專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病的氮雜苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的氮雜苯并咪唑，作為血小板活化因子(PAF)和LTD4受體結(jié)合點(diǎn)的抑制劑，用于治療或預(yù)防哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬及各種炎癥疾病。
Kreft等人在美國(guó)專(zhuān)利4，661，596中描述了具有如下通式的化合物，這些化合物是二取代萘、二氫化萘或1，2，3，4-四氫化萘
其中虛線代表任意雙鍵，Ra是2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、2-惡唑基、2-苯并噁唑基、1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，和Rb是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或全氟烷基。這些化合物可以抑制脂氧合酶和拮抗白細(xì)胞三烯D4的作用，因此可用于預(yù)防和治療哮喘。
Eggler等人在共同未決的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US87/02745，申請(qǐng)日1987.10.19中已經(jīng)描述了類(lèi)似活性化合物，包括下式的苯并二氫吡喃
其中Rx基本上如上述定義，Rz是芳基或雜芳基，Xa是例如氧或CH2，和Xb是C＝O或CHOH。
最近，國(guó)際申請(qǐng)PCT/US89/00975，公開(kāi)號(hào)WO89/08653描述了用作PAF拮抗藥的1-氨基甲酰芐基咪唑并〔4，5-C〕吡啶的制備。
本發(fā)明包括下式化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其中Het是
A是-CH2-O-、-CH＝CH-、-C(CH8)＝CH-、-CH2NH-、-C＝C-、-NHCH2-、-(CH2)n-、-O-、CH2S(O)m-、-NHCO-、-CONH-或含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基;W是
B是-NHCH2-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-O-，-(CH2)2-，-OCH2-，
-CH2OCH2-或-NHCO-;
n是1至2的整數(shù);m是0至2的整數(shù);R是氫、氟、二氟、氯、二氯、甲基、甲氧基或三氟甲基;及R1和R2各自為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、乙?；?、硝基、氨基、羧基、三氟甲基磺酰氨基或三氟甲基，但須當(dāng)B是-O-時(shí)，W是
這些化合物的優(yōu)選基團(tuán)是其中Het為
A是-CH2O-或-CH＝CH-;W是
B是-CH2O-、-OCH2-、-O-、或-CH(CH3)-O-、及R1和R2分別為氫。
這些化合物的特別優(yōu)選的基團(tuán)是其中Het是
在此R是5-氟;A是-CH＝CH;W是
和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH＝CH-;W是
和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是7-氯;A是-CH＝CH-;W是
和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH2O-;W是
和B是-OCH2-;其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH＝CH-;W是
和B是-CH(CH3)O-，其中Het是
在此R是5-氟;A是-CH2O;W是
和B是-O-，其中Het是
在此R是氫;A是-CH2O-;W是
和B是-O-，其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH2O-;W是
和B是-OCH2-，其中Het是
在此R是7-氯;A是-CH＝CH-;W是
和B是-CH(CH3)O-，其中Het是
在此R是5-氟;A是-CH＝CH-;W是
和B是-CH(CH3)O-，其中Het是
在此R是7-氯;A是-CH2O-;W是
和B是-O-;其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH2O-;W是
和B是-O-，其中Het是
在此R是7-氯;A是-CH2O-;W是
和B是-CH2O-;其中Het是
在此R是5-氟;A是-(CH2)2-;W是
和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是5，6-二氟;A是-CH2O-;W是
和B是-CH2O-及其中Het是
在此R是7-氯;A是-(CH2)2-;W是
<p>和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH2O-;W是
和B是-CH2O-，其中Het是
在此R是6-氟;A是-CH2O-;W是
和B是-CH2O-。
本發(fā)明包括一種用于哺乳動(dòng)物的藥物組合物，該組合物含有抑制血小板活化因子和阻斷白細(xì)胞三烯D4受體量的式Ⅰ化合物及一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明也包括用于需要如此治療的哺乳動(dòng)物抑制血小板活化因子和阻斷白細(xì)胞三烯D4受體的方法，這種方法包括給所說(shuō)哺乳動(dòng)物服用抑制血小板活化因子和阻斷白細(xì)胞三烯D4受體量的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的是這樣一種方法，即其中的哺乳動(dòng)物為患有哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、休克、胃腸潰瘍、心肌梗塞或中風(fēng)的人。本發(fā)明的PAF拮抗劑也可用于預(yù)防器官移植時(shí)的排斥反應(yīng)。
如上所述，本發(fā)明化合物的獨(dú)特之處在于它們具有抑制PAF和阻斷LTD4受體的能力，因此它們對(duì)炎癥疾病產(chǎn)生兩種不同途徑的作用的能力使得這些化合物作為藥劑是非常有用的。
本發(fā)明化合物是通過(guò)標(biāo)示為-B-結(jié)構(gòu)的部分的形成和在較小程度上標(biāo)示為-A-部分的形成來(lái)制備的。
當(dāng)A是-NHCO-或-CONH-時(shí)，或當(dāng)B是-NHCO-時(shí)，式Ⅰ化合物是通過(guò)如下所示的適當(dāng)?shù)陌放c必要的酸進(jìn)行偶合來(lái)制備的
這種偶合是通過(guò)適當(dāng)?shù)乃崤c幾乎等摩爾量的1-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)，在原位置形成活化酯，接著將所說(shuō)酯與所需胺反應(yīng)，正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的，可以使用各種活化酯代替由1-羥基苯并三唑所形成的酯。另外，也可以使用不是二環(huán)己基碳化二亞胺但能產(chǎn)生相似的結(jié)果的二亞胺。
該反應(yīng)可在一種反應(yīng)惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度。在室溫下反應(yīng)需要12-72小時(shí)，而在加熱50-75℃下，反應(yīng)在30分鐘到幾小時(shí)內(nèi)完成。產(chǎn)物的分離是通過(guò)用水使反應(yīng)驟冷，然后用與水不混溶的溶劑如乙酸乙酯進(jìn)行萃取。產(chǎn)物的純化通過(guò)重結(jié)晶，HPLC或快速柱色譜法進(jìn)行。
本發(fā)明化合物，其中B是-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-O-或-OCH2-的制備是通過(guò)偶合下列片段來(lái)進(jìn)行的
該反應(yīng)可以方便地進(jìn)行，即通過(guò)將大約等摩爾量的二羥基試劑與等摩爾量加10-20%過(guò)量的三苯基膦和等摩爾量加50%過(guò)量的偶氮二羧酸二乙酯在反應(yīng)惰性溶劑如無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)。該反應(yīng)通常在氮?dú)饣蚰承┒栊詺怏w中于室溫下進(jìn)行。在這些條件下反應(yīng)時(shí)間大約12-24小時(shí)，而通過(guò)溫和地加熱反應(yīng)則可以縮短反應(yīng)時(shí)間。
可以通過(guò)除去反應(yīng)溶劑并通過(guò)重結(jié)晶或柱色譜法純化殘余物獲得產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物其中B是-CH2O-或-CH2OCH2-的制備通過(guò)利用下面片段的烷基化反應(yīng)進(jìn)行
其中X＝Cl或Br及P是0或1。
該反應(yīng)在一種與水不混溶的非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中進(jìn)行。實(shí)際上，可將每一摩爾的反應(yīng)片段與加有3當(dāng)量的堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀的適當(dāng)溶劑混合。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，在0.5至5小時(shí)完成。
另外，可以使用堿金屬氫化物代替碳酸鹽，其用量等于被烷基化的醇的摩爾量。
分離產(chǎn)品可通過(guò)用水稀釋反應(yīng)混合物接著用一種與水不混溶的溶劑如乙酸乙酯或氯仿萃取產(chǎn)品。通過(guò)重結(jié)晶或色譜法純化產(chǎn)品。
式Ⅰ化合物其中B是-(CH2)2-可通過(guò)相應(yīng)的烯烴的催化還原來(lái)合成。在實(shí)際中，將烯烴與5%的鈀/炭在氫氣氛中，于壓力大約30psi下，在反應(yīng)惰性溶劑如甲醇-四氫呋喃中，室溫下一起振蕩12-24小時(shí)。
分離產(chǎn)品可通過(guò)過(guò)濾廢催化劑并除去溶劑。用已經(jīng)提到的方法純化產(chǎn)品。
式Ⅰ化合物，其中B是
可通過(guò)下面片段的反應(yīng)來(lái)制備
在實(shí)際中，將大約等摩爾量的必要的二醇和羰基化合物與催化量的酸如對(duì)甲苯磺酸混合，并在反應(yīng)惰性溶劑中加熱，這種溶劑能與水形成共沸物，如苯或甲苯，用同樣的方法在迪安-斯達(dá)克榻分水器中將水從反應(yīng)中除去。當(dāng)已經(jīng)收集到適當(dāng)量的水時(shí)，反應(yīng)即完成。
分離產(chǎn)品可通過(guò)用堿洗除去酸催化劑接著除去溶劑。純化用前述方法進(jìn)行。
式Ⅰ化合物，其中B是-NHCH2-，通過(guò)下面片段
在還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
實(shí)驗(yàn)上，將大約等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)陌泛腿┰诤写蠹s等當(dāng)量的還原劑的反應(yīng)惰性溶劑如甲醇中混合。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為幾小時(shí)。
分離產(chǎn)品可通過(guò)加入一種與水不混溶的溶劑如乙酸乙酯接著用含水溶液洗滌并除去適當(dāng)?shù)娜軇?。產(chǎn)品的純化用重結(jié)晶或色譜法。
式Ⅰ化合物其中W是
的合成可通過(guò)相應(yīng)的低級(jí)烷基酯的堿性水解來(lái)實(shí)現(xiàn)。在實(shí)際中將酯溶在含有至少等摩爾量的堿金屬氫氧化物水溶液如氫氧化鈉的甲醇中，并加熱回流1-2小時(shí)。
分離產(chǎn)品可通過(guò)除去溶劑，加水到殘余物中，并通過(guò)用酸水溶液調(diào)節(jié)pH得到產(chǎn)品的沉淀。然后用常規(guī)方法純化。
通過(guò)光解可以將式Ⅰ化合物其中A是反式烯烴轉(zhuǎn)化為順式烯烴。在實(shí)際中，將式Ⅰ化合物其中A是反式烯烴的樣品在反應(yīng)惰性溶劑如乙腈/甲醇中自然爆光或人工爆光幾天。
除去溶劑，并用常規(guī)方法將殘余產(chǎn)品其中A是順式烯烴純化。
如前所述，將式Ⅰ化合物形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。所說(shuō)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括，但并不限于此，用HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、對(duì)-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、gulconic acid酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸形成的鹽。在這種情況下，式Ⅰ的這些化合物其中含有另一個(gè)堿性氮，當(dāng)然，它可以形成二酸的加成鹽(例如二鹽酸鹽)以及通常的單酸加成鹽。所說(shuō)的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽包括，但并不限于此，鈉、鉀、鈣、鎂、氨、N，N′-二芐基亞乙基二胺、N-甲基葡糖胺(麥格魯明)，乙醇胺和二乙醇胺的鹽。
正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的，式Ⅰ化合物具有這種可能，即含有順-反烯烴，順-反構(gòu)象結(jié)構(gòu)和不對(duì)稱(chēng)碳原子。所有這些可能的異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
關(guān)于本發(fā)明化合物的生物活性，眾所周知，在哺乳動(dòng)物中花生四烯酸通過(guò)兩種不同途徑進(jìn)行代謝，一種導(dǎo)致前列腺素和凝血酶噁烷，另一種產(chǎn)生幾種被稱(chēng)為白細(xì)胞三烯的氧化產(chǎn)物，它們用字母及數(shù)字的組合來(lái)表示，如B4、C4、D4和E4。在這個(gè)氧化途徑中，第一步是在5-脂氧合酶作用下花生四烯酸的氧化。通過(guò)本發(fā)明許多化合物(Ⅰ)可以抑制這種酶，這樣可以阻斷所有白細(xì)胞三烯的合成。補(bǔ)充這種酶抑制活性是本發(fā)明化合物拮抗肽基白細(xì)胞三烯(例如阻斷LTD4受體)及拮抗血小板活化因子(例如阻斷PAF受體)的一般能力。這些活性本身提供了一種機(jī)制，即它足以滿(mǎn)足利用這些化合物治療或預(yù)防哮喘(在此LTC4、LTE4、PAF和LTD4被理解為介質(zhì))，關(guān)節(jié)炎(在此LTD4、LTB4和PAF被理解為在炎癥中的一種介質(zhì))，牛皮癬(在此PAF、LTD4和LTB4被理解為是一種介質(zhì))，炎癥的內(nèi)部疾病(在此白細(xì)胞三烯和PAF被理解為介質(zhì))，外傷休克(在此PAF和白細(xì)胞三烯受影響)，中風(fēng)(在此白細(xì)胞三烯和PAF是介質(zhì))，潰瘍(在此LTC4和LTD4被理解為介質(zhì))及心肌梗塞(在此PAF、LTD4和LTB4被理解為一種介質(zhì))。有關(guān)白細(xì)胞三烯的論述，參見(jiàn)Bailev等，Ann.Reports Med.Chem.17，PP.203-217(1982)。
