專利名稱：一種納洛酮凍干粉針制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種嗎啡拮抗藥物的新制劑，具體涉及一種納洛酮凍干粉針制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
納洛酮為羥二氫嗎啡酮的衍生物，屬于阿片受體拮抗劑，且無激動(dòng)活性，化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡極為相似。1960年Foldes在人體觀察到它對(duì)麻醉鎮(zhèn)痛藥的拮抗作用，開始用于治療麻醉鎮(zhèn)痛藥物過量和中毒。1973年P(guān)ert等在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)嗎啡受體后，相繼在腦內(nèi)和腦外周圍組織中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片物質(zhì)腦啡肽、內(nèi)啡肽(β-EP)、強(qiáng)啡肽，認(rèn)為內(nèi)源性呼吸、循環(huán)等生理活動(dòng)中起重要作用。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，丘腦釋放因子促使垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和β-EP，血液中的β-EP濃度高達(dá)正常的5-6倍，β-EP能直接抑制心血管系統(tǒng)從而導(dǎo)致血壓下降。在休克、腦梗塞、新生兒缺血缺氧、麻醉和非麻醉藥物(乙醇、地西泮)中毒等應(yīng)激情況下，β-EP釋放增加。納洛酮能夠拮抗β-EP起治療作用。
納洛酮臨床應(yīng)用廣泛，在解除阿片類藥物中毒方面，對(duì)搶救嗎啡、哌替啶、海洛因等引起的呼吸抑制具有特異性拮抗作用；在鎮(zhèn)靜催眠藥物中毒、急性酒精中毒以及復(fù)合麻醉的催醒的治療中療效好、見效快、副反應(yīng)少；近幾年，隨著臨床藥理研究的深入，該藥已廣泛應(yīng)用于臨床各科，并取得理想的療效對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的治療具有一定的治療作用，能夠明顯降低患兒血漿中β-EP的水平，使臨床征象得到明顯改善，尤其對(duì)伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂的重度缺氧缺血性腦病患兒有明顯的治療效果，且沒有明顯的副反應(yīng)。納洛酮除能夠縮短窒息時(shí)間外，還具有防止因窒息造成的多器官功能障礙的作用；腦梗塞是影響老年人生活質(zhì)量的主要因素之一，但至今尚無良好的防治對(duì)策。最近研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血的病理過程中，患者腦脊液中β-EP明顯增高或活性增強(qiáng)，β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的釋放和積聚，可進(jìn)一步降低梗塞周圍缺血區(qū)的腦血流量，抑制該區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)，進(jìn)而加快缺血腦組織向梗塞壞死發(fā)展，而納洛酮可有效拮抗這類物質(zhì)介導(dǎo)的毒性效應(yīng)，治療腦梗塞療效顯著，同時(shí)還具有抗凝、降低血粘度作用，未發(fā)現(xiàn)有明顯毒副反應(yīng)；納洛酮能夠成功治療感染性、失血性、心源性、過敏性等各種類型的休克，迅速緩解休克癥狀。納洛酮除了在危急癥病人中應(yīng)用廣泛外，還可用于膽汁淤積性瘙癢等。多年臨床驗(yàn)證表明，納洛酮為安全性高、副反應(yīng)小的臨床常用藥物。
納洛酮由于其顯著的臨床療效和明確的作用機(jī)理，在臨床具有廣泛的應(yīng)用前景，多年來一直作為國家基本藥物應(yīng)用于臨床。許多制藥廠商也看到了該藥物的廣闊發(fā)展前景，投資進(jìn)行該藥物新劑型、臨床新適應(yīng)癥的研究與開發(fā)。目前市售的納洛酮多為片劑和注射液。而由于納洛酮主要是在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合、N-去烷基化和還原等作用而滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄，口服經(jīng)肝臟迅速代謝而失效，所以口服給藥效果差。臨床優(yōu)先選用注射途徑給藥，但目前臨床使用的注射劑目前僅存在注射液一種，劑型單一，不能滿足患者對(duì)納洛酮大量的臨床用藥需求，且注射液在實(shí)際臨床應(yīng)用中不能滿足藥物多次抽用、靈活配制輸液量等的要求，同時(shí)存在貯存與運(yùn)輸?shù)牟槐恪?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、便于運(yùn)輸和儲(chǔ)存且能夠速溶的納洛酮凍干粉針制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、便于運(yùn)輸和儲(chǔ)存且能夠速溶的納洛酮凍干粉針制劑的制備工藝。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑含有納洛酮或納洛酮鹽、PH調(diào)節(jié)劑和其他藥用載體。
本發(fā)明所述的納洛酮鹽可以是納洛酮的有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽，無機(jī)酸鹽優(yōu)選鹽酸納洛酮。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑，所含有藥用載體選自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠中的一種或幾種，但并不限于此。藥用載體的含量為0.1-10％。為了使冷凍干燥時(shí)易于成形，配制含藥用載體的納洛酮溶液，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，觀察凍干成形情況。具體見試驗(yàn)例1。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑，PH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，但并不限于此。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑的制備工藝如下稱取處方量的納洛酮加注射用水溶解，制成納洛酮溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)PH值3.0-4.5，無菌灌裝，進(jìn)行冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑的凍干工藝如下藥液置于凍干箱，預(yù)凍5-6小時(shí)，使溫度下降至-35--40℃；第一次升華8-12小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華6-8小時(shí)，溫度上升至25-30℃，真空壓蓋后取出。
