專利名稱：控制釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及控制釋放一種或多種活性成分的藥物組合物。具體地說，本發(fā)明涉及控制釋放H2-拮抗物或5-羥色胺興奮劑或拮抗物的藥物組合物。
甲氰咪胍，N-氰基-N′-甲基-N″-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，以及其可藥用鹽描述于英國專利說明書No.1397436中。甲氰咪胍以及它的可藥用酸加成鹽的延遲釋放口服劑量形式描述于歐洲專利申請No.431877中。甲氰咪胍是一種組胺H2-拮抗物。
糠硝烯二胺，N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其可藥用鹽描述于英國專利說明書No.1565966中，并且在GB-B-2084580中描述并要求了一種特定結(jié)晶形式的糠硝烯二胺鹽酸鹽。在這兩個說明書中涉及到了各種配方其中包括口服的、局部的、非腸道的、或直腸的給藥的制劑?？废跸┒房诜苿┻M一步描述于GB-B-2142820、GB-B-2198352、GB-B2218336、GB-B2219940、GB-B-2222772、和GB-A-2229094中。
糠硝烯二胺是一種有效力的組胺H2-拮抗物，其鹽酸鹽形式廣泛用于需要降低胃酸度病癥的治療。這些病癥包括十二指腸和胃潰瘍、反射性食道炎，和(Zollinger-Ellison)卓林格-艾麗遜綜合征?？废跸┒芬部梢灶A防性的用于外科治療，以及治療以組胺為已知介體的過敏癥和炎癥。
5-羥色胺S2-興奮劑sumatriptan，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺，描述于英國專利說明書No.2162522中，它對于周期性偏頭痛是一種具有高效特性結(jié)合作用的化合物。sumatriptan 最好是以它的琥珀酸鹽的形式來施用。
立即釋放和持續(xù)釋放劑量形式的制劑是已知的，最近已有人描述了在起始時間延遲之后使一種活性成分快速釋放的劑量形式。后者已知為脈沖釋放劑量形式。英國專利申請No.2230185A描述了一種口服片劑，該片劑包括兩層，一層含有一種立即釋放的藥物，另一層含有一種持續(xù)釋放的藥物。因此，該片劑基本上由結(jié)合在一起的兩種劑量形式組成。這種片劑的問題是使用普通的壓片機械不能簡單有效地進行制備。歐洲專利申請No.384514涉及了一種“片中片”藥物組合物，它提供了一種隨著活性成分立刻釋放之后的活性成分持續(xù)釋放。脈沖釋放的劑量形式描述于例如英國專利說明書No.2230441A。其中所描述的劑量形式包括一種含有可水膨脹材料的兩部分膠囊，使得在膨脹時分離該膠囊的各部分。這種劑量形式相對較昂貴且難于制備。
一個主要問題是，既使用普通的賦形劑又能用普通的制片機械以簡單的方式來提供一種脈沖釋放劑量形式。當試圖制備含有高水溶性的活性成分(如糠硝烯二胺)的脈沖釋放劑量形式時又產(chǎn)生了另一個問題。一些脈沖釋放方案是依靠一個外層，該層包括一種在與胃腸液接觸中進行水合作用以形成一種凝膠基質(zhì)的聚合物。歐洲專利申請No.384514描述了這樣一個方案。在該方案中，一但外層部分溶解，立刻剩下松散的凝膠網(wǎng)，使胃腸液濕潤其內(nèi)層片。若該內(nèi)層片含有一種高水溶性的活性成分，則它就會通過部分溶解的外凝膠層溶出，而造成過早的無法預計的釋放和一種不明顯的脈沖釋放，從而進一步導致減少吸收和血漿水平不足。
還存在一個問題是制備脈沖釋放劑量形式需要較大劑量的活性成分，特別是口服劑量形式的情況。這類劑量形式的片芯需做的較大，若使該藥片容易吞咽則對于其外包層的厚度就會受到限制。隨之帶來的問題是若該活性成分是水溶性的，若外包層又很薄，則該藥物就會通過薄的外層溶出，進一步使其造成無法預計的和過早的釋放。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用普通的賦形劑和普通的制片機來制備所需要的劑量形式是可能的，例如ⅰ)一種活性成分的脈沖釋放;
ⅱ)第一種活性成分立即釋放，隨后第二種活性成分脈沖釋放;
ⅲ)一種活性成分延遲地持續(xù)釋放;
ⅳ)第一種活性成分持續(xù)釋放和第二種活性成分延遲地持續(xù)釋放;
ⅴ)第一種活性成分立刻釋放，隨后第二種活性成分持續(xù)釋放，隨之任意地一種進一步的活性成分脈沖釋放。
本發(fā)明的藥物組合物具有將脈沖釋放、持續(xù)釋放和/或延遲釋放的劑型聯(lián)系起來的優(yōu)點。因此，本發(fā)明的藥物組合物可使活性成分的服用次數(shù)減少，從而增加了病人的可接受性，并且能夠使其在病人不方便服藥時(如當病人睡覺時)釋放，也能夠使藥服在病癥發(fā)作之前起作用。另外，當口服這類劑型時能夠控制藥物釋放部位和能夠維持活性成分的最理想的血漿濃度。本發(fā)明的劑型具有脈沖釋放、持續(xù)釋放和/或延遲釋放劑型相結(jié)合的優(yōu)點。更具體地講，本發(fā)明的劑型可提供相當復雜的劑量配制，從而不需要服用多次不同的劑型。這樣在避免要靠病人記住在變化的時間間隔中所需服用多種不同劑型，而使各活性成分自動施用時是特別有用的。
本發(fā)明的藥物組合物也能提供不使活性成分從片芯過早泄漏的明顯的脈沖釋放，甚至當使用高水溶性成份(如糖硝烯二胺)時也是如此。本發(fā)明的藥物組合物能很容易地提供所需的特定的“時間間隔脈沖(timetopulse)”具有同一組成的各批藥片將具有可預計的釋放模式，且各批之間幾乎沒有變化。本發(fā)明的藥物組合物能提供準確的脈沖釋放，甚至當外包涂層的厚度受到限制時也是如此，即，當需要大量活性成份，且該活性成份是高水溶性時該厚度受到的限制。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有(a)含有與一種或多種填充劑在一起的PH非依賴性親水聚合物的外層，和(b)一種或多種內(nèi)層，其中每一層含有一種活性成份;