式Ⅰ化合物的體外活性試驗(yàn)如下。將保持單層形式的RBL-1細(xì)胞在旋轉(zhuǎn)器培養(yǎng)基中生長(zhǎng)1或2天，該培養(yǎng)基是在Minimum Essential Medium(Eagle)中，且含有Earl′s Salts加15%Fetal Bovine Serum，并補(bǔ)充有抗菌的/抗真菌的溶液(GIBCO)。將細(xì)胞用RPMI1640(GIBCO)洗一次，并再懸浮在RPMI1640加1μM谷胱甘肽中使細(xì)胞密度為1×10細(xì)胞/ml。將0.5ml體積的細(xì)胞懸浮液在30℃用0.001ml二甲亞砜藥液培育10分鐘。通過(guò)同時(shí)加入0.005ml(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液及0.002ml A23187的二甲亞砜溶液開(kāi)始反應(yīng)，得到最終濃度分別為5.0和7.6μM。在30℃培育5分鐘之后，通過(guò)加入0.27ml乙腈/乙酸(100/0.3)使反應(yīng)停止，并通過(guò)離心澄清培養(yǎng)基。通過(guò)注射0.2ml澄清的上清液到HPLC中進(jìn)行產(chǎn)品分布分析。放射性產(chǎn)品的分離是在一個(gè)徑向PAX CN柱(5mmI.D.，Waters)中，用乙腈/H2O/乙酸(0.1%)溶劑系統(tǒng)，用從35%-70%的線性乙腈梯度，以1ml/分進(jìn)行15分鐘。用一個(gè)裝備有內(nèi)部積分儀的Berthold Rad ioaetivity Monitor和混有2.4ml/分Omnifluor(NEN)柱狀流出液的0.2ml流動(dòng)細(xì)胞完成定量分析。以總積分單位的百分比計(jì)算每個(gè)產(chǎn)品的積分單位，然后與平均對(duì)照水平比較。用“對(duì)照百分比”表示結(jié)果并且繪出與藥物濃度的對(duì)數(shù)曲線。用圖解法測(cè)定IC50值。
血小板活化因子(PAF)受體分析試驗(yàn)一個(gè)化合物與放射性同位素示蹤的PAF爭(zhēng)奪在兔血小板勻漿上的特殊PAF受體部位的能力。
勻漿的制備注所有的離心均在室溫下進(jìn)行。
在勻漿制備過(guò)程中所用試管及吸管均是塑料的。
500毫升兔血混合物是從Rockland，Inc.，Gilbertsville，PA.購(gòu)買(mǎi)。該血混合物是4部分血，1部分4%檸檬酸鈉(V/V)，是通過(guò)從正常的，大約8個(gè)月齡New Zealand白兔心臟穿刺獲得的，在濕冰上(大約8℃)輸送血混合物過(guò)夜。
將血混合物于514g下離心10分鐘。將富含血漿的血小板上清液用Ficoll-Pague(Pharmacia)以比例為9份血漿比2份Ficoll(V/V)緩慢覆蓋。將血漿/Ficoll混合物于856g下離心20分鐘。收集位于血漿和Ficoll層界面的血小板層，并用含有150mM NaCl，10mM Tris和1mM EDTA(pH7.5)的緩沖液洗滌。將該混合物于1926g下離心25分鐘。將所得顆粒再懸浮在NaCl/Tris/EDTA緩沖液中，并且再離心(1926g，25分鐘)。將這次的顆粒再懸浮在游離鈉緩沖液(10mM Tris，1mM EDTA，5mM MgCl2(pH7.5))中，并在1926g下離心25分鐘。將血小板顆粒再懸浮在大約10ml游離鈉緩沖液中。將該懸浮液在甲醇/干冰浴中快速冷凍，并為了儲(chǔ)藏以1ml等分試樣在-70℃被再次冷凍之前將懸浮液快速隔化三次。通過(guò)BiO-Rad分析測(cè)定懸浮液蛋白質(zhì)的濃度。
分析條件注所有給出濃度均為在250μl中的最終濃度。
將下列物質(zhì)加到一個(gè)12×75mm聚苯乙烯管中(1)5μl下列物質(zhì)之一A.DMSO(為了測(cè)定總的結(jié)合)B.1μl PAF(為了測(cè)定非特定結(jié)合)C.30μl-100μM化合物的DMSO溶液(2)25μ13H-PAF(特定活性30-60Ci/mmol)的游離鈉緩沖液+0.25%牛血清白蛋白(BSA)(大約10，000cpm/25μl)。
(3)220μl勻漿制劑(0.1mg/ml)的游離鈉緩沖液+0.25%BSA。
在25℃培育反應(yīng)物試管45分鐘。將4ml冷游離鈉緩沖液+0.25%BSA加到每個(gè)試管中。用Yeda分離裝置通過(guò)Whatman GF/C過(guò)濾器將試管中的物質(zhì)快速過(guò)濾。用4ml游離鈉/BSA緩沖液洗滌過(guò)濾液。將濾液轉(zhuǎn)移到閃爍管中。加入超氟閃爍流體。將管子蓋住，旋轉(zhuǎn)并計(jì)數(shù)3小時(shí)。
數(shù)據(jù)計(jì)算和分析用下式計(jì)算特定結(jié)合百分比%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝CPM樣品NSB＝CPM非特定結(jié)合TB＝CPM總結(jié)合特定結(jié)合的百分比可以化合物濃度的函數(shù)的曲線來(lái)表示。IC50是產(chǎn)生50%SB時(shí)的濃度。另外，利用VAX Biostat效用的對(duì)數(shù)劑量響應(yīng)(Hill 曲線)選擇計(jì)算IC50。利用下式計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)Ki＝(IC50)/〔1+(L/Kd)〕其中L＝加入配體的濃度(nM)＝加入的CPM/1nM3H-PAF的CPMKd＝0.83nM(離解常數(shù))白細(xì)胞三烯D4(LTD4)受體分析試驗(yàn)一個(gè)化合物與放射性同位素示蹤的LTD4爭(zhēng)奪在幾內(nèi)亞豬肺膜上特定LTD4受體部位的能力。在這個(gè)試驗(yàn)中，將正常3-4周齡的幾內(nèi)亞豬在被處死之前在標(biāo)準(zhǔn)條件下使其適應(yīng)水土3天。最終動(dòng)物年齡24-31天。將幾內(nèi)亞豬通過(guò)頸背部一擊打昏，并且切開(kāi)頸動(dòng)脈放血。打開(kāi)胸腔并除下肺，用50mM Tris緩沖液(pH7.0)沖洗，并放在干凈的緩沖液中。在這個(gè)和下面所有操作中，整個(gè)制備過(guò)程的所有組織及緩沖液均保持冰狀態(tài)，并且所有離心在4℃下進(jìn)行。從肺中將支氣管及連接組織修剪整齊。稱(chēng)量該組織并置于含有比例為1gm組織/3ml緩沖液的50ml聚碳酸酯試管中。用Tekmar Tissumizer以全速使該組織均化30秒，并在Sovall SS-34旋轉(zhuǎn)器中離心3250rpm×15分鐘。將上清液離心19，000rpm×10分鐘。將所得顆粒再懸浮在緩沖液中用Tissumizer以中速(位置75)進(jìn)行10秒。再次離心再懸浮液19，000rpm×10分鐘。用Tissumizer以低速(位置50)將所得顆粒再懸浮在1ml緩沖液/g起始組織中進(jìn)行10秒。在4℃下攪拌最終懸浮液，同時(shí)等分聚苯乙烯試管試樣并保存在-70℃。將下列物質(zhì)加到一個(gè)12×75mm的聚苯乙烯試管中。
(1)25μL下列物質(zhì)之一A.二甲亞砜(為了測(cè)定總結(jié)合)B.1μM LTD4(為了測(cè)定非特定結(jié)合)C.30毫微M-100μM化合物的二甲亞砜溶液。
(2)0.025ml3H-LTD4(特定活性30-60Ci/mmol)的50mM Tris溶液(pH7.0)+10μM L-半胱氨酸(12，000-15，000CPM/0.025ml)
(3)0.2ml稀釋的膜制劑(1mg/ml)(將制劑在50μM Tris緩沖液+MgCl2(如在200μL蛋白質(zhì)中，可以得到10μM MgCl2濃度)中稀釋)。
將反應(yīng)物試管在25℃培育30分鐘。在每個(gè)管中加入4ml冷Tris緩沖液+10μM MgCl2。用Yeda分離裝置通過(guò)Whatman GF/C過(guò)濾器將試管中物質(zhì)快速過(guò)濾。用4ml Tris-MgCl2緩沖液洗濾液3次。將濾液轉(zhuǎn)移到一個(gè)閃爍管中。加入超氟閃爍流體。將試管蓋住，旋轉(zhuǎn)并計(jì)數(shù)3小時(shí)。用下式計(jì)算特定結(jié)合的百分比。
%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝cpm樣品NSB＝cpm非特定結(jié)合TB＝cpm總結(jié)合特定結(jié)合的百分比可以化合物濃度的函數(shù)曲線來(lái)表示。IC50是在產(chǎn)生50%SB時(shí)的濃度。用下式計(jì)算KiKi＝(IC50)/〔1+(L/Kd)〕其中L＝加入配體的濃度(μM)＝加入的cpm/1μM3H-LTD4的cpmKd＝1μM(離解常數(shù))為了評(píng)價(jià)在體內(nèi)式Ⅰ化合物的效果，通過(guò)稱(chēng)為PAF致死率分析方法對(duì)該化合物進(jìn)行試驗(yàn)。
材料小鼠CD1雄性，所有鼠大約相同重量(大約26g)，每組12只。
口服藥劑量的賦形劑EES(5%乙醇，5%emulphor，90%鹽水)，在室溫下保存。
藥物以50mg/kg進(jìn)行常規(guī)篩選，將20mg藥物溶在4ml EES中，如果需要，用近距離聲波定位器進(jìn)行聲處理或在Ten Broeck磨床中研磨以溶解藥物。如果溶解度仍存在問(wèn)題，則該藥物以懸浮液形式使用。
體內(nèi)注射賦形劑含2.5mg/ml Bovine Serum Albumin(BSA，Sigma ＃ A4378)和0.05mg/ml普萘洛爾(Sigma ＃ P0884)的鹽水。每天制備新鮮的并保持在室溫下。
血小板活化因子(PAF)通過(guò)溶解1mg PAF(Calbiochem ＃429460)在0.18ml乙醇中制備10μM原料溶液。將其儲(chǔ)存在-20℃下，在使用用賦形劑(見(jiàn)上)稀釋?zhuān)瑯?biāo)定所用PAF的濃度以便當(dāng)以0.1ml/10g體重注射時(shí)，將殺死未處理對(duì)照組的約80%。這個(gè)通常是大約0.028g/kg(從原料的1-2034稀釋液)。在玻璃容器中制備這種溶液，并用玻璃注射器，以便使PAF表面粘附減至最小。將其在室溫下保存。
陽(yáng)性對(duì)照以25mg/kg(它的近似ED50)使用芬寧東。
方法在注射PAF前45分鐘，用0.1ml/10g體重給小鼠口服給藥。35-40分鐘后，為了注射PAF將小鼠放在一個(gè)熱燈下以使尾部靜脈膨漲。以0.1ml/10g體重體內(nèi)注射PAF，通常在以后的30分鐘內(nèi)小鼠死亡，極少數(shù)在60分鐘死亡。用與對(duì)照組比較的百分死亡率來(lái)表達(dá)其結(jié)果。因?yàn)閷?duì)于內(nèi)生的兒茶酚胺(例如，β主動(dòng)肌保護(hù)小鼠)這種分析似乎很敏感，所以使用普萘洛爾克服這個(gè)潛在的問(wèn)題。如果在試驗(yàn)前將小鼠在室內(nèi)適應(yīng)水土，并且室內(nèi)噪音和溫度適度并保持不變，那么則是有益的。應(yīng)該校準(zhǔn)熱燈的距離以便在沒(méi)有明顯給小鼠受力情況下允許血管舒張。應(yīng)該避免小鼠禁食。
變化1.口服劑量的時(shí)間可以改變。
2.合并注射含有相同體積的PAF和如上所述的賦形劑的靜脈內(nèi)給藥是可能的。為了合并注射，在鹽水中用如上所述的BSA和普萘洛爾，以?xún)杀队谒铦舛戎苽銹AF，在相同的賦形劑中，以?xún)杀队谒铦舛戎苽渌幬?。在注射前將兩種制劑以等體積立即混合。
對(duì)于用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物，包括人，的哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬及胃腸潰瘍，以大約0.5-50mg/kg/天的PAF抑制和白細(xì)胞三烯D4受體阻斷量給出式Ⅰ化合物，單次或分開(kāi)日劑量。盡管有特殊情況，但比較優(yōu)選的劑量范圍為2-20mg/kg/天，在主治醫(yī)師自行處理時(shí)，可以采用超出劑量范圍界限的劑量。優(yōu)選給藥方式一般是口服，但是在特殊情況下，例如，由于某種疾病口服吸收受到損傷，或者患者不能吞咽，則腸胃外給藥(例如，肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的，真皮內(nèi)的)是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物的形式給藥，藥物組合物包括至少一種式Ⅰ化合物以及藥物上可接受的賦形劑或稀釋劑。這些組合物通常利用固體或液體賦形劑或稀釋劑以常規(guī)方式配制，以適合所需的給藥方式對(duì)于口服給藥，以片劑、硬或軟膠囊、懸浮劑、粒劑、粉劑等形式;對(duì)于腸胃外給藥以注射液或懸浮液等形式。
通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但并不限于這些詳述范圍。
實(shí)施例11-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯基氨基甲基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH2O-;W＝1，3-C6H4及B＝NHCH2)將3A分子篩(400mg)加到371mg3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯胺和102mg氰基硼氫化鈉的15ml甲醇溶液及386μl冰醋酸的混合物中，并將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，在1分鐘內(nèi)加入1-(對(duì)-甲酰苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(384mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(75ml)稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吞妓釟溻c溶液(2×75ml)和鹽水(1×75ml)洗滌。分離溶液，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到1.18g產(chǎn)物，為一種黃色固體，將其在75g硅膠上用800ml4%甲醇-二氯甲烷洗脫的色譜法進(jìn)一步純化。合并含產(chǎn)物部分并濃縮得到447mg白色泡沫。將其從二異丙醚-二氯甲烷中重結(jié)晶得到純的產(chǎn)品，m.p.151-152℃。
