專利名稱：6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精及其與阿霉素超分子包結(jié)配合物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物及其制備方法和應(yīng)用，特別是涉及一種對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行修飾而得到的化合物及其與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物，本發(fā)明還涉及該化合物和該超分子包結(jié)配合物的制備方法以及該超分子包結(jié)配合物在制備作為抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿霉素(英文名adriamycin, ADR)結(jié)構(gòu)如圖I所示，是從松鏈絲菌淺灰色變株 (Str. peucetius-var. caseus)提取的蒽環(huán)類化合物,是一種高效的廣譜抗腫瘤抗生素,包括對(duì)乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌以及非霍金奇淋巴瘤、霍金奇病和肉瘤都有良好的治療活性。阿霉素能夠嵌入DNA堿基對(duì)之間，與DNA緊密結(jié)合并阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄作用，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的復(fù)制。阿霉素作為一種抗癌藥物，自從上市以來(lái)其研究方興未艾。劑量依賴性心臟毒性是阿霉素臨床應(yīng)用的主要副作用之一。目前，臨床上降低阿霉素毒性的最好方法就是減少阿霉素的用量。環(huán)糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4_苷鍵首尾相連的環(huán)狀分子，具有疏水的內(nèi)腔和親水的外壁。其親水外壁的羥基可以被選擇性修飾，而環(huán)糊精的空腔可用來(lái)與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物分子通過(guò)疏水、范德華力等非共價(jià)鍵的包結(jié)配位作用形成超分子體系。形成的這種超分子體系不僅可以改善藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)提高藥物分子的生物利用度，而且可以形成對(duì)藥物分子的‘包裹’。這種包裹可以使藥物分子在達(dá)到病變位點(diǎn)之前較少地暴露于正常組織，減少藥物對(duì)正常組織的毒副作用。天然環(huán)糊精與阿霉素的包結(jié)能力弱，這種超分子復(fù)合物在還沒(méi)有到達(dá)病變位點(diǎn)之前就有可能在體液環(huán)境中解離。因此用適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)對(duì)環(huán)糊精的邊臂進(jìn)行修飾，不僅可以拓展環(huán)糊精空腔的疏水空腔，提高對(duì)阿霉素的鍵合能力，同時(shí)被引入的官能團(tuán)可以作為靶分子引導(dǎo)環(huán)糊精攜帶阿霉素到達(dá)病變組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是，提供一種化學(xué)名稱為6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧- β -環(huán)糊精的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
2.—種權(quán)利要求I所述的化合物與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物。
3.一種制備權(quán)利要求I所述化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 1)在蒸餾水與濃硫酸存在下，L-色氨酸與乙醛在室溫下反應(yīng)成為I-甲基-1，2，3，4-四氫-β_咔啉-3-羧酸； 2)在甲醇存在下，步驟I所得的產(chǎn)物與二氯亞砜在室溫下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成為I-甲基-1，2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯； 3)在Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，步驟2所得產(chǎn)物與高錳酸鉀在室溫下反應(yīng)，成為I-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯；4)在氫氧化鈉溶液中，步驟3所得的產(chǎn)物水解為I-甲基-β-咔啉-3-羧酸； 5)在蒸懼水中,用Ts2O將β-環(huán)糊精的單個(gè)6位輕基對(duì)甲苯磺?；蔀?-0-(ρ-甲苯磺?；?-β-環(huán)糊精； 6)在乙二胺中，6-0-(ρ-甲苯磺?；?-β-環(huán)糊精反應(yīng)成為乙二胺修飾的β-環(huán)糊精； 7)在無(wú)水DMF存在下，I-甲基-β-咔啉-3-羧酸與乙二胺修飾的β-環(huán)糊精縮合成為6- (I-甲基-β -咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β -環(huán)糊精，即得。
4.一種制備權(quán)利要求2所述超分子包結(jié)配合物的方法，其特征在于包括以下步驟 將權(quán)利要求I所述化合物溶于離子水中，稱取鹽酸阿霉素溶于上述溶液中，室溫?cái)嚢?天過(guò)夜；濾去不溶物后凍干即可得到駱駝蓬堿修飾環(huán)糊精與阿霉素超分子包結(jié)配合物。
5.權(quán)利要求2所述的超分子包結(jié)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了將駱駝蓬堿通過(guò)乙二胺為連接臂連接到環(huán)糊精上制備的6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙?；?-6-脫氧-β-環(huán)糊精及其制備方法，公開(kāi)了6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙?；?-6-脫氧-β-環(huán)糊精與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物及其制備方法和應(yīng)用，進(jìn)一步公開(kāi)了在S180小鼠模型上評(píng)價(jià)本發(fā)明超分子包結(jié)配合物的抗腫瘤活性及存活率。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)本發(fā)明的超分子包結(jié)配合降低了阿霉素的毒性，特別是在高劑量下，在保持與阿霉素相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性的前提下提高了小鼠的生存率。本發(fā)明為抗癌藥物阿霉素的臨床應(yīng)用提供了一種新途徑。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102952207SQ20111023705
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
發(fā)明者李莉, 趙明, 李文昊, 張朱舸 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)