其中該外層通過服用后的溶解和侵蝕的結(jié)合作用使其逐漸被去除，且該內(nèi)層一旦露出則通過快速地溶解和侵蝕或崩解的結(jié)合作用使其逐漸地被去除。
在優(yōu)選或其它的目的中一旦露出該內(nèi)層就快速崩解。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選具有一種或兩種，或最好是多種含有活性成份的單一片芯內(nèi)層。
在優(yōu)選或其它的目的中本發(fā)明的藥物組合物還提供一快速崩解的外包衣，使它包裹該PH非依賴親水聚合物層，其中包括活性成份。
在優(yōu)選或其它的目的中，當包括活性成份的附加的快速崩解的外包衣存在時或當內(nèi)層通過一旦露出則溶解和侵蝕的結(jié)合作用逐漸被去除時，該外層含有與一種或多種填充劑和活性成份在一起的PH非依賴性親水聚合物。
在優(yōu)選或其它的目的中，該外層含有與一種或多種填充劑在一起并且基本上不含任何活性成份的PH非依賴性親水聚合物。
在優(yōu)選或其它的目的中，本發(fā)明的藥物組合物還提供了包裹該PH非依賴性親水聚合物的腸衣。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何合適的劑型方式存在，特別地適用于口服、直腸或陰道施用的劑型如藥片、栓劑和陰道藥栓。
用于本發(fā)明藥物組合物的適合的活性成份包括，例如鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、支氣管擴張藥如舒喘寧、安眠藥、降壓藥、類固醇、抗周期性偏頭痛化合物如5-羥色胺興奮藥，(如 sumatriptan)和H2-拮抗物。
進一步適合的活性成份包括治療胃腸道以下疾病如過敏性腸綜合征的試劑，如描述于EP-A-0501322中的5-羥色胺拮抗物化合物，更具體地是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺?；?氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯和其可藥用鹽以及其溶劑化物。
另一種適合的活性成份包括5HT35-羥色胺拮抗物ondansetron和其可藥用鹽以及其溶劑化物，例如鹽酸鹽二水合物，2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮和它們的可藥用鹽以及其溶劑化物，例如鹽酸鹽，(+)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮和它們的可藥用鹽以及其溶劑化物，例如鹽酸鹽，6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮，和它們的可藥用鹽以及其溶劑化物。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有與一種或多種其它的止吐劑化合物如地塞米松相結(jié)合的5HT3拮抗物(如ondansetron)。
最好是本發(fā)明的藥物組合物包括舒喘寧或更好是5-羥色胺興奮劑(如sumatriptan)，5-羥色胺拮抗劑，如5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯和它們的可藥用鹽以及其溶劑化物，或H2-拮抗物，例如sufotidine或糠硝烯二胺作為活性成份。
因此，在優(yōu)選的或其它的目的中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中含有(a)含有與一種或多種填充劑在一起的PH非依賴性親水聚合物的外層;和(b)含有H2-拮抗物的內(nèi)部片芯;
其中該外層通過服用后的溶解和侵蝕的結(jié)合作用逐漸被去除，且內(nèi)部片芯一旦露出則快速崩解。
在優(yōu)選的或其它的方案中本發(fā)明含有H2-拮抗物的藥物組合物還提供一種快速崩解的外包衣，該包衣包裹了該PH非依賴性親水聚合物，其中包括H2-拮抗物以提供立即釋放的藥物。
在優(yōu)選方案中，該H2-拮抗物是糠硝烯二胺、甲氰咪胍、sufotidine、famotidine、roxatidine或nizatidine，較好的是甲氰咪胍，或最好是糠硝烯二胺?！翱废跸┒贰币辉~包括它的可藥用鹽。這些鹽包括無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽，和有機酸鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽和抗壞血酸鹽。特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
本發(fā)明的含有H2-拮抗物的藥物組合物可以任何適合的劑型方式存在，特別是以適于口服的(如片劑)劑型存在。
在優(yōu)選的或其它的方案中，本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其中含有(a)含有與一種或多種填充劑在一起的PH非依賴性親水聚合物外層;和(b)含有sumatriptan的內(nèi)層片芯;
其中該外層通過服用后的溶解和侵蝕的結(jié)合作用使其逐漸被去除，且該內(nèi)層片芯一旦露出則快速崩解。
在一種優(yōu)選或其它的方案中，本發(fā)明含有sumatriptan的藥物組合物還提供一種快速崩解的外包衣，該包衣包裹其PH非依賴性親水聚合物層，其中包括sumatriptan以提供立即釋放的藥物。
