專利名稱：用作ccr受體活性調(diào)節(jié)劑的新型酰胺類化合物、其制備及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、包含這些化合物的藥物組合物以及其在治療中的用途。
趨化因子在多種疾病與失調(diào)的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，包括哮喘與過(guò)敏性疾病，以及自體免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化。這些小的分泌分子是成員日益增多的8-14kDa蛋白超家族，其特征為具有一個(gè)保守的四個(gè)半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分為顯示出特征性基序的兩大類，Cys-X-Cys(C-X-C)與Cys-Cys(C-C)家族。其區(qū)分的基礎(chǔ)在于插入NH-近側(cè)半胱氨酸殘基與序列相似性之間的單氨基酸。
C-X-C趨化因子包括數(shù)種強(qiáng)活性化學(xué)引誘物(chemoattractant)與嗜中性粒細(xì)胞激活劑，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)以及嗜中性粒細(xì)胞激活肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞但不包括嗜中性粒細(xì)胞的強(qiáng)活性化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)、RANTES(對(duì)激活、正常T表達(dá)與分泌的調(diào)節(jié))、eotaxin以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α與1β(3(MIP-1α和MIP-1β)。
研究證實(shí)趨化因子的作用受G蛋白-偶聯(lián)受體亞家族介導(dǎo)，其中包括CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3與CXCR4受體。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物將可用于前述失調(diào)和疾病的治療，因此這些受體代表了藥物開(kāi)發(fā)的合適目標(biāo)。
本發(fā)明提供了下列的通式化合物 其中
R1代表飽和或不飽和的包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子的5-至10-元雜環(huán)體系，所述環(huán)體系被一或多個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、胺磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；c-C(O)NR11R12；X代表氧或硫原子或CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH或羰基，Y代表氮原子或CH或C(OH)，條件是當(dāng)X代表氧或硫原子或CH2O，CH2NH或NH的時(shí)候，則Y代表CH；n為0，1或2；各R2獨(dú)立地代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；Z1代表化學(xué)鍵或(CH2)q，其中q為1或2；Z2代表化學(xué)鍵或CH2，前提是Z1與Z2不同時(shí)代表化學(xué)鍵；當(dāng)Y代表氮原子，則A1代表CH且A2代表NH，或A1代表氮原子且A2代表CH2，或A1代表氮原子且A2代表化學(xué)鍵；或當(dāng)Y代表CH或C(OH)，則A1代表氮原子且A2代表化學(xué)鍵；Q代表氧或硫原子或CH2或NH；R3代表-NHC(O)R13或-C(O)NR14R15；R4，R5，R6以及R7各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R4，R5，R6與R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，連接與其相連的兩個(gè)碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或R5，R6與R7各自代表氫原子，并且R4與R8與其相連的碳原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子，C1-C6烷基或如上所定義連接到R4；R9與R10各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R9與R10與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；R11與R12各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基；R13代表基團(tuán)C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，金剛烷基，C5-C6環(huán)烯基，苯基或飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系，所述雜環(huán)包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自硝基，羥基，氧代，鹵素，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，苯基以及-NHC(O)-R17；
R14與R15各自獨(dú)立地代表(i)氫原子，(ii)任選包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子的5-至6元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被至少一個(gè)選自鹵素、甲基以及三氟甲基的取代基任選取代，或(iii)被至少一個(gè)取代基任選取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基以及5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)任選包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，該環(huán)被至少一個(gè)選自鹵素、甲基與三氟甲基的取代基任選取代，或R14，R15與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；t為0，1，2或3；各R16獨(dú)立地代表鹵素，氰基，硝基，羧基，羥基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，-NR18R19，C3-C6環(huán)烷基氨基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，胺磺?；?-SO2NH2)，C1-C6烷基磺?；?C(O)NR20R21，-NR22C(O)(NH)vR23，苯基，或C1-C6烷基，其被至少一個(gè)選自羧基和C1-C6烷氧基羰基的取代基任選取代；R17代表C1-C6烷基，氨基(-NH2)或苯基；R18與R19各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R18、R19與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；R20與R21各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，其被C1-C6烷氧基羰基任選取代；v為0或1；R22代表氫原子或C1-C6烷基；以及R23代表氫原子，或C1-C6烷基，被至少一個(gè)選自羧基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基羰基的取代基任選取代；或可藥用鹽或其溶劑化物。
