線性聚乙烯吡咯烷酮以及干粘合劑如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以作為與增效劑或與其他活性化合物的混合物形式存在。
現(xiàn)成的制劑含有濃度為10ppm至20％(重量)，優(yōu)選0.1至10％(重量)的活性化合物。
在使用之前稀釋的制劑含有濃度為0.5至90％(重量)，優(yōu)選1至50％(重量)的活性化合物。
一般地，為達(dá)到有效的結(jié)果，已證明有利的是每天每千克體重的給藥量為大約0.5至大約50mg，優(yōu)選1至20mg活性化合物。
活性化合物也可與動(dòng)物的飼料或飲用水一起給藥。
食料和營(yíng)養(yǎng)物含有0.01至100ppm，優(yōu)選0.5至50ppm活性化合物，以及與之混合的合適的可食物料。
這種食料和營(yíng)養(yǎng)物可用于治療目的和預(yù)防目的。
這種食料和營(yíng)養(yǎng)物可通過將含有0.5至30％，優(yōu)選1至20％(重量)活性化合物的濃縮物與可食用的有機(jī)或無機(jī)賦形劑混合，再與常規(guī)食料混合來制備。可食用的賦形劑的實(shí)例為玉米粉或玉米和大豆粉或無機(jī)鹽，優(yōu)選含有少量可食用的防塵油，例如玉米油或豆油，然后在給動(dòng)物喂食之前，可將所得預(yù)混物加到整個(gè)食料中。
用連續(xù)稀釋方法在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上測(cè)定本發(fā)明化合物的最小抑制濃度(MICs)。對(duì)于各試驗(yàn)物質(zhì)，制備了一系列瓊脂平板，各板在每次進(jìn)行兩倍稀釋后含有濃度遞減的活性化合物。用多點(diǎn)接種器(Denley)接種瓊脂平板。用過夜的病原體培養(yǎng)物進(jìn)行接種，所述培養(yǎng)物被預(yù)先稀釋以便各接種點(diǎn)含有大約104個(gè)形成菌落的顆粒。接種過的瓊脂平板在37℃下培養(yǎng)，大約20小時(shí)后，讀出微生物的生長(zhǎng)。MIC(μg/ml)表示用肉眼觀察不到細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)活性化合物的最低濃度。
下表列出本發(fā)明的一些化合物的MICs。
表MIC值
活性化合物的制備實(shí)施例1
7—氟—8—(1R，6S)—2—氧雜—5，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸將150mg(0.0465mmo1)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸與119mg(0.93mmol)(1R，6S)—2—氧雜—5，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷在3ml二甲亞砜中在氬氣氛中在120至130℃下加熱3小時(shí)。在高真空下濃縮混合物，用乙醇重結(jié)晶殘余物并干燥。
產(chǎn)量149mg(理論值的74％)熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例2 8—(1S，6S)—2，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例1的方法，在與(1S，6S)—2，8—二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)286℃(分解)。
實(shí)施例3 7—氟—8—(2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—5—氧代—9.1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似于實(shí)施例1的方法，在與2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)228℃(分解)。
實(shí)施例4 8—(2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例1的方法，在與2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例5 8—(2—氨基—5—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例1的方法，在與2—氨基—5—甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例6 7—氟—8—(2—羥甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例1的方法，在與2—羥甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例7 7—氟—8—(2—甲氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例1的方法，在與2—甲氨基甲基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210—220℃(分解)。
實(shí)施例8 7—氟—8—(2—羥基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸將150mg(0.465mmol)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸與130mg(0.93mmol)2—羥基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—3—烯在3ml DMSO中在氬氣氛中在130℃下加熱9小時(shí)。然后將混合物在高真空下濃縮，用乙醇重結(jié)晶殘余物并干燥。產(chǎn)量118mg(理論值的57％)熔點(diǎn)210—240℃(分解)。
實(shí)施例9 7—氟—8—((1SR，2RS，6RS)—2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸將80mg(0.248mmol)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸與57mg(0.375mmol)(1SR，2RS，6RS)—2—甲氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯在3ml DMSO中在氬氣氛中在120℃下加熱8小時(shí)。然后將混合物在高真空下濃縮，用乙醇重結(jié)晶殘余物并干燥。產(chǎn)量93mg(理論值的85％)熔點(diǎn)281℃。
實(shí)施例10 8—((1SR，2RS，6RS)—2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯—8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亞氨基)亞甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸按類似實(shí)施例9的方法，在與(1SR，2RS，6RS)—2—氨基—8—氮雜二環(huán)[4.3.0]壬—4—烯的反應(yīng)中，制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270—274℃。
權(quán)利要求
1.通式(I)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物 其中R1代表氫，任意被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—間二氧雜環(huán)戊烯—4—基)甲基，X代表直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，其中R7代表氫、任意被羥基取代的C1—C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；琑8代表氨或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫或甲基，R2代表氫、甲基或結(jié)構(gòu)-CH＝CH-COOR2′、-CH2-CH2-COOR2′、—CH2—CO—CH3、—CH2—CH2—CN的基團(tuán)，R2′代表甲基或乙基，B代表—CH2—、O或一化學(xué)鍵，式(I)化合物是以其外消旋體或?qū)τ丑w純化合物形式和以它們的可藥用水合物及酸加成鹽形式以及以它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽或鈲鹽形式存在的。
2.權(quán)利要求1的1，9—橋連的噻唑并[3，2-a]喹啉衍生物的制備方法 其中R1代表氫，任意被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—間二氧雜環(huán)戊烯—4—基)甲基，X代表直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，其中R7代表氫、任意被羥基取代的C1—C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；?，R8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫或甲基，R2代表氫、甲基或結(jié)構(gòu)-CH＝CH-COOR2′，-CH2-CH2-COOR2′、—CH2—CO—CH3、—CH2—CH2—CN的基團(tuán)，R2′代表甲基或乙基，B代表—CH2—、O或一化學(xué)鍵，其特征在于使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 其中R1和X定義同上，和Y代表氟或氯，Z—H(III)其中Z定義同上，如果需要的話，反應(yīng)可在酸清除劑存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(1)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物，及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，其中R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—間二氧雜環(huán)戊烯—4—基)甲基，X代表甲基、乙基或環(huán)丙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8，其中R7代表氫、任意被羥基取代的C1—C2烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3酰基，R8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫，R2代表氫或甲基，B代表—CH2—、O或一化學(xué)鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物，及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，其中R1代表氫、甲基或乙基，X代表甲基或乙基，Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中R4代表氫、羥基、—NR7R8、羥甲基、—CH2—NR7R8，其中R7代表氫、甲基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1—C3?；琑8代表氫或甲基，R5代表氫、直鏈或支鏈的C1—C3烷基或環(huán)丙基，R6代表氫或甲基，R3代表氫，R2代表氫或甲基，B代表—CH2—，O或—化學(xué)鍵。
5.含有權(quán)利要求1的式(I)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物的藥物。
6.權(quán)利要求1的式(I)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物用于制備藥物的用途。
7.權(quán)利要求1的式(I)的1，9—橋連的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物在抗菌組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的1，9-橋連的噻唑并[3，2-a]喹啉衍生物(其中取代基Z、X、R
文檔編號(hào)A61K31/4738GK1114319SQ95105529
公開日1996年1月3日 申請(qǐng)日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月27日
發(fā)明者T·耶施, W·哈倫巴哈, T·希姆萊, B·米爾克, K·D·布雷姆, R·恩達(dá)曼, F·皮羅, M·施蒂格曼, H·G·韋茲斯坦 申請(qǐng)人:拜爾公司