本發(fā)明的含有sumatriptan的藥物組合物可以任何適合的劑型方式存在，特別是適于口服或直腸給藥的劑型如片劑和栓劑。
本發(fā)明的組合物中，一層或多層“逐漸”被去除，這意思是指在一定時間內(nèi)如在服藥后1-8小時(例如1-3.5小時，2-5小時或4-6小時)以上所述層被去除。
本發(fā)明的組合物中，一層或多層“快速”崩解，這意思是指該層在一定時間內(nèi)例如一旦露出則小于30分鐘(如小于10分鐘)以上崩解。
很顯然本發(fā)明組合物中的快速崩解內(nèi)層僅僅當外部的PH非依賴性親水聚合物層已被去除，露出一部分或全部的內(nèi)層時，才開始崩解。
“PH非依賴性親水聚合物”是本領域技術(shù)人員公知的。這些聚合物在服用后以一種對環(huán)境液體PH值非依賴性的速率溶解或侵蝕。
這些聚合物包括例如纖維素醚、聚乙烯吡咯烷酮、天然親水樹膠的混合物，如瓜耳膠、梧桐膠、黃蓍膠和黃原膠。以及其混合物。優(yōu)選實施的是纖維素醚，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
在本發(fā)明的片劑中所使用的填充劑，將是本領域技術(shù)人員已知的那些。
這些填充劑可以是可溶解的或不可溶解的，和可膨脹的或不可膨脹的，且包括例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、右旋糖、高嶺土、乳糖、粉狀纖維素、預膠凝的淀粉、蔗糖和它們的混合物。優(yōu)選的填充劑包括微晶纖維素和磷酸氫鈣。
在聚合物層中可以使用的其它賦形劑包括本領域常規(guī)的潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、十八烷酰富馬酸鈉、氫化植物油、甘油棕櫚酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、山萮酸甘油酯、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、礦物油、滑石、及其混合物;通常在現(xiàn)有技術(shù)中用的滑動劑(glidant)如膠態(tài)二氧化硅;在現(xiàn)有技術(shù)中通常用的崩解劑，如，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、鎂鋁硅酸鹽、微晶纖維素，polacrilinpotassium、預膠凝淀粉、藻酸鈉、淀粉甘醇酸鈉、以及它們的混合物，在現(xiàn)有技術(shù)中通常用的表面活性劑，如陰離子的(如十二烷基硫酸鈉)、陽離子的或中性的表面活性劑;在現(xiàn)有技術(shù)中通常用的離子鹽(如氯化鈉);和在制藥領域中通常所用的染料和顏料。
在該聚合物層中所含有的優(yōu)選潤滑劑是十八烷酰富馬酸鈉。
在該聚合物層中所含有的優(yōu)選的滑動劑是膠態(tài)二氧化硅。
在一個優(yōu)選方案中，該聚合物外層包括PH非依賴性親水聚合物(如羥丙基甲基纖維素)，一種或多種填充劑(如微晶纖維素、磷酸氫鈣)，潤滑劑(如十八烷酰富馬酸鈉)，和滑動劑(如膠態(tài)二氧化硅)。
優(yōu)選的外層將包括20至85%(重量)的PH非依賴性親水聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，如20至40%重量。
除了活性成分之外，該快速崩解的內(nèi)層和該快速崩解的外包衣可以包括賦形劑如填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑和潤滑劑。適合的填充劑、崩解劑和潤滑劑是如上所述的那些。適合的粘結(jié)劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、藻酸、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、預膠凝淀粉、蔗糖漿、聚乙烯吡咯烷酮和瓜耳膠。
除活性成分之外，在一優(yōu)選方案中該快速崩解的內(nèi)層和該快速崩解的外層包括一種或多種填充劑(如微晶纖維素、乳糖)，粘結(jié)劑(如聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝淀粉)，崩解劑(如微晶纖維素、預膠凝淀粉)和潤滑劑(如十八烷酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂)。
該快速崩解內(nèi)層和該快速崩解外包衣可以方便地具有相同的組成。
當本發(fā)明的藥物組合物(即片劑)具有腸衣時，這樣就會延遲處于PH非依賴性親水聚合物層之下的侵蝕/崩解的起始時間，直到該藥片到達具有特定PH值的胃腸道區(qū)域。
這種腸片可以結(jié)腸為施藥的目標，或者直接作用于局部或者提供優(yōu)選的藥物的釋放部位。
在本發(fā)明的片劑中所使用的腸衣包衣是本領域技術(shù)人員已知的那樣包衣。這些包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、片紫膠、苯乙烯馬來酸共聚物、異丁烯酸共聚物和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
當本發(fā)明的藥物組合物進行腸包衣時，它們特別適用于對胃腸道下部疾病(如過敏性腸綜合征)的治療。
因此，當本發(fā)明的藥物組合物含有描述于EP-A-0501322的化合物作為活性成份時，如，5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯和它們的可藥用鹽以及其溶劑化物，它們優(yōu)選進行腸包衣。