在本說(shuō)明書的上下文中，烷基或鏈烯基取代基或取代基中的烷基部分可為線性或支鏈結(jié)構(gòu)。鹵代烷基或鹵代烷氧基取代基包括至少一個(gè)鹵原子，例如一、二、三或四個(gè)鹵原子。當(dāng)R9與R10(或R14與R15，或R18與R19)代表4-至7元飽和雜環(huán)的時(shí)候，應(yīng)該理解只有存在的雜原子是氮原子的時(shí)候，R9與R10(或R14與R15，或R18與R19)才與其相連。R1和R13每個(gè)的定義中，應(yīng)該注意飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系可具有脂環(huán)族或芳香族的性質(zhì)。
類似地，R14與R15定義中任選包括至少一個(gè)環(huán)雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可具有脂環(huán)族或芳香族的性質(zhì)。
R1代表飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系，包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子(如一、二、三或四個(gè)環(huán)雜原子)，該環(huán)體系被一個(gè)或多個(gè)(如一、二、三或四個(gè))取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選C1-4鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)，胺磺?；1-C6優(yōu)選C1-C4烷基磺?；?如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺酰基、正丁基磺?；?、正戊基磺?；蛘夯酋；?或-C(O)NR11R12。
飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系可為單環(huán)或多環(huán)(如二環(huán))體系，且包括多達(dá)四個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子?？捎玫沫h(huán)體系實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R1代表包括至少一個(gè)環(huán)氮原子的不飽和5-至6-元雜環(huán)環(huán)體系，該環(huán)體系被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，X代表氧原子或CH2、OCH2、CH2O、NH或羰基。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，Y代表氮原子或CH。
優(yōu)選的X-Y組合包括O-CH，OCH2-CH，NH-CH，CH2O-CH，CH2-N，C(O)-N以及CH2-CH。
優(yōu)選的Y，Z1與Z2組合包括
各R2獨(dú)立地代表C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)，-CH2OH或羧基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，n為1且R2代表甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Q代表氧原子。
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，其連接與其相連的兩個(gè)碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)(如環(huán)戊基或環(huán)己基)，或R5、R6和R7各自代表氫原子且R4、R8與其相連的碳原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和碳環(huán)(特別地為環(huán)戊基)。
R8代表氫原子、C1-C6、優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或如上述定義連接到R4。
R9與R10各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R9、R10與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7-元飽和雜環(huán)(如吡咯烷基或哌啶基)。
R11與R12各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13代表C1-C6優(yōu)選C1-C5烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C2-C6優(yōu)選C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，金剛烷基，C5-C6環(huán)烯基，苯基或飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系，包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子(如一、二、三或四個(gè)環(huán)雜原子)，各集團(tuán)(即各所述基團(tuán)與環(huán)體系)可被一個(gè)或多個(gè)(如一、二、三或四個(gè))取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基以及-NHC(O)-R17。
在R13中，飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系可為單環(huán)或多環(huán)(如二環(huán))體系，且包括多達(dá)四個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子?？捎玫沫h(huán)體系實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R13代表基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或飽和或不飽和5-至6-元雜環(huán)環(huán)體系，包括至少一個(gè)(如一個(gè)或二個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)可被一、二、三或四個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基與-NHC(O)-R17。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R13代表基團(tuán)C1-C6烷基、苯基或不飽和5-至6-元雜環(huán)環(huán)體系，該雜環(huán)包括至少一個(gè)(如一個(gè)或二個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)可被一或二個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基與C1-C6烷氧基。