本發(fā)明所述的納洛酮凍干粉針制劑的臨床使用方法為將納洛酮凍干粉針制劑溶于5％葡萄糖溶液肌肉或靜脈注射，臨床適用于阿片類藥物過量中毒、嗎啡類復(fù)合麻醉術(shù)后解除呼吸抑制及催醒以及阿片類藥物成癮的診斷以及休克、腦梗塞、嬰兒窒息綜合癥等疾病的治療。
本發(fā)明納洛酮凍干粉針制劑組方合理，制備工藝簡單，產(chǎn)品疏松多孔而溶解性好，水分低，純度高，臨床應(yīng)用效果好。
本發(fā)明生產(chǎn)全過程無菌操作，采用微孔濾膜除菌，低溫干燥，活性物質(zhì)不被破壞，不易發(fā)生氧化，貯存時(shí)間長，穩(wěn)定性高，藥品有效期延長，便于保證產(chǎn)品質(zhì)量，便于貯存和運(yùn)輸銷售。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取4g納洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇濃度為0.1％，制成納洛酮溶液20000ml，以0.1M鹽酸調(diào)節(jié)PH值至3.0，檢查澄明度合格，以微孔濾膜過濾除菌，在百級(jí)條件下進(jìn)行無菌灌裝，灌裝量為每支2ml，檢查裝量后加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍5小時(shí)，溫度下降至-35℃；第一次升華8小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時(shí)，溫度上升至25℃，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
實(shí)施例2稱取4g納洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇濃度為0.5％，制成納洛酮溶液20000ml，以0.05M硫酸調(diào)節(jié)PH值至3.5，檢查澄明度合格，以微孔濾膜過濾除菌，在百級(jí)條件下進(jìn)行無菌灌裝，灌裝量為每支2ml，檢查裝量后加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍6小時(shí)，溫度下降至-40℃；第一次升華10小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華7小時(shí)，溫度上升至28℃，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
實(shí)施例3稱取4g納洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇濃度為5％，制成納洛酮溶液20000ml，以0.1M鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4.0，檢查澄明度合格，以微孔濾膜過濾除菌，在百級(jí)條件下進(jìn)行無菌灌裝，灌裝量為每支2ml，檢查裝量后加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍6小時(shí)，溫度下降至-40℃；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時(shí)，溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
實(shí)施例4
稱取4g納洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入山梨醇濃度為10％，制成納洛酮溶液20000ml，用0.1M鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4.5，檢查澄明度合格，以微孔濾膜過濾除菌，在百級(jí)條件下進(jìn)行無菌灌裝，灌裝量為每支1ml，檢查裝量后加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍干箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍5小時(shí)，溫度下降至-40℃；第一次升華11小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華8小時(shí)，溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
試驗(yàn)例1配制含不同濃度藥用載體的納洛酮溶液，分裝于西林瓶中，每瓶含有納洛酮的量為0.4mg，冷凍干燥，觀察凍干成形情況結(jié)果見表

上述結(jié)果顯示，加入藥用載體的產(chǎn)品凍干成形較好，具多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，因此，由于納洛酮藥液有效物質(zhì)含量偏低，凍干成品易碎、易吸濕，為保證好的凍干效果，須加入適量藥用載體，其他藥用載體的含量應(yīng)該大于0.1％(g/ml)。
權(quán)利要求
1.一種納洛酮凍干粉針制劑，其特征是含有納洛酮或納洛酮鹽、PH調(diào)節(jié)劑和其他藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑，其特征是含有鹽酸納洛酮、PH調(diào)節(jié)劑和其他藥用載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納洛酮凍干粉針制劑的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟稱取處方量的納洛酮加注射用水溶解，制成納洛酮溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)PH值3.0-4.5，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種納洛酮凍干粉針制劑的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍5-6小時(shí)，使溫度下降至-35--40℃；第一次升華8-12小時(shí)，溫度上升至-5℃；第二次升華6-8小時(shí)，溫度上升至25-30℃，真空壓蓋后取出。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種納洛酮凍干粉針制劑及其制備工藝。其中包含納洛酮、pH調(diào)節(jié)劑以及其他藥用載體，本發(fā)明所公開的制備工藝稱取處方量的納洛酮加注射用水溶解，制成納洛酮溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)pH值，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。按照本發(fā)明制備工藝所制得納洛酮凍干粉針制劑穩(wěn)定性更好，有效期長，外觀疏松多孔，易于溶解。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1530110SQ03107128
公開日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者薛云麗, 孫盛茂, 吳巍, 左愛俠 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥股份有限公司