當本發(fā)明的藥物組合物含有H2-拮抗物或sumatriptan時，則它們將不具有腸衣。
當該內(nèi)層逐漸溶解/侵蝕時，除了該活性成份之外，它可以包括如上所述的與一種或多種填充劑在一起的一種PH非依賴性親水聚合物，和還包括賦形劑如潤滑劑、崩解劑、表面活性劑、離子鹽(如前文所述)。
在內(nèi)層或外層或外包衣中活性成份的濃度取決于所使用的活性成份，相對于該層中的其它賦形劑通常為從30至100%(重量)。因此，如在sumatriptan的情況下，其合適的濃度是50%(重量比)(以琥珀酸鹽形式)，而且對于糠硝烯二胺，其合適的濃度是95%重量(以鹽酸鹽形式)。
內(nèi)層與聚合物外層的重量比通常是處于1∶1至1∶5范圍之內(nèi)，例如1∶1.3至1∶4.3。內(nèi)層與快速崩解外包衣(當存在時)的重量比通常是1∶1。
當提供脈沖釋放劑型時，在快速崩解內(nèi)層之中含有其活性成份。
本發(fā)明的進一步的優(yōu)點是藥物組合物(如脈沖釋放組合物)被制成具有可預定的和均勻的釋放模式(即時間間隔脈沖是可預定的且在各個劑型之間是不變的)。對于本發(fā)明外層和內(nèi)層固定的組合物，該制劑的釋放模式將取決于該親水聚合物外包衣的厚度。因此，若藥物組合物要被制成具有一種均勻釋放的模式，則重要的是ⅰ)每個單個制劑的包衣厚度應當是均勻的，且在各個制劑之間該厚度是有效的常數(shù);和ⅱ)在每個制劑上的聚合物，包衣重量應當是對于各個制劑之間為有效常數(shù)。
本發(fā)明的藥物組合物能夠用通常的制片方法準確已知重量聚合物進行常規(guī)包衣。
因此，在進一步的或其它的方案中，本發(fā)明提供許多藥物制劑，其中在聚合物外層重量的最大變化不超過該聚合物外層平均重量的±5%(如±2%)。
在一個進一步的或其它的方案中，本發(fā)明還提供許多藥物制劑，其中在該聚合物外層的厚度上的最大變化不超過該聚合物外層平均厚度的±5%(如±2%)。
許多藥物制劑是指這類制劑的一個生產(chǎn)周期，或由一藥劑師預先描述的一個過程，或一瓶、一容器、一袋或一批這些制劑。
用通常的制片方法，可方便地提供本發(fā)明的藥物組合物，以便每個單個的藥物制劑的聚合物外層能均勻地分布于該制劑的表面上。
因此，本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，其中在該外層的最薄部分與外包層的最厚部分之間的厚度差不超過該外層厚度平均值的5%(如2%)。
顯然，甚至當該藥物制劑的聚合物外層在該制劑表面上不均勻分布時也可以獲得可預計的和均勻的釋放模式，例如，設計的片芯可以偏置出中心，此時時間間隔脈沖將取決于該聚合物外包層在它的最薄點處的厚度。
因此，本發(fā)明還提供許多藥物組合物，其中在該外層的最薄部分的厚度最大變化不超過該外包層最薄部分的平均厚度的±5%(如±2%)。
在進一步或其它的方案中，本發(fā)明提供許多脈沖式釋放劑型，其中時間間隔脈沖的最大變化不超過該時間間隔脈沖平均值的±5%(如±2%)。
在一優(yōu)選方案中，本發(fā)明的脈沖釋放藥物組合物提供明顯的脈沖，即，在起初預定時間延遲之后，從片芯處活性成份的釋放在一相對較短的時間內(nèi)發(fā)生(即小于30分鐘，如小于10分鐘)且不會過早從片芯泄漏活性成份。
本發(fā)明的藥物組合物可適用于提供各種取決于活性成份、用藥途徑和病人年齡以及病癥的單位劑量。合適的劑量將很容易地由本領域技術(shù)人員給出。
因此，在sumatriptan情況下，合適的單位劑量是0.1mg至100mg，如2mg至40mg每單位劑量的該活性成份，如50mgsumatriptan(以其琥珀酸鹽形式存在)。這樣的單位劑量可以一日服用1至4次，最好是一日兩次。
當本發(fā)明藥物組合物含有糠硝烯二胺時，糠硝烯二胺的通常單位劑量是50-800mg，優(yōu)選75-600mg，如150mg(以其游離堿的重量表示)。這樣的單位劑量可以1日服用1至4次，最好是1日兩次。
當本發(fā)明藥物組合物含有甲氰咪胍時，甲氰咪胍的通常單位劑量是以其游離堿的重量表示為200mg或400mg。
當本發(fā)明藥物組合物含有描述于EP-A-0501322的一種化合物時，該活性成分的通常的單位劑量是以其游離堿重量表示為1mg至100mg，它可以服用例如1天1至4次。
本發(fā)明的藥物組合物可被設計成為多重釋放單位劑量，例如本發(fā)明的脈沖式釋放藥物組合物可立即釋放活性成份，隨后在一預定時間延遲之后繼續(xù)釋放活性成份，因此減少了藥物的服用次數(shù)。
該時間間隔脈沖將取決于所用的活性成份和所要治療的病癥。
因此，在sumatriptan情況下，本發(fā)明的藥物組合物可以方便地立即釋放sumatriptan，隨后延遲時間1至6小時(如1至3.5小時)之后進一步釋放。另一種方法是，一種脈沖式釋放sumatriptan劑型可以與常規(guī)的sumatriptan片劑同時服用，從而實現(xiàn)同樣的立即/延遲釋放模式。
本發(fā)明的sumatriptan脈沖釋放組合物特別適用于對預計在夜間有一系列頭痛的病人進行治療，該病人可服用脈沖式釋放劑型，從而在午夜期間在一適當?shù)臅r間處釋放一劑量sumatriptan，(例如在服用后6小時)。
當本發(fā)明藥物組合物含有糠硝烯二胺，它們可被設計成為例如立刻地釋放一適合單位劑量(如150mg)的糠硝烯二胺，隨之在一預定時間延遲之后(如2至5小時)繼續(xù)釋放適合單位劑量的糠硝烯二胺(如另外150mg劑量)。
當本發(fā)明的藥物組合物含有甲氰咪胍時，它們可立即釋放甲氰咪胍(如200mg或400mg)，在一預定時間延遲之后隨之再釋放一定劑量的甲氰咪胍(如200或400mg)。