R14與R15各自獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，任選包括至少一個(gè)(如一、二或三個(gè))獨(dú)立地選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，(飽和環(huán)實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基與呋喃基)，該環(huán)被至少一個(gè)取代基(如一、二或三個(gè)取代基)任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、甲基與三氟甲基，或(iii)C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)被至少一個(gè)取代基(如一、二或三個(gè)取代基)任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基以及5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)任選包括至少一個(gè)環(huán)雜原子(如一、二或三個(gè)環(huán)雜原子)所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧與硫，(所述環(huán)的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基與呋喃基)，該環(huán)被至少一個(gè)取代基(如一、二或三個(gè)取代基)任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、甲基與三氟甲基，或R14、R15與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)(例如吡咯烷基或哌啶基)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R14與R15各自獨(dú)立地代表氫原子或未被取代的C1-C6烷基。
各R16獨(dú)立地代表鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR18R19、C3-C6環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、胺磺?；?、C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基磺酰基(如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺?；?、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺?；?、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)-(NH)vR23、苯基、或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)，其被至少一個(gè)取代基(如一、二或三個(gè)取代基)任選取代，取代基獨(dú)立地選自羧基與C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，各R16獨(dú)立地代表鹵素、羥基，氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
R17代表C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
R18與R19各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R18、R19和其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R20與R21各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)，其被C1-C6優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基取代基任選取代。
R22代表氫原子或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)。
R23代表氫原子，或C1-C6優(yōu)選C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基或正己基)被至少一個(gè)取代基(如一、二或三個(gè)取代基)任選取代，取代基獨(dú)立地選自羧基、C1-C6、優(yōu)選C1-C4烷氧基或C1-C6、優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙氧基}-6-氟苯基)乙酰胺，N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-6氟苯基]乙酰胺，
N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-[2-(2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺，以及N-{4-氟-2-[((2S)2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備如上所定義的式(I)化合物的方法，其包括(a)將下式化合物 其中Y′代表CH或C(OH)，并且R1、X、n、R2、Z1與Z2如式(I)中所定義，或下式化合物
其中A1′代表CH并且A2′代表NH，或A1′代表氮原子而A2′代表CH2或化學(xué)鍵，L代表氫原子或活化基團(tuán)(例如Li)，并且R1、X、n、R2、Z1與Z2如式(I)中所定義，與下式的化合物反應(yīng) 其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t以及R16如式(I)中所定義；或(b)將下式的化合物 其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7與R8如式(I)中所定義，與下式化合物反應(yīng)， 其中L1代表氫原子或活化基團(tuán)(例如當(dāng)Q為CH2的時(shí)候，為L(zhǎng)i)，并且Q、R3、t和R16如式(I)中所定義；或(c)當(dāng)R3代表-NHC(O)R13的時(shí)候，將下式化合物
其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定義，與下式化合物反應(yīng)， 其中L2代表離去基(例如羥基或鹵原子如氯)，并且R13如式(I)中所定義；或(d)當(dāng)R3代表-C(O)NR14R15的時(shí)候，下式化合物 其中L3代表離去基(例如羥基或鹵原子如氯)，并且R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定義，與式(IX)NHR14R15化合物反應(yīng)，其中R14與R15如式(I)中所定義；以及任選(a)、(b)、(c)或(d)后，形成所得式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的方法可很方便地在溶劑中進(jìn)行，如在有機(jī)溶劑如醇類(如甲醇或乙醇)、烴(如甲苯)或四氫呋喃或乙腈中，反應(yīng)溫度例如0℃或0℃以上如從0、5、10、15或20℃到100、110或120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(II)、(II′)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)與(IX)的化合物為商品，在文獻(xiàn)上已知或用已知技術(shù)很方便地制備得到。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到本發(fā)明方法起始試劑或中間體中的某些官能團(tuán)如羥基或氨基需要用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。因此，式(I)的化合物的制備可能涉及在合適階段的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的去除。
官能團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)參見(jiàn)′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及′Protective Groups inOrganic Synthesis′，2nd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，WileyInterscience(1991)中的描述。
