專利名稱：一種注射用磺芐西林鈉粉針及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用磺芐西林鈉粉針及其制備工藝。
背景技術(shù)：
右旋磺芐西林鈉，英文名為sulbenicillin disodium，中文化學(xué)名為(2S，5R， 6R) -3，3- 二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙酰氨基)_7_氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0] 庚烷-2-甲酸二鈉鹽。分子式=C16H16N2Na2O7S2，分子量458· 42?；瞧S西林鈉是日本武田藥品公司研究開發(fā)的一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉 素，于1973年上市，1990年收入中國藥典。臨床主要用于對本品敏感的銅綠假單孢菌、某些 變形桿菌屬以及其它敏感革蘭氏陰性菌所致肺炎、尿路感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染和敗
血癥等?；瞧S西林鈉的結(jié)構(gòu)主要由兩部分組成α磺基苯乙?；?-APA。由于其結(jié)構(gòu)中 存在α磺苯乙酸的手性碳原子，因此磺芐西林鈉以左旋、右旋以及消旋體三種形式存在。 目前臨床上的磺芐西林鈉為D(_)和L(+)混合物的雙鈉鹽，其比例為3 1，D(-)比L(+) 的生物活性高4-8倍。目前已有消旋體的磺芐西林鈉的制劑研究，如申請?zhí)枮?00510019320. 2的中國 專利提供了一種注射用磺芐西林鈉及其制劑制備工藝，其配比為磺芐西林碳酸氫鈉活 性炭水=1 0.17 0.35 0.01 3。其制備工藝是經(jīng)過成鹽、精制凍干、分裝、扣塞 扎蓋、滅菌和異物檢查、貼簽包裝等步驟因而目前需要一種適合于磺芐西林鈉無菌粉末的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用磺芐西林鈉粉針，該粉針的穩(wěn)定性好，可以長 期放置。本發(fā)明的另一目的提供一種注射用磺芐西林鈉粉針的制備方法。本發(fā)明提供的一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個結(jié)晶水的 磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為=C16H16N2Na2O7S2. H2O0其中優(yōu)選所述的磺芐西林鈉中，D(-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75% "99%, L(+)_磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為-25%?；瞧S西林鈉是一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉素，該藥物比較容易吸潮，穩(wěn)定 性比較差，本發(fā)明所述的磺芐西林鈉粉針不易吸潮，在室溫儲存其穩(wěn)定性很好。上述磺芐西林鈉水合物粉針的制備方法，包括如下步驟(1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-20分鐘，過濾脫炭，然后濾液再 用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟(2)得到的磺芐西林鈉溶液分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉粉針，所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C /min速度 降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0. 5 1小時，然后 緩慢降溫至-50 -45 °C，保溫冷凍2-3小時；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時；c、干燥繼續(xù)升溫，以0. 1-0. 150C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥 4-6小時，即得到磺芐西林鈉粉針；其中D(-)_磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75% -99%, L(+)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百 分比為1% -25% ο本發(fā)明采用上述冷凍方式對磺芐西林鈉溶液進(jìn)行冷凍，經(jīng)升華、干燥后，得到的磺 芐西林鈉粉針不易吸潮，室溫儲存穩(wěn)定性很好，且外觀蓬松多孔，經(jīng)檢測，該磺芐西林鈉帶 有1個結(jié)晶水。優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟a冷凍過程為分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)， 將溶液以25 30°C /min速度降溫至-30 -32°C，且保溫0. 5小時，再升溫至-13 -11 °C， 保溫1小時，然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷凍2. 5小時。優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟b升華過程為抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的 D(-)_磺芐西林鈉的溫度升至-13--11°C，維持-13--11°C真空干燥6. 5小時。優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟c升華過程為以0. 13°C /min均勻升溫至25_28°C，維持 25-28°C干燥5小時，即得到磺芐西林鈉粉針。在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶液體積的0. 1-0. 3% (g/mL)。與現(xiàn)有技術(shù)的磺芐西林鈉粉針相比，本發(fā)明提供的到磺芐西林鈉粉針外觀飽滿， 具有更好的溶解性能；且活性藥物以水合物的形式存在，即含有一分子水的磺芐西林鈉水 合物，該粉針的吸潮能力差，在室溫儲存其穩(wěn)定性很好，利于輸送、儲藏。且本發(fā)明采用的冷 凍方式，增加了升華效率，很大程度降低了能耗，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實施例1磺芐西林鈉水合物TG圖
具體實施例方式實施例1將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg活性炭， 攪拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以25 V /min速度降溫至-30 V，且保溫0. 5小時，再升溫至-10°C，保溫1小 時，然后緩慢降溫至_45°C，保溫冷凍2. 5小時；抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥7小時；繼續(xù)升溫，以0. 1°C /min均勻升 溫至28°C，維持28°C干燥4小時，即得到磺芐西林鈉粉針，水份含量為3. 80經(jīng)熱分析得知， 該磺芐西林鈉水合物含有一個結(jié)晶水(理論值3. 78% )。實施例2
4
將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg活性炭， 攪拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以28°C /min速度降溫至_35°C，且保溫0. 7小時，再升溫至_12°C，保溫0. 5小 時，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍3. 0小時；抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持-12°C真空干燥5小時；繼續(xù)升溫，以0. 15°C /min均勻升 溫至30°C，維持30°C干燥6小時，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水 合物含有一個結(jié)晶水。實施例3將磺芐西林鈉3kg(其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為90%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為10% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. Olkg活性炭，攪 拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以35°C /min速度降溫至-28°C，且保溫0. 