本發(fā)明含有H2-拮抗物的藥物組合物特別有益于對反射性食道炎或造成高胃酸分泌(如卓林格-艾麗遜綜合征)疾病的治療。
當本發(fā)明的藥物組合物含有治療胃腸道下部疾病的制劑(例如描述于EP-A-0501322中的化合物，特別是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲基磺?；?氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯和它們可藥用鹽以及其溶劑化物)時，它們可被設計成為如果已進行了腸包衣，則在一預定時間延遲(如6至8小時)之后釋放一適合的單位劑量，或者不進行腸包衣時延遲4至6小時。
為了確定活性成分的釋放速度和方式，在設計本發(fā)明的劑型時，某些因素是很重要的，這些因素包括1.聚合物水合作用速率。所選擇的PH非依賴性聚合物是容易快速潤濕的，以形成一個凝膠層，其速度之快要足以保護該劑型的內(nèi)部避免溶解或崩解。若聚合物水合太慢而不能水合，則流體可能會滲透到片芯，從而造成該藥物的過早釋放。不合適的聚合物水合作用速度的另一個結(jié)果是能加速該聚合物層中水溶性賦形劑的溶解，從而造成該劑型的過早崩解作用。
聚合物水合作用速率能通過該聚合物的甲氧基與羥丙基比率的改變來控制。
例如，在羥丙基甲基纖維素中，該聚合物水合的速率具有很大的差別。這要歸結(jié)于連接在HPMC纖維素主鏈上的兩種化學取代基(羥丙基和甲氧基取代基)的不同比例。該甲氧基取代基是相對疏水的成份且對于聚合物的親水特性和其水合作用的速率沒有很大的貢獻。然而該羥丙基基團則對于聚合物的水合作用具有很大的貢獻。因此，通過該聚合物的甲氧基和羥丙基比例的變化，能夠改變該聚合物的水合作用速率。
2.粒度。該聚合物的粒度能極大地影響聚合物的水合作用速率。通常，最好是使用很小粒度的PH非依賴性聚合物(如，羥丙基甲基纖維素)以保證聚合物快速水合。該聚合物的粒度也將使該劑型的壓力特性得到一些控制。
在該聚合物層中填充劑或任何附加的賦形劑的粒度也可以在釋放特性上具有極大的影響。通常，對于不溶性填充劑優(yōu)選很細的粒度，且該細粒度會對該聚合物層更均勻的侵蝕給予貢獻。
3.聚合物溶液粘度。表面凝膠層滲透到該劑型內(nèi)部的速率是通過該凝膠的粘度以及它的侵蝕作用控制在一定范圍內(nèi)。該活性成份的釋放能通過選擇不同鏈長度和不同的粘度的PH非依賴性親水聚合物來控制。高粘度聚合物造成其活性成份的更延遲釋放。這里優(yōu)選具有在2%濃度條件下約100cps正常粘度的聚合物。
4.聚合物濃度。PH非依賴性親水聚合物相對于其它外層成份其濃度的增加，增加了在該劑型表面上形成的凝膠的粘度。所以，所使用的聚合物含量的增加將通常會導致該活性成份的釋放更加延遲。
聚合物濃度的增加也會降低制劑對于聚合物的粒度或水合使用速率的變化的敏感性。
5.可溶/不可溶的和膨脹/不膨脹的填充劑的存在。在聚合物層中可溶填充劑可以影響在該劑型表面上的凝膠粘度。該可溶性材料將與該聚合物爭奪可得到的水。
不可溶的填充劑的釋放通過侵蝕作用機制而發(fā)生。當聚合物溶解掉露出新層時，該不可溶填充劑則將釋放。優(yōu)選的是在該聚合物外層中控制膨脹和不膨脹填充劑的結(jié)合，從而避免在該聚合層中發(fā)生應力斷裂而導致的片芯的過早崩解。通常，該不可溶填充劑應以相對較低的濃度使用，例如小于該劑型重量的15%。
一般，使用一種不可溶解但可膨脹的填充劑，如微晶纖維素，以便在改變釋放特性時只改變膨脹率而不發(fā)生應力斷裂。
6.表面活性劑和離子鹽的存在。當在聚合物層配方中使用離子鹽時，它們能與該聚合物競爭以得到改變聚合物水合作用速率的可接受的水。
含有表面活性劑如陰離子表面活性劑(如，十二烷基硫酸鈉)，能夠得到所期望的較高的粘度和較慢的釋放。
7.聚合物外層的厚度。當聚合物外層的厚度增加時，在內(nèi)部片芯中活性成份釋放的延遲時間增加。該劑型表面與體積的比的改變實際上也可以改變釋放特性。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照本領域中所使用的普通制片機械使用已知通常的方法來制備。
因此，例如，PH非依賴性親水聚合物可以與一種或多種填充劑，以及優(yōu)選的其它賦形劑相混合，且壓制到每個包括一種活性成份的一個或多個內(nèi)層的片芯上。
活性物質(zhì)的片芯可通過例如騰涌濕法制?；?qū)⒏苫旌纤频牟牧蠅浩瑏碇苽洹?br> 對于快速崩解外包衣的混合物可以同樣的方法來制備。用壓制到PH非依賴性親水聚合物包裹的片芯上。
本發(fā)明通過下列實例進一步說明，這些實例是非限制性的。下列實例特別涉及到口服的片劑，然而通過劑型形狀的改變。對于適于直腸和陰道施用的栓劑和陰道藥栓可使用同樣的芯和包衣組合物來獲得。
實例1脈沖釋放的片劑片芯%(重量)Sufotudine20微晶纖維素59預膠凝淀粉15聚乙烯吡咯烷酮5十八烷酰富馬酸鈉1將Sufotudine與微晶纖維素、預膠凝淀粉和聚乙烯吡咯烷酮干混合并用異丙醇作為制粒液體將該混合物制粒。該顆粒進行空氣干燥、過篩并在一合適的壓片機壓制之前與十八烷酰富馬酸鈉混合，從而制得含有10mgSufotudine的50mg芯片，其直徑為4.76mm，厚度為3.0mm。
外層%(重量比)羥丙基甲基纖維素＊35微晶纖維素40磷酸氫鈣23膠態(tài)二氧化硅1十八烷酰富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps賦形劑被干混，使用所得到的混合物對芯片壓制包衣，從而制得265mg片劑，直徑為8.7mm和厚度4.0mm。
使用溶解試驗儀來監(jiān)測該片劑中藥物的釋放，該儀器符合USP的要求，其中500ml的蒸餾水或仿胃液或仿直腸液維持在37℃條件下，且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法采用250rpm的轉(zhuǎn)速。