上述式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽，如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)的化合物能以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何與光學(xué)異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物包括外消旋體的用途?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的用途也為本發(fā)明的一部分。特別優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)純形式的化合物。
式(I)化合物具有作為藥物的活性、特別是作為趨化因子受體(特別是MIP-1α趨化因子受體)調(diào)節(jié)劑的活性，并可用于治療自體免疫性、炎性、增生性與過(guò)度增生性疾病與免疫介導(dǎo)疾病包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
這些疾病的實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)如不可逆性COPD；哮喘，如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性與塵埃性哮喘、尤其是慢性或習(xí)慣性哮喘(如遲發(fā)性哮喘與氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎以及慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎以及藥物性(medicamentosa)鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性以及假膜性鼻炎和結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)與血管舒縮性鼻炎；類肉瘤病，農(nóng)民肺及相關(guān)疾病、纖維狀肺以及先天性間隙肺炎；(2)(骨及關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)病(包括強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎以及Reiter氏病)、Behcet氏病、Sjogren氏綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎以及其他濕瘡性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、表皮松解癥(Epidermolysisbullosa)、風(fēng)疹、干皮病、脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅血球增多、葡萄膜炎、局部性脫發(fā)以及春季結(jié)膜炎；
(4)(胃腸道)下腹病、直腸炎、嗜伊紅性粒細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、Crohn氏病、結(jié)腸炎、影響遠(yuǎn)端內(nèi)臟的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)，如偏頭痛、鼻炎以及濕疹；(5)(其他組織以及全身性疾病)多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、全身紅斑狼瘡、Hashimoto氏甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅血球增多筋膜炎、高IgE綜合征、結(jié)節(jié)麻瘋病(lepromatous leprosy)、sezary綜合征以及先天性血小板減少癥(idiopathic thrombocytopenia pupura)；(6)(異體移植物排斥)例如，腎、心、肝臟、肺、骨髓、皮膚以及角膜移植后的急性與慢性疾?。慌c慢性移植物抗宿主疾?。?7)癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以及鱗片狀肉瘤；(8)與趨化因子水平升高相關(guān)聯(lián)的血管生成疾?。灰约?9)囊性纖維化、中風(fēng)、心、腦、四肢外周(peripheral limbs)再灌注損傷以及膿血癥。
因此，本發(fā)明提供了如前述定義用于治療的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物的用途，如前述定義在制備用于治療藥物中的用途。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)″治療″也包括″預(yù)防″除非有相反的具體說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)″治療性″以及″治療性地″應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明還提供了一種治療炎性疾病的方法，其包括對(duì)需要治療的病人施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物，如上文中定義。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療氣道疾病的方法，其包括對(duì)需要治療的病人施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物，如上文中定義。
上述治療用途的給藥劑量，理所當(dāng)然地隨使用的化合物、給藥方式、需要的治療以及表現(xiàn)的疾病(癥狀)而變化。式(I)化合物每日劑量范圍為0.001mg/kg到30mg/kg。
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物可以單獨(dú)使用，但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用佐劑、稀釋劑或載體聯(lián)合使用。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包括0.05～99％w(重量百分比)、更優(yōu)選0.05～80％w、進(jìn)一步優(yōu)選0.10～70％w、更進(jìn)一步優(yōu)選0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總成分而言。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，包括如上文中定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，其包括將如上文中定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
藥物組合物可以如霜?jiǎng)⑷芤?、混懸劑、七氟烷氣霧劑以及干粉劑的制劑形式進(jìn)行局部給藥(如經(jīng)皮膚或肺和/或氣道)；或全身給藥，如以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒劑的形式進(jìn)行口服給藥；或以溶液、或混懸劑的形式經(jīng)腸胃外給藥；或經(jīng)皮下給藥；或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥；或透皮給藥。
本發(fā)明將參考下列例舉性實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，其中1HNMR光譜用Varian Unity Inova 400測(cè)量得到。氯仿-d(δH7.27ppm)的中心溶劑峰作為內(nèi)標(biāo)。低分辨質(zhì)譜和精確質(zhì)量測(cè)定在配有APCI/ESI離子化室的HewlettPackard 1100 LC-MS體系上進(jìn)行。所有的溶劑以及商品試劑都為試驗(yàn)級(jí)，使用前未作任何處理?；衔锏拿葾CD/IUPAC Name Pro.產(chǎn)生。