C28H22N5OSF· 1/2 H2O的分析計(jì)算計(jì)算值C，66.6;H4.6;N，13.9。
實(shí)測(cè)值C，66.8;H4.3;N，13.8。
NMR(CDCl3，300MHZ)在2.51(3H)，5.41(2H)和4.44(2H，d，J＝5.6Hz)δ顯示吸收。
鹽酸鹽是通過(guò)用以氯化氫飽和的乙酸乙酯處理產(chǎn)物的乙醇溶液而制備的，m.p.160℃，分解。
實(shí)施例2用實(shí)施例1的方法及適當(dāng)?shù)钠鹗荚噭苽湎铝谢衔?
NMR(CDCl3，300MHz)在2.53(3H)和5.39(2H)δ處顯示吸收。
C28H22ON5SF的分析計(jì)算值C，67.9;H，4.5;N，14.1。
實(shí)測(cè)值C，67.4;H，4.6;N，13.9。
NMR(CDCl3，300MHz)在2.53(3H)和5.32(2H)δ處顯示吸收。
C30H25ON5的分析計(jì)算值C，75.7;H，5.4;N，14.7。
實(shí)測(cè)值C，75.9;H，5.1;N，14.7。
NMR(CDCl3，300MHz)在2.56(3H)和4.54(2H)δ處顯示吸收。
C29H22NSF的分析計(jì)算值C，69.6;H，4.6;N，14.0。
實(shí)測(cè)值C，70.0;H，4.6;N，14.0。
實(shí)施例31-〔4-〔3-(2-喹啉-2-基甲氧基)苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝2-喹啉基;A＝-CH2O-;W＝1，3-C6H4;和B＝-CH2O-)將388μl偶氮二羧酸二乙酯加到含有493mg3-(喹啉-2-基甲氧基)芐醇，322mg1-(對(duì)-羥基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶和488mg三苯基膦的10ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)饬飨掠谑覝財(cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去反應(yīng)溶劑，并將殘余物在80g硅膠上用800ml各為2，4和6%甲醇的二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜法純化。合并含產(chǎn)品部分并濃縮得到522mg。將產(chǎn)品通過(guò)從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化，產(chǎn)量416mg，m.p.127-129℃。
NMR(300MHz，CDCl3)在5.12(2H)和5.41(2H)δ處顯示吸收。
C30H24O2N4的分析計(jì)算值C，75.7;H，5.2;N，11.5。
實(shí)測(cè)值C，75.2;H，5.1;H，11.2。
HRMS計(jì)算值472.1900實(shí)測(cè)值472.1867。
實(shí)施例4用適當(dāng)?shù)脑噭╅_(kāi)始并用實(shí)施例3的方法，制備下列化合物
NMR(300MHz，CDCl3)2.55(3H)，5.14(2H)和5.51(2H)δ。
C28H21O2N4FS的分析計(jì)算值67.7;H，4.3;H，11.3。
實(shí)測(cè)值67.0;H，4.0;N，11.0。
HRMS計(jì)算值496.1396實(shí)測(cè)值4961369
NMR(300MHz，CDCl3)5.12(2H)和5.38(2H)δ。
C30H23O2N4F的分析計(jì)算值C，72.8;H，4.8;N，11.3。
實(shí)測(cè)值C，72.8;H，4.6;N，11.3。
鹽酸鹽 200-202
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(3H)，4.3(2H)和5.41(2H)δ。
C30H23N4O3SF的分析計(jì)算值C，66.3;H，4.4;N，10.3。
實(shí)測(cè)值C，66.4;H，4.3;N，10.2。
鹽酸鹽 227-228
C29H23N4SOF的分析計(jì)算值C，70.4;H，4.7;N，11.3。
實(shí)測(cè)值C，70.0;H，4.7;N，11.2。
C31H25N4OCl的分析計(jì)算值C，73.7;H，5.0;N，11.1。
實(shí)測(cè)值C，73.6;H，4.4;N，10.9。
C29H21N4O2Cl的分析計(jì)算值C，70.7;H，4.3;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，70.6;H，4.4;N，10.9。
C28H21N4O2FS2·HCl·2H2O的分析計(jì)算值C，56.0;H，4.4;N，9.3。
實(shí)測(cè)值C，55.8;H，4.6;N，9.1。
C28H21N4O3FS2·HCl·2H2O的分析計(jì)算值C，54.5;H，4.3;N，9.1。
實(shí)測(cè)值C，54.3;H，3.9;N，9.6。
實(shí)施例51-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反-乙烯基)苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝(反)-CH＝CH-;W＝1，3-C6H4;及B＝-CH2O-)利用實(shí)施例3的方法和用406mg3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基)芐醇，320mg1-(對(duì)-羥基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶，410mg三苯膦和268μl偶氮二羧酸二乙酯的8ml無(wú)水四氫呋喃為起始原料，得到460mg粗產(chǎn)品，并將其從二異丙醚-二氯甲烷中重結(jié)晶，得到產(chǎn)品383mg，m.p.197-199℃。
NMR(300MHz，CDCl3)，在2.53(3H)和5.20(2H)δ處顯示吸收。
C29H21ON4SF的分析計(jì)算值C，70.7;H，4.3;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，70.7;H，4.1;N，11.4。
產(chǎn)物的鹽酸鹽是通過(guò)用以氯化氫飽和的乙酸乙酯處理產(chǎn)物的乙醇溶液而制備的，m.p.259-261℃。
實(shí)施例6從適當(dāng)?shù)脑噭╅_(kāi)始，并用實(shí)施例3的方法，制備下列類(lèi)似物
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(3H)和5.20(2H)δC31H23ON4Cl的分析計(jì)算值C，74.0;H，4.6;N，11.1。
實(shí)測(cè)值C，73.8;H，4.3;N，11.3。
鹽酸鹽 255-257C31H23ON4Cl·2HCl的分析計(jì)算值C，64.7;H，4.4;N，9.7。
實(shí)測(cè)值C，64.2;H，4.3;N，9.5。
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(3H)和5.18(2H)δC31H24ON4的分析計(jì)算值C，78.7;H，5.2;N，11.9。
實(shí)測(cè)值C，78.5;H，5.0;N，11.7。
NMR(300MHz，CDCl3)2.55(3H)和5.20(2H)δC31H23ON4F的分析計(jì)算值C，75.8;H，4.8;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，75.6;H，4.6;N，11.2。
鹽酸鹽 266-268
NMR(300MHz，CDCl3)2.52(3H)δ。
HRMS計(jì)算值468.1952實(shí)測(cè)值468.1961。
NMR(300MHz，CDCl3)2.53(3H)和5.33(2H)δ。
HRMS計(jì)算值469.1903實(shí)測(cè)值469.1886
NMR(300MHz，CDCl3)2.52(3H)和5.32(2H)δ。
C28H20N5OSF的分析計(jì)算值C，67.5;H，4.2;N，14.1。
實(shí)測(cè)值C，67.5;H，4.3;N，13.7。
NMR(300MHz，CDCl3)2.52(3H)和5.20(2H)δ。
C30H23N4OSF的分析計(jì)算值C，71.1;H，4.6;N，11.1。
實(shí)測(cè)值C，70.7;H，4.1;N，10.8。
NMR(300MHz，CDCl3)5.32(s，2H)和2.52(s，3H)δ。
C29H21N4OSF的分析計(jì)算值C，70.7;H，4.3;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，70.6;H，4.1;N，11.2。
NMR(300MHz，DMSO-d6)2.55(3H)和5.19(2H)δ。
HRMS計(jì)算值470.2109實(shí)測(cè)值480.2108。
實(shí)施例71-〔4-〔3-(6-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝6-氟苯并噻唑-2-基;A＝CH2O-;W＝1，3-C6H4和B＝-CH2O-)按照實(shí)施例3的方法，將321mg制備L的產(chǎn)物、349mg三苯基膦、250mg制備B的產(chǎn)物和230μl偶氮二羧酸二乙酯的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液，在85g硅膠上用由2%甲醇-98%二氯甲烷(V∶V)至6%甲醇-94%二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化后，得273mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.137-138℃。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.51(s，3H)，5.13(s，2H)和5.48(s，2H)δ處顯示吸收。
分析計(jì)算值C28H21N4O2FSC，67.7;H，4.3;H，11.3實(shí)測(cè)值C，67.4;H，3.9;N，11.1。
實(shí)施例8用適當(dāng)?shù)脑噭╅_(kāi)始并用實(shí)施例3的方法，制備下列化合物
NMR(300MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，5.13(s，2H)和5.48(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C28H20N4O2SF2C，65.4;H，3.9;N，10.9。
實(shí)測(cè)值C，65.1;H，3.8;N，10.6。
NMR(300MHz，CDCl3)2.5(s，3H)，5.11(s，2H)和5.39(s，2H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值506.4實(shí)測(cè)值506.M+
NMR(300MHz，DMSO-d6)1.58(d，3H)和2.5(s，3H)δ。
分析計(jì)算值C31H25N4O2F·2HClC，61.6;H，5.0;N，9.3。
實(shí)測(cè)值C，61.7;H，5.3;N，9.2。
NMR(300MHz，DMOS-d6)1.61(d，3H，J＝6.3Hz)和2.50(s，3H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值510.6實(shí)測(cè)值510M+
NMR(300MHz，CDCl3)1.78(s，6H)和2.47(s，3H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值524.6;實(shí)測(cè)值524+。
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)分析計(jì)算值C32H25O8N4ClC，70.0;H，4.6;N，10.2。
實(shí)測(cè)值C，69.7;H，4.4;N，10.0。
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)和5.29(s，2H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值532.5;實(shí)測(cè)值532+。
分析計(jì)算值C34H25N4O2SF計(jì)算值C，71.3;H，4.4;N，9.8。
實(shí)測(cè)值C，70.9;H，4.1;N，9.6。
實(shí)施例91-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基甲氧基甲基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶鹽酸化物(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH2O;W＝1，3-C6H4和B＝-CH2OCH2-)向443mg制備B的產(chǎn)物的8ml二甲基甲酰胺的溶液中加入78mg60%的氫化鈉。攪拌15分鐘后，加入650mg制備P的產(chǎn)物，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得830mg粗產(chǎn)物，將此粗產(chǎn)物于110g硅膠上用由2至4至6%甲醇-98至96至94%的二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得113mg產(chǎn)物。
將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中并用1N氯化氫的乙醚溶液處理，得95.6mg，m.p.168-170℃。
NMR(300MHz，DMSO-d6)在2.58(s，3H)，4.68(s，2H)和4.63(s，2H)δ處顯示吸收。
質(zhì)譜計(jì)算值510.6;實(shí)測(cè)值510+。
用相似的方法;由制備B的產(chǎn)物和3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)芐基溴得到1-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶，m.p.119-121℃。
NMR在2.48(S，3H)，4.52(S，2H)和5.05(S，2H)δ處顯示吸收。
實(shí)施例10用實(shí)施例3的方法，由所需起始原料開(kāi)始，制備下列化合物
NMR(300 MHz，CDCl3)2.52(S，3H)，3.88(S，3H)和5.42(S，2H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值686.7;實(shí)測(cè)值686+
NMR(300 MHz，CDCl3)2.52(S，3H)和5.17(S，2H)δ。
分析計(jì)算值C28H23N3OC，79.4;H，5.6;N，9.9.