在每一個溶解介質(zhì)中，在約3.5小時時間之后得到了Sufotudine的脈沖式釋放。
在下列實例2至9中片芯和聚合物包衣的大小與實例1相同。
實例2脈沖釋放的片劑片芯%(重量)Sufotudine20微晶纖維素59預膠凝淀粉15聚乙烯吡咯烷酮5十八烷酰富馬酸鈉1外層%(重量)羥丙基甲基纖維素＊77微晶纖維素12磷酸氫鈣9膠態(tài)二氧化硅1十八烷酰富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps脈沖釋放片劑的制備和試驗與實例1一樣。
在仿腸液中約9.2小時之后和在蒸餾水或仿胃液中約6.2小時之后得到該活性成份的脈沖式釋放。
實例3延遲持續(xù)釋放的片劑外層%(重量)羥丙基甲基纖維素＊35微晶纖維素40磷酸氫鈣23膠態(tài)二氧化硅1十八烷酰富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝4000cps按照實例1制備的片芯，按照實例1中所述進行壓制包衣，并如其中所述進行試驗。
在仿胃液中3小時之后獲得該活性成份的持續(xù)釋放。
實例4脈沖釋放的片劑片芯%(重量)舒喘寧硫酸鹽19.28微晶纖維素64.72預膠凝淀粉15.00十八烷酰富馬酸鈉1.00
舒喘寧硫酸鹽與賦形劑混合，并將該混合物壓制成合適的片，從而制得含有8mg舒喘寧基質(zhì)的片芯。
外層%(重量)羥丙基甲基纖維素＊30微晶纖維素43磷酸氫鈣25膠態(tài)二氧化硅1十八烷酰富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps在每個溶解介質(zhì)中約3小時之后獲得舒喘寧的脈沖釋放。
實例5第一種活性成份持續(xù)釋放和第二種活性成份延遲持續(xù)釋放的片劑第一種活性成份完全分散在聚合物基質(zhì)中，該聚合物包括羥丙基甲基纖維素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(30%重量)、微晶纖維素(4.3%重量)、磷酸氫鈣(25%重量)、膠態(tài)二氧化硅(1%重量)和十八烷基富馬酸鈉(1%重量)。該混合物用于含有第二活性成份的片芯壓制包衣，如芯片實例1制備。
獲得了第一種活性成份的持續(xù)釋放和第二種活性成份的延遲持續(xù)釋放。
實例6第一種活性成份脈沖釋放和第二種活性成份持續(xù)釋放的片劑第一種活性成份完全分散在聚合物基質(zhì)中，該聚合物包括羥丙基甲基纖維素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(70%重量)、微晶纖維素(17%重量)、和磷酸氫鈣(13%重量)。
第二種活性成份完全分散在一種賦形劑基質(zhì)中，其中賦形劑包括羥丙基甲基纖維素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(77%重量)、微晶纖維素(12%重量)、磷酸氫鈣(9%重量)、膠態(tài)二氧化硅(1%重量)和十八烷基富馬酸鈉。該混合物被壓制，且所得到的片用含有第一活性成份的聚合物基質(zhì)進一步壓制包衣。
從而獲得了第一活性成份脈沖釋放和第二活性成份持續(xù)釋放。
實例7三種活性成份控制釋放的片劑一種制備的設計是含有一個芯片，在其上用一種立即釋放層壓制包衣，且最后用外層包衣。
芯片的制備與實例1所述相同，該藥片首先用賦形劑基質(zhì)進行壓制包衣，然后，如實例6所述的那樣用聚合物基質(zhì)層進一步進行包衣。
獲得藥物的立即釋放，然后持續(xù)釋放，且最后的脈沖釋放。
通過選擇適合的賦形劑混合物，可以制備該芯片，以替代片芯崩解，其膨脹造成了最后的活性成份由持續(xù)釋放代替了脈沖釋放。
實例8Sufotudine芯片(在實例1中所制得那種)用一種混合物壓制包衣，該混合物包括74.4%(重量)HPMC(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)、11.6%(重量)微晶纖維素、8.2%(重量)磷酸氫鈣、3.3%(重量)吡氧噻嗪、0.97%(重量)膠態(tài)二氧化硅和0.97%(重量)十八烷基富馬酸鈉。
藥物從片劑中的釋放用溶解試驗儀來監(jiān)測，該儀器符合USP的要求，其中500ml的仿胃液維持在37℃條件下，且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法使用250rpm的轉(zhuǎn)速。
獲得吡氧噻嗪的持續(xù)釋放和Sufotudine的脈沖釋放。
實例9如實例1中所述那樣制備Sufotudine脈沖釋放片劑。這些片劑通過在其上噴涂一種溶液來提供一種腸衣，該溶液含有異丁烯酸共聚物和在異丙醇中的甘油三醋酸酯(90∶10)。該腸衣在PH6.0以下是不可溶的，且在自然的和仿胃液中也是不可溶的。然而，該包衣在PH7.0以上的消化道區(qū)域內(nèi)是可溶的。
藥物從該片劑中釋放用溶解測試儀在體外進行監(jiān)測，該儀器符合USP的要求，其中仿胃液(PH1.2)或仿腸液(PH7.2)維持在37℃條件下。USP1溶解方法用250rpm的轉(zhuǎn)速。
當在仿胃液(PH1.2)中測驗時，從該設計中藥物的釋放在整個測驗階段(6.5小時)均被阻止。然而，當移到仿腸液(PH7.2)中時，在4.5小時之后實現(xiàn)了Sufotudine的脈沖釋放。
實例10立即釋放和脈沖釋放的片劑片芯%(重量)Sufotudine(以琥珀酸鹽形式)50微晶纖維素23乳糖23聚乙烯吡咯烷酮23十八烷酰富馬酸鈉2＊異丙醇適量＊在最終產(chǎn)品中不存在。