實(shí)施例1-16的起始原料吡咯烷A)5-氯-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶向攪拌的5-氯-2-吡啶醇(323.9mg；2.5mmol)、3-羥基-1-吡咯烷甲羧叔丁酯(468.0mg，2.5mmol)以及聚合物結(jié)合三苯基膦(1g，3mmol)的THF/CH2Cl2(1∶1，5ml)溶液中，緩慢加入偶氮甲酸二乙酯(435.5mg，2.5mmol)。溶液緩慢攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去樹(shù)脂，并用THF洗滌。合并濾液，蒸發(fā)至干。得到的殘留物經(jīng)RP-HPLC(10-40％CH3CN)純化。純凈物質(zhì)用95％TFA/5％H2O處理30分鐘。然后將TFA相蒸發(fā)得到需要的固體產(chǎn)物。
APCI-MSm/z 199.1[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)88.06(d，1H)，7.57(m，1H)，6.72(d，1H)，5.60(m，1H)，3.63(m，1H)，3.50(m，3H)，2.32(m，2H)。
B)5-溴-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶用類似于上述A)中描述的方法，從5-溴-2-吡啶醇(435mg；2.5mmol)制備得到標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 243.2[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.54(m，1H)，7.36(m，1H)，5.3(m，1H)，3.62(m，4H)，2.35(m，2H)。
C)4-甲基-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶用類似于上述A)中描述的方法，從4-甲基-2-吡啶醇(273.0mg；2.5mmol)制備得到標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 179.2[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.06(m，2H)，5.62(m，1H)，3.64(m，2H)，3.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(m，2H)D)2-氯-6-(3-吡咯烷基氧基)吡啶用類似于上述A)中描述的方法，從2-氯-6-吡啶醇制備得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，1H)，6.87(d，1H)，6.63(d，1H)，5.47(m，1H)，3.17(m，1H)，3.13(m，2H)，2.93(m，1H)，2.15(m，1H)，1,93(m，1H)。
環(huán)氧化物E)N-[2-氟-6-(2-環(huán)氧乙烷甲氧基)苯基]乙酰胺i)2-氨基-3-氟苯酚向攪拌的2，6-二氟硝基苯(1100mg，6.9mmol)的無(wú)水甲醇(20ml)溶液中，加入鈉(180mg，7.8mmol)的無(wú)水甲醇(8ml)溶液。溶液攪拌過(guò)夜。濃縮后，加入水，溶液用醚萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到黃色殘留物(870mg.5.08mmol)。向黃色殘留物的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，10ml)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后加入水，溶液繼續(xù)攪拌60分鐘。分離出有機(jī)相，水相用醚萃取。合并有機(jī)相，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到呈褐色的殘留物。殘留物溶解在醚中，用2M氫氧化鈉和水洗滌。合并水與氫氧化鈉洗滌液，并用6MHCl中和，用醚萃取，MgSO4干燥，蒸發(fā)得到黃色殘留物，在硅膠上用快速色譜純化，用EtOAc∶庚烷；1∶3洗脫得到產(chǎn)物(720mg，4.6mmol)，直接與Pd/C(140mg)懸浮在水-乙醇(30ml)中。在5分鐘內(nèi)加入硼氫化鈉(530mg)，懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite墊過(guò)濾除去。濾液用6M鹽酸酸化，破壞殘留的硼氫化物，用2M氫氧化鈉中和，然后用醚萃取。醚萃取液在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。
APCI-MSm/z 128.2[M+H+]ii)N-[2-氟-6-(2-環(huán)氧乙烷甲氧基)苯基]乙酰胺向2-氨基-3-氟苯酚(300mg，2.36mmol)的水-甲醇(10ml)溶液中，加入乙酸酐直到所有2-氨基-3-氟苯酚被使用。溶液然后濃縮得到殘留物N-(2-氟-6-羥基苯基)乙酰胺。向N-(2-氟-6-羥基苯基)乙酰胺(399mg，2.36mmol)與碳酸鉀(652mg，4.72mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入表溴醇(epibromohydrin)(388mg，2.8mmol)，并在70℃攪拌3小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)相，干燥并濃縮。得到的殘留物經(jīng)RP-HPLC(10-40％CH3CN)純化得到需要的固體產(chǎn)物(242mg，1.08mmol)。
APCI-MSm/z 226.2[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.80(m，2H)，6.70(d，1H)，4.3(m，1H)，3.95(m，1H)，3.3(m，1H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.50(m，(180mg，2.20(s，3H)。
F)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)乙酰胺i)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸向3，5-二甲基-2-吡咯甲酸乙酯(Aldrich)(504mg，3mmol)的THF/H2O/MeOH(5∶1∶1，30ml)容液中，加入NaOH(480mg，12mmol)的H2O(12ml)溶液。混合物在75℃攪拌過(guò)夜。均相混合物用醚洗滌。水層中加入飽和KHSO4水溶液直至pH為約3。溶液然后用二氯甲烷萃取。萃取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠上(乙酸乙酯/甲醇，90/10)純化得到標(biāo)題化合物(375mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，5.83(s，1H0，2.25(s，1H)，2.38(s，1H)。
ii)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-苯酚)-乙酰胺2-氨基苯酚(545mg，5mmol)、3，5二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(695mg，5mmol)以及HATU(1900mg，5mmol)在DMF(20ml)中攪拌。加入二異丙基乙基胺，調(diào)節(jié)pH到8?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，然后濃縮。殘留物在RP-HPLC(乙腈/水，10/90～40/60，含0.5％三氟乙酸)上純化得到標(biāo)題化合物(550mg，48％)。