實(shí)測(cè)值C，79.4;H，5.3;N，9.7.
NMR(300MHz，DMSO-d6)2.52(S，3H)和1.68(d，3H，J＝6.3Hz)δ。
分析計(jì)算值C32H25N4OCl·2HClC，63.2;H，4.8;N，9.2.
實(shí)測(cè)值C，63.2;H，5.1;N，8.8.
NMR(300MHz，DMSO-d6)1.67(d，3H，J＝6.2Hz)和2.51(S，3H)δ。
質(zhì)譜計(jì)算值506.6實(shí)測(cè)值506+
分析計(jì)算值C29H27N4SOFC，69.9;H，5.5;N，11.2.
實(shí)測(cè)值C，69.2;H，5.2;N，11.0.
NMR(300MHz，DMSO-d6)HRMS計(jì)算值500.2014實(shí)測(cè)值500.1946。
實(shí)施例11反式-3-(3-羧基芐基)-4-(4-〔2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基〕苯氧基)-6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH2O-;A＝反式-
;和B＝-O-)
向12ml甲醇中加入316mg標(biāo)題產(chǎn)物的甲基酯(實(shí)施例10，化合物1)和6ml 6N的氫氧化鈉水溶液并將所得反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)。真空除去甲醇并將殘余物倒入150ml水中，將乙酸乙酯加到水溶液中并用1N鹽酸將pH調(diào)至約7。過(guò)濾生成的沉淀并干燥得205mg，m.p.251-253。
分析計(jì)算值C38H29N4O5FS·2H2OC，64.4;H，4.7;N，7.9。
實(shí)測(cè)值C，64.0;H，4.2;N，7.8。
NMR(300MHz，DMSO-d6)在2.45(s，3H)和5.55(s，2H)δ處顯示吸收。
實(shí)施例121-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基-順-乙烯基)苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝(順)-CH＝CH-;W＝1，3-C6H4和B＝-CH2O-)將63.7mg實(shí)施例5的產(chǎn)物的4l乙腈和2l甲醇的溶液于室溫暴露于日光下靜置6天。除去溶劑并將產(chǎn)物65.8mg進(jìn)行分析得約10%起始原料和90%標(biāo)題產(chǎn)物。將殘余物在15g硅膠上通過(guò)色譜法進(jìn)行純化，得50.9mg產(chǎn)物。將少部分由乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶。
HRMS計(jì)算值492.1422實(shí)測(cè)值492.1384。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.49(s，3H)和5.17(s，2H)δ處顯示吸收。
實(shí)施例13用實(shí)施例3的方法并由適當(dāng)?shù)脑噭╅_(kāi)始，制備下列化合物
分析計(jì)算值C27H22N4OC，66.0;H，4.9;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，65.7;H，4.9;N，11.4。
NMR(300MHz，CDCl3)2.52(s，3H)和5.10(s，2H)δ。
NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.87(s，3H)和5.17(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C29N21N4SOFC，70.7;H，4.3;N，11.4。
實(shí)測(cè)值C，70.5;H，4.1;N，11.3。
NMR(300MHz，CDCl3)2.57(s，3H)和5.23(s，2H)δ。
質(zhì)譜492+
NMR(300MHz，CDCl3)2.5(s，3H)和5.18(s，2H)δ。
質(zhì)譜509+
NMR(300MHz，CDCl3)2.49(s，3H)，5.12(s，2H)和5.52(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C29H21N4SO2F3C，63.7;H，3.9;N，10.3。
實(shí)測(cè)值C，63.4;H，3.9;N，10.1。
鹽酸化物 241-243分析計(jì)算值C29H21N4SO2F3·HClC，59.7;H，3.8;N，9.6。
實(shí)測(cè)值C，59.4;H，3.6;N，9.4。
NMR(300MHz，CDCl3)1.80(m，2H)，1.90(m，2H)，2.42(q，2H)，2.48(s，3H)和4.06(t，2H)δ。
分析計(jì)算值C26H23N4SOFC，67.3;H，5.4;N，11.5。
實(shí)測(cè)值C，67.6;H，5.2;N，11.9。
NMR(300MHz，CDCl3)2.49(s，3H)，3.23(t，2H)，3.43(t，2H)和5.10(s，2H)δ。
HRMS計(jì)算值494.1577實(shí)測(cè)值494.1579。
NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，4.66(s，2H)和5.11(s，2H)δ。
HRMS計(jì)算值509.1316實(shí)測(cè)值509.1258。
NMR(300MHz，CDCl3)2.52(s，3H)和5.30(s，2H)δ。
質(zhì)譜514+
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)，5.44(s，2H)。
分析計(jì)算值C31H25N4SO2FC，69.4;H，4.7;N，10.4。
實(shí)測(cè)值C，69.0;H，4.5;N，10.3。
NMR(300MHz，CDCl3)2.35(m，2H)，2.54(s，3H)，4.37(m，2H)，6.95(m，1H)δ。
質(zhì)譜534+
NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，5.10(s，2H)，5.32(s，2H)δ。
質(zhì)譜490+
NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，5.20(s，2H)，5.52(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C82H23N4SO2FC，69.0;H，6.0;N，10.1。
實(shí)測(cè)值C，69.8;H，4.3;N，10.0
NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，5.10(s，3H)，6.54(m，2H)δ。
分析計(jì)算值C27H19N4O2SF·HCl·2H2OC，58.4;H，4.4;N，10.1。
實(shí)測(cè)值C，58.0;H，4.3;N.9.8
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)，5.44(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C81H25N4SO2FC，69.4;H，4.7;N，10.4。
實(shí)測(cè)值C，69.0;H，4.5;N，10.3。
NMR(300MHz，CDCl3)2.49(s，3H)，5.11(s，2H)，5.22(s，2H)δ。
質(zhì)譜422+鹽酸鹽235-238
NMR(300MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，3.93(s，3H)，5.20(s，2H)δ。
質(zhì)譜522+。
NMR(300MHz，CDCl3)2.53(s，3H)，5.31(s，2H)和7.84(AB雙重峰，1H，J＝16Hz)。
質(zhì)譜508+。
實(shí)施例141-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯乙基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH2O-;W＝1，3-C6H4和B＝-(CH2)2-)A.3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐基三苯基鏻溴化物將2.01g制備P的產(chǎn)物和1.5g三苯基膦在100ml甲苯中的混合物加熱回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，將固體過(guò)濾并干燥，得3.0g。
B.1-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯乙烯基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶用制備E1的方法，將1.55g實(shí)施例14A的產(chǎn)物，500mg制備C的產(chǎn)物和0.928ml 2.5M正丁基鋰在40ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液，經(jīng)處理并進(jìn)行色譜純化后，得311mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.178-181℃。
C.1-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯乙基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶在氫氣氛30psi下將200mg實(shí)施例14C的產(chǎn)物和100mg5%鈀/炭于10ml甲醇和10ml四氫呋喃中的混合物搖蕩30小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并將濾液于真空下濃縮，得200mg油狀物，于硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，得32mg半固體狀物，將其于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得14mg，m.p.172-174℃。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.5(s，3H)，2.97(m，4H)和5.44(s，2H)δ處顯示吸收。
質(zhì)譜計(jì)算值494.1577;實(shí)測(cè)值494.1570。
實(shí)施例151-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基氨基羰基)苯甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-NHCO-;W＝1，3-C6H4和B＝-CH2O-)A.1-〔4-〔3-甲氧羰基苯基甲氧基)苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶用實(shí)施例3的方法，由775mg3-羥甲基苯甲酸甲酯、1.05g制備A的產(chǎn)物、122mg三苯基膦和73μl偶氮二羧酸二乙酯的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液得886mg半固體狀的所需產(chǎn)物。
B.1-〔4-(3-羧基苯甲氧基)苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶向攪拌的880mg實(shí)施例15A的產(chǎn)物的15ml甲醇溶液中加入5.9ml1.0N的氫氧化鈉水溶液并將獲得的反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。真空除去甲醇并將殘余物溶液(5ml)用15ml水稀釋并用2N鹽酸將pH調(diào)至約7。過(guò)濾所得沉淀并干燥，得642mg，m.p.255-258℃。
C.1-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基氨基羰基)苯甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶向攪拌的300mg實(shí)施例15B的產(chǎn)物、147mg2-氨基-5-氟苯并噻唑和191mg1-羥基苯并三唑在20ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入189mg二環(huán)己基碳化二亞胺并將反應(yīng)混合物靜置3天。反應(yīng)混合物用400ml乙酸乙酯稀釋并用水(1×400ml)、0.5N氫氧化鈉水溶液(1×400ml)和水(1×400ml)洗滌，將有機(jī)層干燥并濃縮得400mg固體，將其于硅膠上用7.5%甲醇-二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得231mg。樣品于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，m.p.244-246℃。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.44(s，3H)和5.31(s，2H)δ處顯示吸收。
分析計(jì)算值C28H20N5O2SFC，66.0;H，4.0;N，13.7。
實(shí)測(cè)值C，65.9;H，3.8;N，13.4。
實(shí)施例164-(2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)苯甲醛，3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基)苯基-乙二醇乙縮醛(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝(反式)-CH＝CH-;W＝1，3-C6H4和B＝
)用迪安-斯達(dá)克榻分水器將625mg3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基)苯基-乙二醇、517mg1-(4-甲酰苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶和452mg4-甲苯磺酸在60ml甲苯中的混合物回流4小時(shí)。將獲得的懸浮液冷卻，用400ml乙酸乙酯稀釋并用40ml1N氫氧化鈉水溶液、水(1×40m)和鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮得1.1g粗產(chǎn)物，此粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜純化(7.5%甲醇-92.5%二氯甲烷-V∶V)，得941mg。純化的產(chǎn)物用己烷(100ml)研制，得857mg，m.p.105℃(分解)。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.55(s，3H)，3.90(m，1H)，4.50(t，1H)，5.31(t，1H)和6.20(s，1H)δ處顯示吸收。
實(shí)施例17用實(shí)施例16的方法，由合適的試劑開(kāi)始，制備下列化合物
質(zhì)譜計(jì)算值C16H15NO3SF552.1632。
實(shí)測(cè)值552.1675。
質(zhì)譜計(jì)算值C30H23N4O3SF538.1475實(shí)測(cè)值538.1544。
實(shí)施例181-〔4-〔3-(5-氟苯并噻唑-2-基氨基甲?；?苯甲氧基〕苯基-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CONH-;W＝1，3-C6H4和B＝-CH2O-)用實(shí)施例15C的常規(guī)偶合方法，由73mg5-氟苯并噻唑-2-羧酸、128mg1-〔4-(3-氨基苯甲氧基)苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶、75mg1-羥基苯并三唑和92mg二環(huán)己基碳化二亞胺的5ml二甲基甲酰胺溶液得500mg粗產(chǎn)物。將此半固體狀物于硅膠上進(jìn)行色譜純化(5%甲醇-95%二氯甲烷-V∶V)得131mg。少部分于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，m.p.222-224℃。
NMR(300MHz，CDCl3)在2.5(s，3H)和5.18(s，2H)δ處顯示吸收。
分析計(jì)算值C28H20N5SO2FC，66.0;H，4.0;N，13.7。
實(shí)測(cè)值C，65.5;H，3.9;N，13.3。
實(shí)施例19N-(吡啶-2-基)-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基〕苯甲酰胺(Het＝2-吡啶基;A＝-NHCO-;W＝1，2-C6H4和B＝-OCH2-)A.2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基〕苯甲酸甲酯將4-〔2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基〕芐醇(2.39g)、水楊酸甲酯(1.67g)和三苯基膦(2.88g)溶于無(wú)水四氫呋喃(50ml)中，在5分鐘內(nèi)滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.09g)。將所得溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)至干。殘余物于硅膠(Merck，Kieselgel 60)上進(jìn)行色譜純化。用二氯甲烷/甲醇(97∶3V∶V)洗脫。將含有產(chǎn)物的組份蒸發(fā)并將殘余物于乙醚中結(jié)晶，得3.5g期望的產(chǎn)物，m.p.126-128℃。