Sumatriptan與微晶纖維素和乳糖進行干混合，并將該混合物用一種?；簛碇屏?，該?；河稍诋惐贾腥芙獾木垡蚁┻量┩橥M成。其顆粒在流床干燥器中干燥，過篩，并在用合適的壓片機壓制之前與十八烷基富馬酸鈉混合，從而制得含有50mgSumatriptan(以琥珀酸鹽形式)的100mg芯片，其直徑是5.5mm和3.0mm的厚度。
中間聚合物層%(重量)＊羥丙基甲基纖維素 35微晶纖維素40磷酸氫鈣23膠態(tài)二氧化硅1十八烷基富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
將該中間層的賦形劑干混合，并且該芯片用所獲得的混合物壓制包衣，從而得到230mg片劑，8.7mm直徑和4.0mm厚度。
Sumatriptan外層與該芯片一樣制備該壓制包衣片劑通過壓制對100mg的該片劑芯混合物進行進一步的包衣。
該藥物的釋放使用溶解設備進行監(jiān)測，該設備符合USP的要求，其中將900ml仿胃液維持在37℃條件下，且用作該溶解介質(zhì)，USP1溶解方法采用250rpm的轉(zhuǎn)速。
獲得起初Sumatriptan的立即釋放，隨后在約1.5小時時間之后該藥物脈沖式釋放。
上述芯片也用上述中間聚合物的混合物進行包衣，從而得到直徑為11.0mm的片劑，再進一步用Sumatriptan外層混合物(100mg)進行包衣。該所得的片劑(720mg)給出Sumatriptan的起初立即釋放，隨后在3小時之后進行該藥物的脈沖釋放。
實例11脈沖釋放的片劑片芯%(重量)Sufotudine(以琥珀酸鹽形式)50微晶纖維素23乳糖23聚乙烯吡咯烷酮2十八烷酰富馬酸鈉2＊異丙醇適量＊在最終產(chǎn)品中不存在。
Sumatriptan與微晶纖維素和乳糖干混合，且該混合物用一種?；哼M行?；?，該?；河稍诋惐贾腥芙獾木垡蚁┻量┩橥M成。該顆粒在流床干燥器中干燥、過篩、且在用合適的壓片機壓片之前與十八烷基富馬酸鈉混合，從而制得含有50mgSumatriptan(以琥珀酸鹽形式)的100mg芯片，其直徑為5.5mm，厚度為3.0mm。
聚合物層%(重量)Sufotudine(以琥珀酸鹽形式)35微晶纖維素40磷酸氫鈣23膠態(tài)二氧化硅1十八烷酰富馬酸鈉1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps將該聚合物層的賦形劑干燥混合，芯片用所得的混合物壓制包衣，從而得到340mg片劑，直徑為9.0mm，和厚度為4.1mm。
其藥物的釋放用溶解設備進行監(jiān)測，該設備符合USP要求，其中用的蒸餾水、仿腸液或仿胃液維持在37℃條件下，且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法使用250rpm的轉(zhuǎn)速。
在每個溶解介質(zhì)中在約2.5小時之后獲得Sumatriptan的脈沖式釋放。
上述的芯片也用上述聚合物的混合物進行包衣，從而得到460mg片劑，其直經(jīng)11mm和厚度4.5mm。
在每個上述介質(zhì)中3.5小時之后獲得Sumatriptan的脈沖式釋放。
實例12脈沖釋放的片劑片芯%(重量)糠硝烯二胺鹽酸鹽95聚乙烯吡咯烷酮4硬脂酸鎂1＊異丙醇適量＊在最終產(chǎn)品中不存在。
糠硝烯二胺鹽酸鹽用?；哼M行?；?，該?；河稍诋惐贾腥芙獾木垡蚁┻量┩橥M成。在流床干燥器中干燥其顆粒，過篩，且在用適合的壓片機壓制之前與硬脂酸鎂混合，從而得到含有150mg糠硝烯二胺(以堿計算)的177mg芯片，其直徑為7.5mm。厚度為4.5mm。
外層%(重量)＊羥丙基甲基纖維素 23.0微晶纖維素40.6磷酸氫鈣35.0膠態(tài)二氧化硅0.7十八烷酰富馬酸鈉0.7＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
將外層的賦形劑干混合，該芯片用所得到的混合物壓制包衣，從而制得730mg片劑，其直徑12mm，厚度5.6mm。
該藥物的釋放使用溶解設備監(jiān)測，該設備符合USP的要求，其中900ml仿胃液維持在37℃條件下且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法使用250rpm的轉(zhuǎn)速。在約3小時之后獲得其藥物的脈沖式釋放。
實例13立即釋放和脈沖釋放的片劑含有糠硝烯二胺的脈沖釋放的設計如實例1中所述的那樣來制備。
將壓制包衣的片劑通過用合適的壓片機壓制，用177mm片芯混合物進一步包衣。
其藥物的釋放用溶解設備監(jiān)測，該設備符合USP的要求，其中900ml仿胃液維持在37℃條件下且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法使用250rpm的轉(zhuǎn)速。
獲得起始立即釋放的糠硝烯二胺，隨后在約3小時之后該藥物脈沖式釋放。
實例14脈沖釋放的片劑片芯%(重量)糠硝烯二胺鹽酸鹽95聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸鎂0.5＊異丙醇適量＊在最后產(chǎn)品中不存在。
糠硝烯二胺鹽酸鹽用一種?；哼M行?；摿；河稍诋惐贾腥芙獾木垡蚁┻量┩橥M成。該顆粒在流床干燥器中干燥，過篩，且在用適合的壓片機壓片之前與硬脂酸鎂混合，從而得到含有150mg糠硝烯二胺(以堿計算)的177mg芯片，其直徑為9.0mm。厚度為3.4mm。
外層%(重量)＊羥丙基甲基纖維素 35.0微晶纖維素40.0磷酸氫鈣23.0膠態(tài)二氧化硅1.0十八烷酰富馬酸鈉1.0＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps將外層的賦形劑干混合，用所得到的混合物壓制包衣該芯片，從而制得530mg片劑，其直徑12mm，厚度5.1mm。