APCI-MSm/z 231.2[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，7.63(s，1H)，7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，5.88(s，1H)，2.44(s，1H)，2.24(s，1H)。
iii)3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)乙酰胺用類似于上述Eii)中描述的方法，從3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2苯酚)-乙酰胺(ii)(300mg，1.3mmol)制備標(biāo)題化合物。
APCI-MSm/z 273.2[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(m，1H)，8.31(m，1H)，6.99(m，2H)，6.87(m，1H)，5.85(m，1H)，4.34(m，1H)，3.92(m，1H)，3 36(m，1H)，2.91(m，2H)，2.71(m，1H)，2.47(m，3H)，2.25(m，3H)G)N-[2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]苯甲酰胺向攪拌的N-(2-羥基-苯基)-苯甲酰胺(0.81g，3.80mmol)、碳酸銫(1.61g，4.94mmol)的乙腈溶液中，加入表溴醇(epibromohydrin)(0.63ml，7.60mmol)。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分配。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，殘留物從石油醚與乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.741g，73％)。
APCI-MSm/z 227[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(bs，1H)，8.55(bs，1H)，7.94(d，2H)，7.53(m，3H)，7.08(bs，2H)，6.96(bs，1H)，4.42(d，1H)，4.02，(m，1H)，3.41(bs，1H)，2.96(s，1H)，2.80(s，1H)。
H)N-(4-氟-2-[(2S)環(huán)氧乙烷甲氧基]苯基)乙酰胺(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(0.32g，1.5mmol)溶解在乙酸乙酯(40ml)中。加入Pt-C(0.15g)，混合物在氫氣氛中在室溫大氣壓下攪拌3小時(shí)。濾出催化劑，并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。將乙酸酐(0.31g，0.28ml，3mmol)與乙基二(異丙基)胺(0.39g，0.52ml，3mmol)加入到溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用1MNaOH(30ml)與鹽水(30ml)洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，用正庚烷/乙酸乙酯(from25to75％)在硅膠上進(jìn)行快速色譜得到標(biāo)題化合物(0.21g，0.92mmol，61％)，為無(wú)色固體。
APCI-MSm/z 226[M+H+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(dd，1H，J＝5.2，J＝9.0)，7.71(br.S，1H)，8.6-8.8(m，2H)，4.36(dd，1H，J＝2.3，J＝11.3)，3.90(dd，1H，J＝6.3，J＝11.3)，3.40(m，1H)，2.97(t，1H，J＝4.4)，2.78(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.21(s，3H)。
I)N-(4-氟-2-[(2R)環(huán)氧乙烷基甲氧基]苯基)乙酰胺按照上述H)中描述的方法，從(2R)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺5-氯-2-(3-吡咯烷基氧基)吡啶(100μL，0.2M/DMSO)，N-[2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]苯甲酰胺(100μL，0.2M/DMSO)的溶液回流3小時(shí)。
APCI-MSm/z 468.4[M+H+]實(shí)施例2至16的化合物從上述合適的起始原料用類似于上述實(shí)施例1的方法制備得到。
實(shí)施例2N-[2-(3-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙氧基}-6-氟苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 424.3[M+H+]實(shí)施例3N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-＝1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 406.3[M+H+]實(shí)施例4N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-02-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 424.3[M+H+]實(shí)施例5N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 424.3[M+H+]實(shí)施例6N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羥基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1-H-吡咯-2-甲酰胺APCI-MSm/z 485.4[M+H+]實(shí)施例7N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MSm/z 468.4[M+H+]實(shí)施例8N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 424.3[M+H+]實(shí)施例9N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 512.3[M+H+]實(shí)施例10N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-6氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 468.3[M+H+]實(shí)施例11N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2羥基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 450.3[M+H+]實(shí)施例12N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 468.3[M+H+]實(shí)施例13N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 468.3[M+H+]實(shí)施例14N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺APCI-MSm/z 529.4[M+H+]實(shí)施例15