B.2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基〕苯甲酸將2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基〕苯甲酸甲酯(3.73g)溶于工業(yè)甲醇(100ml)中并加入2N氫氧化鈉溶液(20ml)，溶液于室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至少量。將濃縮的溶液倒入水中，用二氯甲烷(2×50ml)洗滌，然后用冰醋酸酸化。此混合物用二氯甲烷(3×75ml)再萃取，合并的酸萃取液用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題產(chǎn)物2.03g，m.p.217-219℃。
C.N-(吡啶-2-基)-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基苯甲酰胺將2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基)芐氧基〕苯甲酸(1.44g)于無(wú)水二氯甲烷(50ml)中攪拌并加入三滴二甲基甲酰胺，于5分鐘內(nèi)滴加草酰氯(1.02g)并將獲得的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物再溶解于無(wú)水二氯甲烷(20ml)中并于冰浴中冷卻，將2-氨基吡啶(1.13g)溶于二氯甲烷(20ml)中并在冰浴中冷卻，然后將冷的?；热芤涸?分鐘內(nèi)加到2-氨基吡啶溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后倒入乙酸乙酯(300ml)中。有機(jī)溶液用水(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠(Merck，Kieselgel 60)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3V∶V)洗脫。將含有產(chǎn)物的組份蒸發(fā)并將殘余物用乙醚洗滌，得到白色固體的標(biāo)題酰胺，760mg，m.p.210-213℃。
分析計(jì)算值C26H21N5O2· 1/2 H2OC，70.3;H，5.0;N，15.8。
實(shí)測(cè)值C，70.2;H，4.8;N，15.7。
實(shí)施例20由合適的試劑開(kāi)始并用實(shí)施例3的方法，制備下列化合物
NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)和5.18(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C29H20N4OSF2
C，68.2;H，4.0;N，11.0。
實(shí)測(cè)值C，68.2;H，3.8;N，10.9。
NMR(300MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，5.11(s，2H)和5.38(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C30H22N4O2F2C，68.4;H，4.6;N，10.6實(shí)測(cè)值C，68.9;H，4.5;N，10.7。
NMR(300MHz，CDCl3)2.51(s，3H)和5.13(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C30H23N4OSFC，71.1;H，4.6;N，11.1。
實(shí)測(cè)值C，71.1;H，4.4;N，11.0。
NMR(300MHz，CDCl3)2.49(s，3H)和5.44(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C31H25N4SO3FC，67.2;H，4.3;N，9.9實(shí)測(cè)值C，67.4;H，4.6;N，10.1。
NMR(300MHz，CDCl3)2.58(s，3H)和6.24(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C30H23N4SOClC，58.7;H，4.9;N，9.1。
實(shí)測(cè)值C，58.2;H，5.2;N，9.5。
NMR(300MHz，CDCl3)2.51(s，3H)和5.18(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C29H20N4SOCl2C，64.1;H，3.7;N，10.3。
實(shí)測(cè)值C，64.3;H，3.8;N，9.5。
NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.87(s，3H)和5.17(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C30H24N4SO2C，71.4;H，4.8;N，11.1。
實(shí)測(cè)值C，71.2;H，4.9;N，11.0。
NMR(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)和5.25(s，2H)δ。
分析計(jì)算值C30H23N3O2·H2OC，70.4;H，5.1;N，8.2。
實(shí)測(cè)值C，71.2;H，5.0;N，8.3。
制備A1-(對(duì)-羥基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1.3-硝基-4-(對(duì)-羥基苯基氨基)吡啶向攪拌的50.2g對(duì)-羥基苯胺和38.7g碳酸氫鈉在1.5l乙醇中的混合物中滴加73g 3-硝基-4-氯吡啶的2.0l乙醇溶液，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將獲得的固體過(guò)濾，用水(2l)洗滌并干燥，得85.4g。
2.3-氨基-4-(對(duì)-羥基苯基氨基)吡啶在氫氣氛，50psi的初壓，室溫下將42.7g制備A1的化合物和6g阮內(nèi)鎳在300ml乙醇中的混合物搖蕩過(guò)夜，濾除催化劑并用乙酸洗直至洗滌液干凈為止，濾液和洗滌液合并并真空濃縮得黑色油狀產(chǎn)物。
3.1-(對(duì)-乙酰氧苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶將攪拌的74.3g制備A2化合物在1.2l乙酐中的混合物加熱回流過(guò)夜，真空除去溶劑并將獲得的油狀物溶于1l水中并用2N鹽酸將pH調(diào)至2。酸溶液用二氯甲烷(3×800ml)萃取并用5N氫氧化鈉溶液將水溶液的pH調(diào)至9。堿相用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，保留水層并將有機(jī)萃取液合并干燥濃縮，得31.8g棕色固體。將此固體在1.5kg二氧化硅上用二氯甲烷和二氯甲烷-甲醇2、4和6%進(jìn)行色譜純化，將含有所需產(chǎn)物的組份合并并真空濃縮，得15.7g油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
水層用4N鹽酸處理至pH7，將其用乙酸乙酯萃取，并將萃取液合并并濃縮，得41.3g褐色固體狀的1-(對(duì)-羥基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。
4.1-(對(duì)-羥基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶向攪拌的15.7g制備A3中分離出的油狀物于250ml甲醇中的混合物中加入4.7g固體氫氧化鈉和47ml水，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加到600ml飽和氯化鈉溶液中，用2N鹽酸將pH調(diào)至7，產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×800ml)萃取。將萃取液合并，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得10.3g棕色固體產(chǎn)物。將少許試樣由甲醇-二氯甲烷中重結(jié)晶，m.p.265-267℃。
制備B1-(對(duì)-羥甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1.3-硝基-4-(對(duì)-羥甲基苯氨基)吡啶用制備A1的相似方法，由88.5g3-硝基-4-氯吡啶、68.7g4-氨基芐醇和46.9g碳酸氫鈉的500ml乙醇溶液得56.3g標(biāo)題中間體。
2.3-氨基-4-(對(duì)-羥甲基苯氨基)吡啶用制備A2的還原方法，由在62.5ml乙醇和187.5ml四氫呋喃中的9.0g制備B1的產(chǎn)物、1.8g阮內(nèi)鎳得標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化。
3.1-(對(duì)-乙酰氧甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶用制備A3的方法，將39.5g通過(guò)制備B2的方法獲得的產(chǎn)物的477ml乙酐溶液加熱回流過(guò)夜，處理得18.8g產(chǎn)物，m.p.135-137℃。
4.1-(對(duì)-羥甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶如制備A4，將在含有5.34g氫氧化鈉的53.4ml水和215ml乙醇中的18.8g制備B3的產(chǎn)物室溫?cái)嚢柚敝了泄腆w全部溶解，處理得13.9g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.154-157℃。
制備C1-(4-甲?；交?-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶向冷卻至-60℃并保持在氮?dú)夥障碌暮?90μl二甲亞砜的20ml二氯甲烷中于5分鐘內(nèi)滴加766μl草酰氯，同時(shí)保持溫度在-60℃。于-60℃攪拌30分鐘后，在20分鐘內(nèi)滴加1.50g制備B的產(chǎn)物的20ml無(wú)水二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物于-60℃攪拌30分鐘，然后于-35℃攪拌15分鐘，反應(yīng)再冷卻至-60℃并在5分鐘內(nèi)用滴加4.37μl三乙胺處理。然后反應(yīng)混合物用75ml二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(3×100ml)和鹽水溶液(1×100)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并將1.49g殘余物在150g硅膠上用甲醇-二氯甲烷(5∶95-V∶V)進(jìn)行色譜純化。將含有產(chǎn)物的組份合并并濃縮至干，得1.29g。
制備D間-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯胺1.1-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-硝基苯將5.0g2-氯甲基-5-氟苯并噻唑、3.38g間-硝基苯酚、2.58g碳酸鈉、7.92g碳酸銫和2.44g碘化鈉在150ml丙酮中的混合物加熱回流過(guò)夜，將固體過(guò)濾并用丙酮洗滌，將濾液和洗滌液合并并濃縮至干。將殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，將其用1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得7.48g褐色固體，將其于500g硅膠上用4l二氯甲烷-己烷(2∶1-V∶V)、2l(9∶1-V∶V)和4l二氯甲烷單獨(dú)進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并并濃縮，得6.33g標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR(300MHz、CDCl3)在5.54(2H)δ處顯示吸收。
以相似的方法，由2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑和3-羥基芐醇開(kāi)始并按此方法制得3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇，m.p.117-119℃;由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和2，7-二羥基萘得2-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-7-羥基萘，m.p.218-220℃;由2-氯甲基-6-氟喹啉和間苯二酚得3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯酚，m.p.146-148℃和由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和3-羥基扁桃酸甲酯得3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)扁桃酸甲酯，m.p.99-101℃。
2.間-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯胺于0℃氮?dú)夥障孪蛴寐然瘹滹柡土说?0ml無(wú)水乙醇中加入6.31g制備D1的產(chǎn)物。向獲得的反應(yīng)混合物中分批加入4.62g鐵屑并于室溫氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)兩天(65小時(shí))。
將反應(yīng)用水(1l)稀釋并用3N氫氧化鈉將pH調(diào)至8，水溶液用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，將其用水和鹽水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得5.83g產(chǎn)物。殘余物于400g硅膠上用15%乙酸乙酯-二氯甲烷進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并濃縮，得3.45g產(chǎn)物。
NMR(CDCl3、300MHz)在5.42(2H)和3.70(b，2H)δ處顯示吸收。
制備E間-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯胺1.1-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)-3-硝基苯向氮?dú)夥障虏⒗鋮s至-45℃的7.6g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物的100ml無(wú)水四氫呋喃懸浮液中加入1.3ml 1.6M的正丁基鋰溶液并將混合物于-45℃攪拌10分鐘和于0℃攪拌10-15分鐘。然后將混合物冷卻至-45℃并在10分鐘內(nèi)加入2.5g間硝基苯甲醛的25ml無(wú)水四氫呋喃溶液，將反應(yīng)混合物于-45℃攪拌1小時(shí)，然后將其溫?zé)嶂?℃。
反應(yīng)混合物真空下濃縮，殘余物在水(500ml)和乙酸乙酯(2×500ml)之間分配，有機(jī)相用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得3.0g粗產(chǎn)物，此粗產(chǎn)物通過(guò)在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶純化，得2.1g，m.p.180-182℃。
以相似的方法通過(guò)三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和2-羥基四氫吡喃反應(yīng)可制備4-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基-亞丁醇(NMR-300MHz，CDCl3-1.4(m，4H)，2.3(m，2H)和3.65(m，2H)，通過(guò)三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和5-羥甲基糠醛反應(yīng)可制備2-羥甲基-5-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)呋喃m.p.137-140℃和通過(guò)三苯基5-氟苯并噻唑-2-甲基鏻氯化物和2-甲氧基-5-甲?；?苯甲酸甲酯反應(yīng)可制備2-甲氧基5-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯，m.p.138-140℃。