8小時，再升溫至-15°C，保溫0. 7小 時，然后緩慢降溫至_50°C，保溫冷凍2小時；抽真空至IOPa后，在11小時內(nèi)將凍結(jié)的磺芐 西林鈉的溫度升至_15°C，維持_15°C真空干燥8小時；繼續(xù)升溫，以0. 13°C /min均勻升溫 至30°C，維持30°C干燥5小時，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水合 物還有一個結(jié)晶水。實施例4將磺芐西林鈉3kg(其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為95%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為5% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 02kg活性炭，攪 拌10分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以30 V /min速度降溫至-27 V，且保溫0. 9小時，再升溫至-11°C，保溫0. 6小 時，然后緩慢降溫至_49°C，保溫冷凍2. 8小時；抽真空至IOPa后，在10小時內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥6小時；繼續(xù)升溫，以0. 12°C /min均勻升 溫至2V，維持27°C干燥7小時，即得到D㈠-磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林 鈉水合物還有一個結(jié)晶水。實施例5將磺芐西林鈉3kg(其中D㈠-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為25% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. Olkg活性炭，攪 拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以26°C /min速度降溫至-33°C，且保溫0. 5小時，再升溫至-14°C，保溫0. 8小 時，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍2. 5小時；抽真空至IOPa后，在10小時內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-12°C，維持_12°C真空干燥6小時；繼續(xù)升溫，以0. 1°C /min均勻升 溫至25°C，維持25°C干燥8小時，即得到磺芐西林鈉水合物粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西 林鈉水合物還有一個結(jié)晶水。實施例6將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 02kg活性炭， 攪拌10分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以30 V /min速度降溫至-27°C，且保溫0. 9小時，再升溫至-11 °C，保溫0. 6小 時，然后緩慢降溫至_49°C，保溫冷凍2. 8小時；抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持-12°C真空干燥5小時；繼續(xù)升溫，以0. 15°C /min均勻升 溫至30°C，維持30°C干燥6小時，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水 合物含有一個結(jié)晶水。實驗例1本實驗例為本發(fā)明實施例1所得磺芐西林鈉與市售磺芐西林鈉穩(wěn)定性的比較例， 見表1。樣品來源磺芐青霉素鈉——實施例1產(chǎn)品市售磺芐青霉素鈉粉針——為市售品表1磺芐西林鈉粉針長期穩(wěn)定性實驗 從上表分析，本發(fā)明的磺芐西林鈉鈉粉針的穩(wěn)定性明顯高于市售磺芐西林鈉粉 針，對其他實施例的磺芐西林鈉粉針進(jìn)行上述實驗，實驗結(jié)果與之相吻合。實驗例2該實驗例是對冷凍干燥工藝中冷凍方式不同導(dǎo)致磺芐青霉素鈉粉針性能影響的 實驗例，其他工藝參數(shù)參考實施例1。不同的冷凍方式，其中樣品1為將磺芐青霉素鈉溶 液快速冷凍至-45°C后，經(jīng)過干燥得到的粉針；樣品2為將將磺芐青霉素鈉溶液緩慢冷凍 至_45°C后，經(jīng)過干燥得到的粉針#品3為實施例1所述的冷凍方式得到的粉針。三種冷 凍方式得到的磺芐青霉素鈉粉針穩(wěn)定性加速試驗，具體數(shù)據(jù)如下表。
表1冷凍干燥過程中冷凍方式對磺芐西林鈉粉針的影響 從上表數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的磺芐西林鈉粉針的穩(wěn)定性明顯提高，對其他實施例的 磺芐西林鈉粉針進(jìn)行上述實驗，實驗結(jié)果與之相吻合。
權(quán)利要求
一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個結(jié)晶水的磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為C16H16N2Na2O7S2·H2O。
2.—種權(quán)利要求1所述的磺芐西林鈉粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-20分鐘，過濾脫炭，然后濾液再用 0.22 um除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟(2)得到的磺芐西林鈉溶液分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉粉針， 所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C/min速度降溫 至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 _10°C，保溫0. 5 1小時，然后緩慢 降溫至-50 -45 °C，保溫冷凍2-3小時；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時；c、干燥繼續(xù)升溫，以0.1-0. 15°C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥4-6小 時，即得到磺芐西林鈉粉針；其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75 % -99 %，L (+)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比 為 1% -25% ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟a冷凍過程為分裝 好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 30°C /min速度降溫至-30 _32°C，且 保溫0. 5小時，再升溫至-13 -IPC，保溫1小時，然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷 凍2. 5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟b升華過程為抽真 空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升至-13--11 ，維持-13--11 真 空干燥6. 5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟c升華過程為以 0. 130C /min均勻升溫至25-28°C，維持25_28°C干燥5小時，即得到磺芐西林鈉水合物粉 針。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶 液體積的 0. 1-0. 3% (g/mL)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個結(jié)晶水的磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為C16H16N2Na2O7S2·H2O。該粉針通過是通過冷凍干燥過程得到的，其中冷凍過程為分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25～35℃/min速度降溫至-27～-35℃，且保溫0.5-1小時，再升溫至-15～-10℃，保溫0.5～1小時，然后緩慢降溫至-50～-45℃，保溫冷凍2-3小時，然后再升華、干燥得到粉針，所得磺芐西林鈉吸潮能力差，穩(wěn)定性強，利于輸送、儲藏。
文檔編號A61P31/04GK101912365SQ20101025508
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者張艦 申請人:湖南三清藥業(yè)有限公司