該藥物的釋放使溶解設備監(jiān)測，該設備符合USP的要求，其中900ml仿胃液維持在37℃條件下，且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法用250rpm的轉(zhuǎn)速。在約2小時之后獲得其藥物的脈沖式釋放。
實例15脈沖釋放的片劑片芯%(重量)糠硝烯二胺鹽酸鹽95聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸鎂0.5＊異丙醇適量＊在最終產(chǎn)品中不存在。
糠硝烯二胺鹽酸鹽用一種粒化液?；?，該粒化液由在異丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮組成。該顆粒在流床干燥器中干燥，過篩，并在用適合的壓片機壓制之前與硬脂酸鎂混合，從而得到含有150mg糠硝烯二胺(以堿計算)的177mg芯片，其直徑為7.5mm。厚度為4.5mm。
外層%(重量)＊羥丙基甲基纖維素. 33.3微晶纖維素38.1磷酸氫鈣26.7膠態(tài)二氧化硅0.95十八烷酰富馬酸鈉0.95＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
將該外層的賦形劑干混合，該芯片用所得到的混合物壓制包衣，從而制得530mg片劑，其直徑12mm，厚度5.1mm。
藥物的釋放使溶解設備監(jiān)測，該設備符合USP的要求，在其中900ml仿胃液維持在37℃條件下，且用作溶解介質(zhì)。USP1溶解方法使用250rpm的轉(zhuǎn)速。在約3小時之后獲得其藥物的脈沖式釋放。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中含有(a)含有與一種或多種填充劑在一起的pH非依賴性的親水聚合物；和(b)一種或多種內(nèi)層，其中每一層含有一種活性成份；其中該外層通過服用后的溶解和侵蝕的結(jié)合作用使其逐漸地被去除，且該內(nèi)層一旦露出則通過快速溶解和侵蝕或崩解的結(jié)合作用使其逐漸地被去除。
2.如權(quán)利要求1中所要求的藥物組合物，其中所述內(nèi)層一旦露出則快速崩解。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所要求的藥物組合物，其中具有一個單一片芯內(nèi)層，該內(nèi)層含有一種活性成份。
4.如權(quán)利要求1至3的任何一個中所要求的藥物組合物，還具有快速崩解的外包衣，它包裹該PH非依賴性親水聚合物層，其中含有一種活性成份。
5.如權(quán)利要求1-4的任何一個中所要求的藥物組合物，其中該活性成份是H2-拮抗物或5-羥色胺興奮劑或拮抗物。
6.如權(quán)利要求5中所要求的藥物組合物，其中H2-拮抗物是糠硝烯二胺或它的可藥用鹽。
7.如權(quán)利要求5中所要求的藥物組合物，其中5-羥色胺興奮劑是Sumatriptan或它的可藥用的鹽，而5-羥色胺拮抗物是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺?；?氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯;ondansetron;2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮;(+)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮;6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮;或它們可藥用鹽或其溶劑化物。
8.如權(quán)利要求1-7的任何一個中所要求的藥物組合物，其中該PH非依賴性親水聚合物具有在水中2%濃度條件下的正常粘度100cps。
9.如權(quán)利要求1-8的任何一個中所要求的藥物組合物，其中PH非依賴性親水聚合物是一種纖維素醚;聚乙烯吡咯烷酮、天然親水樹膠的混合物;或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1-9的任何一個中所要求的藥物組合物，其中該纖維素醚是羥丙基甲基纖維素。
11.如權(quán)利要求1-10的任何一個中所要求的藥物組合物，其中外層還含有潤滑劑和滑動劑。
12.一種如權(quán)利要求1-11的任何一個中所要求的藥物組合物的制備方法，其中外層混合物含有與一種或多種填充劑在一起的一種PH非依賴性的親水聚合物，該外層混合物在一單層或多內(nèi)層芯上壓制包衣，其中每一內(nèi)層含有活性成份。
13.如權(quán)利要求12中所要求的方法，其中該藥物組合物用一混合物進一步壓制包衣，其中該混合物含有活性成份。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制釋放的藥物組合物，其中含有(a)含有與一種或多種填充劑在一起的一種pH非依賴性親水聚合物的外層；和(b)一種或多種內(nèi)層，其中每一層含有活性成分；其中該外層通過服用后的溶解和侵蝕的結(jié)合作用逐漸被去除，且內(nèi)層或內(nèi)多層一旦露出則通過快速溶解和侵蝕或崩解的結(jié)合作用逐漸去除；以及它們制備的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及控制釋放H
文檔編號A61K31/405GK1094612SQ9310697
公開日1994年11月9日 申請日期1993年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月30日
發(fā)明者Y·丹迪克, P·D·赫克爾 申請人:格拉克索公司