2.間-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯胺按照制備D2的方法，由1.78g制備E1的產(chǎn)物，1.32g鐵屑和50ml用氯化氫飽和了的乙醇可得1.27g標(biāo)題產(chǎn)物。
制備F3-(喹啉-2-基甲氧基)芐醇將1.0g 2-氯甲基喹啉、700mg 3-羥基芐醇和2.33g碳酸鉀在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，將混合物倒入600ml水中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，將萃取液合并，用水、1N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得1.38g。殘余的油狀物在100g硅膠上用800ml 2%甲醇-二氯甲烷(V∶V)和1l 4%甲醇∶二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，將含有標(biāo)題產(chǎn)物的組份合并并濃縮得1.02g產(chǎn)物。
以相似的方法，由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和4，4-二羥基聯(lián)苯可制備4-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4′-羥基聯(lián)苯，m.p.210-211℃，由3-巰基芐醇和2-氯甲基-5-氟苯并噻唑可制備3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)芐醇和由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和2-乙氧羰基-7-羥基-苯并二氫吡喃可制備2-乙氧羰基-7-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃。m.p.109-112℃。
制備G4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃1.6-羥基-苯并二氫吡喃-4-酮將36g 6-甲氧基-苯并二氫吡喃-4-酮和290ml 48%溴化氫溶液的290ml冰醋酸的混合物加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物用2l水稀釋并于冰箱中貯存過(guò)夜。將獲得的固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥，得25.7g。將最初的濾液用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得另外的4.75g標(biāo)題產(chǎn)物。
2.6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-4-酮由2.7g 2-氯甲基-5-氟苯并噻唑，2.0g制備G1的產(chǎn)物和5.0g碳酸鉀的80ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液開(kāi)始并按照制備F的方法，得1.17g期望的產(chǎn)物。
3.4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃。
向冷卻至0-5℃氮?dú)夥障碌?.88g制備G2的產(chǎn)物在75ml甲醇和75ml四氫呋喃的混合物中分兩批加入216mg硼氫化鈉。撤去冷浴并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌25分鐘，加入另外的75ml四氫呋喃并將混合物加熱至30℃10分鐘，加入另外的硼氫化鈉(216mg)，反應(yīng)繼續(xù)10分鐘，加入丙酮(5ml)并真空下除去溶劑。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，分離出有機(jī)層，用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得1.64g產(chǎn)物，此產(chǎn)物在二異丙醚-二氯甲烷中重結(jié)晶，得849mg，m.p.137-138℃。
制備H3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇1.3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯用制備E1的方法并由5.65g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物(由4.0g 2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和5.22g三苯基膦的50ml甲苯溶液在回流溫度下反應(yīng)17小時(shí)制得)，7.61ml 1.6M的正丁基鋰的己烷溶液和2.0g3-甲?；郊姿峒柞サ?0ml無(wú)水四氫呋喃溶液開(kāi)始，得到2.92g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.172-173℃。
以相似的方法，由三苯基5-氯苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和3-甲?；郊姿峒柞シ磻?yīng)得3-(5-氯苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯，m.p.168-169℃，由三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和3-甲?；h(huán)己烯基羧酸乙酯反應(yīng)，得3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)環(huán)己烯羧酸乙酯，m.p.67-70℃，由三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和2-甲?；郊姿峒柞シ磻?yīng)得2-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯，m.p.119-120℃和三苯基苯并呋喃-2-基甲基鏻溴化物和3-甲?；郊姿峒柞シ磻?yīng)得3-(苯并呋喃-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯，m.p.98-100℃。
2.3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇于-78℃向攪拌的200mg制備H1的產(chǎn)物的15ml無(wú)水四氫呋喃溶液中滴加1.3μl 1.0M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液并將獲得的反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。在兩小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)慢慢溫?zé)嶂?℃并用3ml乙酸乙酯使其驟冷，將反應(yīng)物加到100ml5%硫酸水溶液中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的萃取液用水(2×20ml)和鹽水溶液(2×20ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮得200mg產(chǎn)物，在硅膠上用2%乙酸乙酯-98%二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得157mg純化的產(chǎn)物，m.p.129-130℃。
制備此芐醇的另一方法包括異苯二醛與2-甲基-5-氟苯并噻唑在乙酐和氯化鋅存在下在熱的二甲苯中縮合，接著將3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛產(chǎn)物用硼氫化鈉還原得到合適的芐醇。
以相似的方法將3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)環(huán)己烯基羧酸乙酯還原得1-羥甲基-3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)環(huán)己烷，m.p.95-97℃。
以相似的方法可制備2-(5-氟苯并噻唑-2-基反式-乙烯基)芐醇，m.p.116-117℃，2-羥甲基-7-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃，m.p.152-154℃，4-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇，m.p.166-168℃，3-(苯并呋喃-2-基-反式-乙烯基)芐醇，m.p.104-106℃，3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇和2-甲氧基-5-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇，m.p.187-189℃。
制備I3-(喹啉-2-基-反式-乙基)芐醇
1.3-(喹啉-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛將10.0ml2-甲基喹啉、20.9ml乙酐和9.91g異苯二醛的200ml二甲苯溶液于氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)，冷卻的反應(yīng)物用1l乙酸乙酯稀釋并將獲得的溶液用10%碳酸氫鈉溶液(3×250ml)和鹽水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥，將有機(jī)層真空濃縮得21.7g黃色固體。殘余物在1kg硅膠上用8l二氯甲烷、4l3%乙酸乙酯-二氯甲烷(V∶V)和8l5%乙酸乙酯-二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并并濃縮得8.27g標(biāo)題產(chǎn)物。
以相似的方法由異苯二醛和2-甲基-7-氯喹啉反應(yīng)得3-(7-氯喹啉-2-基乙烯基)苯甲醛，m.p.148-150℃，和1，2-二甲基苯并咪唑反應(yīng)得3-(1-甲基苯并咪唑-2-基乙烯基)苯甲醛，m.p.118-120℃，和2-甲基-5-氯苯并噁唑反應(yīng)得3-(5-氯苯并噁唑-2-基乙烯基)苯甲醛，m.p.140-142℃，和2-甲基-4，6-二氯苯并噻唑反應(yīng)得3-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基乙烯基)苯甲醛，m.p.211-213℃。
2.3-(2-喹啉-2-基-反式-乙烯基)芐醇由在30ml甲醇和10ml四氫呋喃中的560mg制備I1的產(chǎn)物和82mg硼氫化鈉開(kāi)始并用制備G3的方法得461mg白色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
以相似的方法可制備3-(5-氟苯并噁唑-2-基乙烯基)芐醇，m.p.114-116℃，3-(1-甲基苯并咪唑-2-基乙烯基)芐醇，m.p.172-174℃，3-(7-氯喹啉-2-基乙烯基)芐醇，m.p.138-140℃和3-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基乙烯基)芐醇，m.p.177-179℃。
3.3-(2-喹啉-2-基乙基)芐醇在氫氣氛，20psi的壓力，室溫下將315mg制備I2的產(chǎn)物和100mg10%鈀/炭在25ml甲醇中的混合物搖蕩80分鐘，過(guò)濾催化劑并將濾液濃縮得340mg黃色油狀物。殘余物在30g硅膠上用25%乙酸乙酯-二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并并濃縮得314mg黃色油狀物，將其結(jié)晶。
以相似的方法，將3-(7-氯喹啉-2-基乙烯基)芐醇還原得3-(7-氯喹啉-2-基乙基)芐醇，m.p.115-116℃。
制備J3-(7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基)芐醇1.3-(7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛由6.56g2-甲基-7-氯喹啉、10.4ml乙酐和4.95g異苯二醛的100ml二甲苯溶液開(kāi)始并用制備I1的方法，可獲得5.64g黃色固體的期望的產(chǎn)物。
2.3-(7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基)芐醇用制備I2的方法并由在300ml甲醇和100ml四氫呋喃中的5.6g制備J1的產(chǎn)物和720mg硼氫化鈉開(kāi)始，可獲得3.93g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.138-140℃。
制備K2-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)-6-羥甲基吡啶
1.2-羥甲基-吡啶-6-羧醛向冷卻的(0℃)2.0g2，6-吡啶二羧醛的50ml甲醇溶液中加入240mg硼氫化鈉并將混合物攪拌10分鐘。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5分鐘，加入幾滴丙酮并于真空下除去甲醇，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中并將有機(jī)溶液用水(1×250ml)和鹽水溶液(1×250ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，得324mg黃色油狀的期望的產(chǎn)物。
2.2-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)-6-羥甲基吡啶將1.35g5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物的8ml無(wú)水四氫呋喃懸浮液冷卻至-40℃并于氮?dú)夥障碌渭?.82ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液，攪拌10分鐘后將溫度升至0℃10-15分鐘，然后再將混合物冷卻至-40℃并加入200mg在10ml無(wú)水四氫呋喃中的制備K1的產(chǎn)物，將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，反應(yīng)混合物真空下濃縮并將殘余物在300ml水和乙酸乙酯(2×300ml)之間分配，將有機(jī)萃取液合并，用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用2.5%甲醇-97.5%二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并并真空濃縮，得290mg，m.p.179-181℃。
制備L3-(6-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇在氮?dú)夥帐覝叵聦?15.5mg3-羥基芐醇、350mg2-氯甲基-6-氟苯并噻唑和590mg碳酸鉀在8ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，分離出有機(jī)相，用1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，除去溶劑得440mg固體，將其在50g硅膠上用20%乙酸乙酯-80%二氯甲烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得373mg產(chǎn)物，m.p.99-100℃。
通過(guò)相似的方法可制備3-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇，m.p.98-100℃，3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇，m.p.139-140℃，3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)芐醇，m.p.128-129℃和3-(2-吡啶基甲氧基)芐醇，NMR(300MHz，CDCl3)5.10(s，2H)。
制備Mα-甲基3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)芐醇1.3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯乙酮用制備L的方法，由3.65g3-羥基苯乙酮、5.0g2-氯甲基-6-氟喹啉和8.6g碳酸鉀的100ml二甲基甲酰胺溶液經(jīng)在500g硅膠上進(jìn)行色譜純化后得1.76g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.79-80℃。
2.α-甲基3-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)芐醇向770mg制備M1的化合物的35ml甲醇和20ml四氫呋喃的溶液中一次加入99mg硼氫化鈉，室溫?cái)嚢韬?，將反?yīng)混合物濃縮，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，分離出有機(jī)相，用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，濃縮得800mg產(chǎn)物，將其通過(guò)在85g硅膠上用15%乙酸乙酯-85%二氯甲烷(V∶V)至20%-80%相同溶劑進(jìn)行色譜純化，得768mg，m.p.60-62℃。