N-[2-(2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺APCI-MSm/z 448.4[M+H+]實(shí)施例16N-{4-氟-2-[((2S)2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 404.4[M+H+]THP-1趨化性測(cè)定引言本方法在人單核細(xì)胞系THP-1上測(cè)量MIP-1α趨化因子引起的趨化反應(yīng)。評(píng)價(jià)實(shí)施例中化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)濃度的MIP-1α趨化因子引起的趨化反應(yīng)的抑制能力。
方法THP-1細(xì)胞的培養(yǎng)凍存細(xì)胞在37℃快速解凍，并重新懸浮在25cm細(xì)頸瓶中，瓶中含5ml的RPMI-1640培養(yǎng)基，補(bǔ)加Glutamax和10％熱失活胎牛血清且無(wú)抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，棄去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基替換。
THP-1細(xì)胞通常在補(bǔ)加10％熱失活胎牛血清且無(wú)抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)胞的理想生長(zhǎng)要求每3天傳代一次，并且最少傳代培養(yǎng)密度為4×10+5細(xì)胞/ml。
趨化性測(cè)定細(xì)胞從細(xì)頸瓶移出，并在RPMI+10％HIFCS+glutamax中離心清洗。然后將細(xì)胞以密度2×10+7細(xì)胞/ml重新懸浮在新鮮培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入鈣黃綠素-AM(5μl的儲(chǔ)存液稀釋到1ml，終濃度為5×10-6M)。輕微混合后，細(xì)胞在37℃的CO2培養(yǎng)箱中孵育30分鐘。細(xì)胞然后用培養(yǎng)基稀釋到50ml，并在400xg離心清洗兩次。標(biāo)記細(xì)胞然后再以1×10+7細(xì)胞/ml的細(xì)胞濃度重新懸浮，并與等體積的MIP-1α拮抗劑(10-10M到10-6M終濃度)在37℃的濕度CO2培養(yǎng)箱中孵育30分鐘。
趨化性用Neuroprobe 96孔趨化性板進(jìn)行測(cè)定，使用8μm濾器(目錄號(hào)101-8)。將補(bǔ)充多個(gè)濃度的拮抗劑或媒介物的30μl趨化物，加到板的下層孔中，重復(fù)制備三個(gè)樣品孔。小心將濾器放置其上，然后將25μL的與相應(yīng)濃度拮抗劑或媒介物預(yù)孵育的細(xì)胞加到濾器的表面。該板然后在37℃的濕度CO2培養(yǎng)箱中孵育2小時(shí)。保持在表面的細(xì)胞吸附除去，整板在2000rpm離心10分鐘。移去濾器，遷移到下層孔中的細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞結(jié)合的鈣黃綠素-AM熒光進(jìn)行定量。細(xì)胞遷移減去試劑空白后以熒光單位進(jìn)行表示，通過(guò)將熒光數(shù)值與已知數(shù)目的標(biāo)記細(xì)胞熒光數(shù)值進(jìn)行比較，將數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化為遷移百分率。當(dāng)將遷移細(xì)胞的數(shù)目與媒介物進(jìn)行比較的時(shí)候，拮抗劑的效果計(jì)算為抑制％百分率。
權(quán)利要求
1.下列通式的化合物 其中R1代表飽和或不飽和5到10-元雜環(huán)環(huán)體系，包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，所述環(huán)體系被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基，C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、胺磺?；?、C1-C6烷基磺酰基以及-C(O)NR11R12；X代表氧或硫原子或CH2，CH(CH3)，OCH2，CH2O，CH2NH，NH或羰基，并且Y代表氮原子或CH或C(OH)，條件是當(dāng)X代表氧或硫原子或CH2O，CH2NH或NH的時(shí)候，則Y代表CH；n為0，1或2；各R2獨(dú)立地代表C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基，-CH2OH或羧基；Z1代表化學(xué)鍵或(CH2)q其中q為1或2；Z2代表化學(xué)鍵或CH2，前提條件是Z1與Z2不同時(shí)代表化學(xué)鍵；當(dāng)Y代表氮原子，則A1代表CH并且A2代表NH，或A1代表氮原子且A2代表CH2，或A1代表氮原子且A2代表化學(xué)鍵；或當(dāng)Y代表CH或C(OH)，則A1代表氮原子且A2代表化學(xué)鍵；Q代表氧或硫原子或CH2或NH；R3代表-NHC(O)R13或-C(O)NR14R15；R4，R5，R6以及R7各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R4，R5，R6與R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，連接與其相連的兩個(gè)碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或R5，R6與R7各自代表氫原子，并且R4與R8與其相連的碳原子一起形成一個(gè)5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子，C1-C6烷基或如上所定義連接到R4；R9與R10各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R9與R10與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；R11與R12各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基；R13代表C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，金剛烷基，C5-C6環(huán)烯基，苯基或飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)體系，所述雜環(huán)包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自硝基，羥基，氧代，鹵素，羧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，苯基以及-NHC(O)-R17；R14與R15各自獨(dú)立地代表(i)氫原子，(ii)任選包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子的5-至6元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被至少一個(gè)選自鹵素、甲基以及三氟甲基的取代基任選取代，或(iii)被至少一個(gè)取代基任選取代的C1-C6烷基，取代基選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基以及5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)任選包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，該環(huán)被至少一個(gè)選自鹵素、甲基與三氟甲基的取代基任選取代，或R14，R15與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；t為0，1，2或3；各R16獨(dú)立地代表鹵素，氰基，硝基，羧基，羥基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，-NR18R19，C3-C6環(huán)烷基氨基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，胺磺?