以相似的方法可制備α-甲基3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇，m.P.75-90℃。
制備N(xiāo)3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基異丙醇向通過(guò)制備M1的方法制備的920mg3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯乙酮，m.p.124-125℃的冷卻至0℃的25ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中在5分鐘內(nèi)加入3.05ml 1.5M甲基溴化鎂的甲苯-四氫呋喃溶液，將反應(yīng)攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(500ml)中，將pH調(diào)至5并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，除去溶劑得1.0g產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上進(jìn)行色譜純化，得438mg黃色油狀物。
制備O4-羥基-6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃1.6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-4-酮由1.04g2-氯甲基-7-氯喹啉、808mg制備G1的產(chǎn)物和1.7g碳酸鉀的20ml二甲基甲酰胺溶液開(kāi)始并用制備F的方法得1.22g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.163-164℃。
2.4-羥基-6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃用制備G3的方法并由在40ml甲醇和40ml四氫呋喃中的1.01g制備O1的產(chǎn)物和125mg硼氫化鈉開(kāi)始得1.0g產(chǎn)物，m.p.139-140℃。
以相似的方法可制備4-羥基-6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃，m.p.141-142℃，1-羥基-7-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)萘，m.p.120-122℃和4-羥基-6-(2-喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃，m.p.135-137℃。
制備P3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐基溴向1.04g3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)芐醇(制備L)的60ml無(wú)水四氫呋喃溶液中加入2.38g四溴化碳和1.89g三苯基膦并將反應(yīng)于氮?dú)夥帐覝叵聰嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用100ml水處理并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑并將殘余的棕色固體在200g硅膠上用5-10%乙酸乙酯-95-90%己烷(V∶V)進(jìn)行色譜純化，將含有產(chǎn)物的組份合并并濃縮得910mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.99-100℃。
以相似的方法，將3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)芐醇轉(zhuǎn)變成3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)芐基溴，m.p.163-165℃。
制備Q(+)順-3-(3-甲氧羰基芐基)-4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃向500mg(+)-順-3-(3-羧基芐基)-4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃(EPO申請(qǐng)313295-A;公開(kāi)于1988.10.17)的10ml乙醚和30ml四氫呋喃的冷(0℃)溶液中加入過(guò)量的重氮甲烷并將反應(yīng)于0℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒓尤?.5ml乙酸，30分鐘后接著加入100ml水和100ml乙醚，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮得550mg泡沫狀物。
制備R3-(苯基乙烯基)芐醇1.3-(苯基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯用制備H1的方法，由2.37g三苯基芐基鏻氯化物(Aldrich)、1.0g3-羰基苯甲酸甲酯和2.44ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液的50ml(總量)四氫呋喃溶液得208mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.108-109℃。
2.3-(苯基-反式-乙烯基)芐醇用制備H2的方法，由溶于15ml無(wú)水四氫呋喃中的186mg制備R1的產(chǎn)物和1.64μl 1M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液經(jīng)-78℃1小時(shí)和0℃2-3小時(shí)處理得107mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.91-92℃。
制備S3-(7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基)-α-甲基芐醇向冷卻至0℃的1.0g制備J1的產(chǎn)物的20ml無(wú)水四氫呋喃溶液中加入2.61ml1.5M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液，30分鐘后向反應(yīng)混合物中加入幾滴水并真空除去溶劑，殘余物用100ml水和100ml二氯甲烷處理，有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物在硅膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯85∶5;V∶V)進(jìn)行色譜純化，得980mg淺黃固體產(chǎn)物。
以相似的方法通過(guò)甲基溴化鎂和3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛(制備T)反應(yīng)可制備3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)-α-甲基芐醇m.p.114-116℃。
制備T3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛于-60℃向1.5g3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇(制備H2)的40ml二氯甲烷和25ml二甲亞砜溶液中加入0.64ml草酰氯的含有0.74ml二甲亞砜的20ml無(wú)水二氯甲烷溶液，于-60℃攪拌35分鐘后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?35℃25分鐘，將混合物再冷卻到-60℃并在5分鐘內(nèi)加入3.65ml三乙胺，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂?00ml水處理，有機(jī)相用鹽水溶液洗滌硫酸鈉干燥并真空濃縮，用乙酸乙酯-己烷研制后得1.2g，樣品于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，m.p.151-152℃。
制備U3-(6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基)-α-甲基芐醇1.3-(6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基)苯甲醛用制備I1的方法，由5.04g2-甲基-6-氟喹啉、4.20g異苯二醛和8.86ml乙酐的100ml二甲苯溶液得4.40g淺黃固體標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.110-111℃。
2.3-(6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基)-α-甲基芐醇用制備S的方法，由在10ml四氫呋喃中的500mg制備T1的產(chǎn)物和1.32ml 1.5M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液得430mg產(chǎn)物，m.p.107-109℃。
制備V3-(吡啶-2-基-反式-乙烯基)芐醇1.3-(吡啶-2-基-反式-乙烯基)苯甲酸甲酯用制備H1的方法，由750mg 3-甲?；郊姿峒柞ァ?.14g三苯基2-吡啶甲基鏻氯化物和2.0ml 2.5M正丁基鋰的30ml無(wú)水四氫呋喃溶液得496mg標(biāo)題產(chǎn)物。
2.3-(吡啶-2-基-反式-乙烯基)芐醇用制備R2的方法，由在15ml無(wú)水四氫呋喃中的409mg制備V1的產(chǎn)物和4.5μl 1M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液得351mg標(biāo)題產(chǎn)物。
制備W3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙基)芐醇1.3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙基)苯甲酸甲酯將700mg制備H1的產(chǎn)物和210mg 10%鈀/炭在30ml甲醇中的混合物于氫氣氛40psi下?lián)u蕩4小時(shí)，過(guò)濾催化劑并將濾液于真空下濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(80%二氯甲烷-20% 甲醇-V∶V)得359mg標(biāo)題產(chǎn)物。
2.3-(5-氟苯并噻唑-2-基乙基)芐醇用制備H2的方法，將制備W1的產(chǎn)物(350mg)與1.1ml 1.0M氫化鋁鋰的10ml無(wú)水四氫呋喃溶液反應(yīng)經(jīng)處理得208mg黃色固體產(chǎn)物。
制備X
3-(5-氟苯并噻唑-2-基氨甲基)芐醇用迪安-斯達(dá)克榻分水器將1.38g 3-羥甲基苯甲醛、1.7g 2-氨基-5-氟苯并噻唑和200mg對(duì)甲苯磺酸在100ml甲苯中的混合物回流18小時(shí)，反應(yīng)混合物于真空下濃縮并將殘余物溶于50ml無(wú)水四氫呋喃和50ml甲醇中并冷卻至0℃。向獲得的溶劑中在20分鐘內(nèi)加入945mg硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)，通過(guò)加入氯化銨溶液進(jìn)行水解并真空濃縮至少量。將殘余的懸浮液加到200ml水中，將pH調(diào)至10，獲得的混合物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，將萃取液合并，用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得2g產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜純化得235mg純產(chǎn)物。
NMR(300MHz，CDCl3)在4.45(S，2H)和4.55(S，2H)δ處顯示吸收。
制備Y3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯基乙二醇1.3-乙烯基苯甲酸甲酯向攪拌且冷卻至-50℃的590mg甲基三苯基鏻碘化物的50ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中滴加5.3ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液，在1小時(shí)內(nèi)將獲得的混合物溫?zé)嶂?℃，然后將混合物冷卻至-70℃并在20分鐘內(nèi)滴加2.0g 3-甲?；郊姿峒柞サ?0ml無(wú)水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用水(200ml)處理并用乙醚(2×200ml)萃取，將萃取液合并，用水和鹽水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，除去溶劑得2g油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(30%乙酸乙酯-己烷，V∶V)，得2.0g，真空蒸餾得1.36g。
2.3-甲氧羰基苯基-乙二醇由1.3g制備Y1的產(chǎn)物開(kāi)始并用J.Am.Chem，Soc.110，3937(1988)上的方法獲得920mg油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
3.3-甲氧羰基苯基-乙二醇縮丙酮將900mg制備Y2的產(chǎn)物和5-10mg 4-甲苯磺酸在20ml 2，2-二甲氧基丙烷中的混合物靜置2天，將混合物濃縮并將殘余物用300ml乙醚處理，乙醚溶液用300ml飽和碳酸氫鈉溶液，水(300ml)和鹽水溶液(300ml)洗滌，將有機(jī)相干燥并濃縮得油狀物1.0g，將其在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(35%乙酸乙酯-己烷，V∶V)，得940mg產(chǎn)物。
4.3-羥甲基苯基-乙二醇縮丙酮用制備H2的方法，由在20ml無(wú)水四氫呋喃中的936mg制備Y3的產(chǎn)物和9.9ml 1.0M二異丁基氫化鋁溶液(四氫呋喃)得820mg油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
5.3-甲?；交?乙二醇縮丙酮用制備S的方法，由800mg制備Y4的產(chǎn)物、545μl(600mg)二甲亞砜、469μl(682mg)草酰氯和2.88ml(1.74g)三乙胺的20ml氯代甲烷溶液得671mg油狀的期望的產(chǎn)物。
6.3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯基-乙二醇縮丙酮按照制備E1的方法，由在20ml無(wú)水四氫呋喃中的665mg制備Y5的產(chǎn)物、1.87g 5-氟苯并噻唑-2-基三苯基鏻氯化物和15μl 2.5M正丁基鋰溶液(己烷)經(jīng)處理得942mg產(chǎn)物，m.p.74-77℃。
7.3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯基乙二醇將925mg制備Y6的產(chǎn)物的10ml四氫呋喃懸浮液用5ml 2N鹽酸處理并將其靜置30小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(200ml)稀釋并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，將萃取液合并，用飽和碳酸氫鈉溶液、水(1×40ml)和鹽水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮得1g固體，將其于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得660mg，m.p.126-128℃。
質(zhì)譜315+制備Z4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯并二氫吡喃1.6-甲基苯并二氫吡喃-4-酮-乙二醇縮酮用迪安-斯達(dá)克榻分水器將7.2g 6-甲基苯并二氫吡喃-4-酮、4.13g乙二醇和360mg 4-甲苯磺酸在200ml苯中的混合物回流18小時(shí)，混合物用乙醚(200ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)、水(1×400ml)和鹽水溶液(1×400ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮得油狀物，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(30%乙酸乙酯-己烷;V∶V)得7.2g產(chǎn)物。
2.6-溴甲基苯并二氫吡喃-4-酮乙二醇縮酮將7.2g制備Z1的產(chǎn)物，6.2g N-溴代琥珀酰亞胺和720mg過(guò)氧化苯甲酰在200ml四氯化碳中的混合物加熱回流4小時(shí)，真空除去溶劑并將殘余物用400ml乙醚處理。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(1×400ml)、水(1×400ml)和鹽水溶液(1×400ml)洗滌并將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。除去溶劑得6g油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(30%乙酸乙酯-己烷;V∶V)得2.3g油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
3.6-甲?；讲⒍溥拎?4-酮乙二醇縮酮將2.3g制備Z2的產(chǎn)物和11.3g雙(四-正丁基銨)重鉻酸鹽在100ml氯仿中的混合物回流2小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，用100ml乙酸稀釋并用10g硅膠處理。將混合物過(guò)濾并將固體用400ml乙醚洗滌，將濾液合并并濃縮得2g油狀物。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(50%乙酸乙酯-己烷;V∶V)，得6 30mg黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.70-73℃。
4.6-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯并二氫吡喃-4-酮乙二醇縮酮用制備E1的方法并由在20ml四氫呋喃中的1.68g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物，650mg制備Z3的產(chǎn)物和1.3μl 2.5M正丁基鋰(己烷)開(kāi)始可獲得753mg期望的產(chǎn)物。
5.6-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯并二氫吡喃-4-酮按照制備Y7的方法，由在10ml四氫呋喃中的750mg制備Z4的產(chǎn)物和5ml 2N鹽酸得513mg固體標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.197-199℃。
6.4-羥基-6-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)苯并二氫吡喃由在10ml甲醇和20ml無(wú)水四氫呋喃中的489mg制備Z5的產(chǎn)物和57mg硼氫化鈉開(kāi)始并用制備G3的方法，得446mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.184-186℃。
制備AA1-(4-〔3-氨基苯甲氧基〕苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4.5-C〕吡啶用實(shí)施例3的方法，由在20ml無(wú)水四氫呋喃中的500mg3-氨基芐醇，1.01g制備A的產(chǎn)物、1.17g三苯基膦和848mg偶氮二羧酸二乙酯得370mg期望的產(chǎn)物，m.p.182-185℃。
制備BB5-氟苯并噻唑-2-羧酸1.5-氟苯并噻唑-2-羧醛在5分鐘內(nèi)向冷卻至-70℃攪拌的36g 5-氟苯并噻唑的100ml乙醚溶液中滴加9.4ml 2.5M的正丁基鋰的己烷溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?50℃1小時(shí)，然后冷卻至-78℃，滴加無(wú)水二甲基甲酰胺(2.8ml)并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝貎尚r(shí)，反應(yīng)用300ml乙醚稀釋并用1N鹽酸(1×40ml)，水(1×40ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(1×40ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑并將殘余的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(50%乙酸乙酯-己烷;V∶V)，得24.7g標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.105-107℃。
2.5-氟苯并噻唑-2-羧酸向200mg制備BB1的產(chǎn)物的20ml乙醇溶液中加入256mg氧化銀，接著加入0.6ml 2M氫氧化鈉水溶液并將獲得的反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，將固體過(guò)濾并將濾液真空下濃縮，殘余物溶于100ml水中并用乙醚萃取，水溶液用1N鹽酸稍微酸化并用氯仿(7×100ml)萃取，將萃取液合并，干燥并濃縮得62mg產(chǎn)物，m.p.123℃(分解)。
制備CC3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基乙二醇將750mg 3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)扁桃酸甲酯和190mg硼氫化鈉在10ml甲醇中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取，將萃取液合并，用硫酸鈉干燥并濃縮得700mg標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.115℃。
制備DD3-(6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基)芐醇1.3-(6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基)芐醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚在迪安-斯達(dá)克榻分水器中將1.08g 2-甲基-6-氯-1，3-苯并噻嗪、1.51g 3-甲?；S醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5滴哌啶在60ml苯中的混合物加熱回流1小時(shí)，加入另外5滴哌啶并繼續(xù)回流30小時(shí)?；旌衔镉?00ml乙酸乙酯稀釋并用水(1×40ml)和鹽水(1×40ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得2g粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用5%乙酸乙酯的己烷溶液(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得188mg，m.p.58-60℃。
2.3-(6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基)芐醇由173mg制備DD1的產(chǎn)物和0.5ml氟化四丁基銨開(kāi)始并用制備GG3的方法得39mg期望的產(chǎn)物，m.p.143-145℃。
制備 EE3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基亞磺?；?芐醇和3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲磺?；?芐醇向冷卻至0℃攪拌的822mg 3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基)芐醇的20ml二氯甲烷溶液中加入929mg 50-60%間-氯過(guò)苯甲酸并將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用400ml乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(2×40ml)、水(1×40ml)和鹽水溶液(1×40ml)萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮得2g固體產(chǎn)物，將其于硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(2.5%甲醇的二氯甲烷溶液;V∶V)，得691mg橙色砜m.p.128-130℃和188mg白色固體亞砜，m.p.145-147℃制備FF1-(2-氟-4-羥苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1.2-硝基-4-(2-氟-4-羥苯基氨基)吡啶在15分鐘內(nèi)向2.86g 2-氟-4-羥基苯胺和2.08g碳酸氫鈉的25ml乙醇懸浮液中滴加3.93g 3-硝基-4-氯吡啶的25ml乙醇溶液，將反應(yīng)于室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱回流8小時(shí)，過(guò)濾沉淀物，用乙醇和水洗滌，并干燥得5.28g。產(chǎn)物通過(guò)在600g硅膠上進(jìn)行色譜純化，少許試樣于異丙醇中重結(jié)晶，m.p.275-276℃。
2.2-氨基-4-(2-氟-4-羥苯基氨基)吡啶在氫氣氛、室溫和初壓30p.s.i.下將3.73g制備FF1的產(chǎn)物和2g 10%鈀/炭在100ml四氫呋喃和100ml甲醇中的混合物搖蕩，30分鐘后將廢催化劑過(guò)濾并將濾液濃縮至干，得3.19g。試樣于異丙醇-己烷中重結(jié)晶，m.p.209℃(分解)。
3.1-(2-氟-4-乙酰氧苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶氮?dú)夥障聦⒑?.09g制備FF2的產(chǎn)物的乙酐(75ml)加熱回流4小時(shí)，將反應(yīng)冷卻至室溫并真空濃縮至干。殘余物在350g硅膠上用4%甲醇的二氯甲烷溶液(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得2.30g白色泡沫狀產(chǎn)物和1.96g灰白色泡沫，后者不必進(jìn)一步純化便可用于下一步反應(yīng)。
4.1-(2-氟-4-羥苯基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶向20ml水和80ml甲醇中加入1.92g制備FF3的產(chǎn)物和538mg氫氧化鈉并將反應(yīng)氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)物倒入1l水中并用1N鹽酸將pH調(diào)至6-7。在冰中冷卻后，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得1.07g。少許試樣于甲醇中重結(jié)晶，m.p.294℃。
制備GG1-(5-氟苯并噻唑-2-基)-2-(間-羥甲苯基)環(huán)丙烷1.3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚向含有2.0g 3-(5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基)芐醇和1.19g咪唑的100ml二甲基甲酰胺中加入1.37g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物并將反應(yīng)混合物于室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)48小時(shí)后，將混合物倒入500ml乙酸乙酯中并用水(3×150ml)、1N鹽酸溶液(2×150ml)、水(1×200ml)和鹽水溶液(1×200ml)洗滌，分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮成白色固體，殘余物于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得1.57g，m.p.91-93℃。
2.1-(5-氟苯并噻唑-2-基)-2-(間-〔叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基〕苯基)環(huán)丙烷向160mg 60%用戊烷洗滌除去油的氫化鈉中加入867mg三甲基氧化锍碘化物并將燒瓶用氮?dú)馇逑床⒊榭諗?shù)次，加入二甲亞砜(5ml)并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5-20分鐘。將在10ml熱的二甲亞砜中的制備GG1的產(chǎn)物(1.5g)加到冷卻至20℃試劑的剩余部分中，將獲得的黃色懸浮液室溫?cái)嚢?1小時(shí)，然后加入200ml水，水層用乙酸乙酯萃取，再用水(3×100ml)和鹽水溶液(1×100ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮得1.74g黃色油狀物。殘余物于300g硅膠上用5%乙酸乙酯的己烷溶液(V∶V)進(jìn)行色譜純化，得560mg產(chǎn)物。再進(jìn)行色譜純化得284mg純中間體，m.p.56-58℃。
3.1-(5-氟苯并噻唑-2-基)-2-(間-羥甲苯基)環(huán)丙烷氮?dú)夥障孪蚶鋮s至0℃的252mg制備GG2的產(chǎn)物的8ml四氫呋喃溶液中滴加氟化四丁基銨，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥，除去溶劑得230mg固體，將其于100g硅膠上進(jìn)行色譜純化(5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(V∶V))，得153mg透明的油狀物。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的方法，
其中Het是
A是-CH2O-，-C≡C-，-CH=CH-，-C(CH3)=CH-，-CH2NH-，-NHCH2-，-(CH2)n-，-O-，-CH2S(O)m-，-NHCO-，-CONH-或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基；w是
B是-NHCH2-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-O-，-(CH2)2-，-OCH2-，
-CH2OCH2-或-NHCO-；n是1-2的整數(shù)；m是0-2的整數(shù)；R是氫，氟，二氟、氯、二氯，甲基，甲氧基或三氟甲基；及R1和R2分別是氫，氟，氯，甲基，甲氧基，乙酰基，硝基，氨基，羧基，三氟甲磺酰氨基或三氟甲基，其條件是當(dāng)B是-O-時(shí)w是
該方法包括，(1)當(dāng)A是-NHCO-或-CONH-時(shí)，在1-羥基苯并三唑和碳化二亞胺存在下，在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列偶合Het-NH2和
Het-CO2H和
(2)當(dāng)B是-NHCO-時(shí)，在1-羥基苯并三唑和碳化二亞胺有在下，在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列偶合Het-A-W-NH2和
(3)當(dāng)B是-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-或-O-時(shí)，用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列偶合Het-A-W-CH2OHHet-A-W-CH(CH3)OH和
Het-A-W-OHHet-A-W-C(CH3)2OH(4)當(dāng)B是-OCH2-時(shí)，用三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列偶合Het-A-W-OH和
(5)當(dāng)B是-CH2O-或-CH2OCH2-時(shí)，用無(wú)機(jī)堿在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列反應(yīng)在此X是Cl或Br，p是O或1Het-A-W-CH2X和
(6)當(dāng)B是-(CH2)2-時(shí)，通過(guò)催化還原相應(yīng)的化合物，在此B是-CH=CH-，(7)當(dāng)B是
在酸存在下，在高溫下，在一種反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列偶合
在此Y是H或CH3，(8)當(dāng)B是-NHCH2-時(shí)，在一種還原劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行下列反應(yīng)Het-A-W-NH2和
及任意地，其中w是
用堿在一種反應(yīng)惰性溶劑中水解相應(yīng)的低級(jí)烷基酯以及制備酸加成鹽。
全文摘要
一系列抑制血小板活化因子(PAF)及阻斷白細(xì)胞三烯D
文檔編號(hào)A61P7/02GK1057839SQ91103959
公開(kāi)日1992年1月15日 申請(qǐng)日期1991年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月9日
發(fā)明者安東尼·馬法特, 詹姆斯·F·埃格勒, 凱爾文·庫(kù)珀, 邁克爾·J·弗雷 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司