；?-SO2NH2)，C1-C6烷基磺?；?C(O)NR20R21，-NR22C(O)(NH)vR23，苯基，或C1-C6烷基，其被至少一個(gè)選自羧基和C1-C6烷氧基羰基的取代基任選取代；R17代表C1-C6烷基，氨基(-NH2)或苯基；R18與R19各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，或R18、R19與其相連的氮原子一起形成一個(gè)4-至7元飽和雜環(huán)；R20與R21各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-C6烷基，其被C1-C6烷氧基羰基任選取代；v為0或1；R22代表氫原子或C1-C6烷基；以及R23代表氫原子，或C1-C6烷基，其被至少一個(gè)選自羧基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷氧基羰基的取代基任選取代；或可藥用鹽或其溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在R1中的雜環(huán)環(huán)體系為5-或6-元環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X代表氧原子或CH2，OCH2，CH2O，NH或羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的化合物，其中Y代表氮原子或CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的化合物，其中Q代表氧原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3代表-NHC(O)R13，且R13代表C1-C6烷基、苯基或飽和或不飽和5-至6-元雜環(huán)環(huán)體系，所述雜環(huán)包括至少一個(gè)選自氮、氧與硫的環(huán)雜原子，各基團(tuán)可被一、二、三或四個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立地選自硝基、羥基、氧代、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基以及-NHC(O)-R17。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物為N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或N-[2-(3-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基)]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙氧基]-6-氟苯基)乙酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，或N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)-氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，或N-[2-(3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-6-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，或N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，或N-[2-(3-(3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基)-2-羥基丙氧基)-苯基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，或N-[2-(2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苯基苯甲酰胺，或N-{4-氟-2-[((2S)2-羥基-3-{3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-吡咯烷基}丙基)氧基]苯基}乙酰胺。
8.一種制備如權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物的方法，包括(a)將下式的化合物 其中Y′代表CH或C(OH)，并且R1、X、n、R2、Z1與Z2如式(I)中所定義，或下列通式的化合物 其中A1′代表CH并且A2′代表NH，或A1代表氮原子，A2′代表CH2或化學(xué)鍵，L代表氫原子或活化基團(tuán)，并且R1、X、n、R2、Z1與Z2如式(I)中所定義，與下列通式的化合物反應(yīng) 其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t以及R16如式(I)中所定義；或(b)將下式的化合物 其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、R4、R5、R6、R7與R8如式(I)中所定義，與下式化合物反應(yīng)， 其中L1代表氫原子或活化基團(tuán)，并且與Q、R3、t和R16如式(I)中所定義；或(c)當(dāng)R3代表-NHC(O)R13的時(shí)候，將下式化合物 其中R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定義，與下式化合物反應(yīng)， 其中L2代表離去基，并且R13如式(I)中所定義；或(d)當(dāng)R3代表-C(O)NR14R15的時(shí)候，下式化合物 其中L3代表離去基，并且R1、X、Y、n、R2、Z1、Z2、A1、A2、Q、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如式(I)中所定義，與式(IX)化合物反應(yīng)，NHR14R15，其中R14與R15如式(I)中所定義；以及任選(a)、(b)、(c)或(d)后，形成得到的式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
9.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物、以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
10.一種制備權(quán)利要求9的藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用佐劑、稀釋劑或載體相混合。
11.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在治療中的用途。
12.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療人類疾病或身體不適的藥物中的用途，其中有益于調(diào)節(jié)趨化因子受體活性。
14.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
18.一種治療炎性疾病的方法，包括給需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
19.一種治療氣道疾病的方法，包括給需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1538844SQ02807096
公開(kāi)日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月23日
發(fā)明者托馬斯·埃里克森, 卡羅林納·拉威茨, 托馬斯 埃里克森, 納 拉威茨 申請(qǐng)人:阿斯特拉澤尼卡公司