專利名稱：巴爾赫霉素作為動(dòng)物增產(chǎn)劑的用途以及增產(chǎn)劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用巴爾赫霉素(balhimycin)來(lái)增加動(dòng)物產(chǎn)量以及增產(chǎn)劑組合物。 巴爾赫霉素(Balhimycin)，一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，是一種眾所周知的糖肽抗菌素(EP.0 468 504)。巴爾赫霉素(balhimycin)的衍生物以及它們?cè)谵r(nóng)業(yè)中作為增產(chǎn)劑時(shí)的實(shí)用性也有專利公開(EP.0 521 408)。然而，就現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)而言，巴爾赫霉素(balhimycin)適宜于增加動(dòng)物產(chǎn)量的顯著的特性也是使人驚奇的。
因而，本發(fā)明涉及使用巴爾赫霉素(任選地組合一種或多種balhimycin的衍生物)來(lái)增加單胃或多胃動(dòng)物的產(chǎn)量，以及用來(lái)增加單胃或多胃動(dòng)物產(chǎn)量的組合物。該組合物中含巴爾赫霉素(balhimycin)，任選地與一種或多種它的衍生物相結(jié)合。
巴爾赫霉素(balhimycin)可根據(jù)以上提到的專利EP.0 468504(US.5,451,570)中所描述的由微生物放線菌SP.DSM.5908發(fā)酵的方法來(lái)制備。
如上所述，除巴爾赫霉素外，這些新型組合物還可以含一種或多種巴爾赫霉素的衍生物。這些巴爾赫霉素(balhimycin)的衍生物尤其是指二甲基巴爾赫霉素，二甲基亮氨酰巴爾赫霉素，二萄糖巴爾赫霉素，脲基巴爾赫霉素，二甲基二葡糖巴爾赫霉素，甲基巴爾赫霉素，巴爾赫霉素R或巴爾赫霉素V，以及它們的水合物和/或藥理上允許的鹽。這些巴爾赫霉素(balhimycin)的衍生物的制備和性質(zhì)在EP.0 521 408中已經(jīng)描述，這里特意引入以供參考。
這些新型組合物的活性物質(zhì)由50～100％，優(yōu)選為60～100％，尤其是70～100％的巴爾赫霉素(balhimycin)組成。
這些新型組合物當(dāng)用于經(jīng)濟(jì)上有用的雄性，雌性以及閹割的動(dòng)物(比如家禽，小豬，肥豬，產(chǎn)仔豬，小牛，肥牛和奶牛)時(shí)特別有意義。這些組合物也適合于用來(lái)增加其它動(dòng)物(比如兔，魚)的產(chǎn)量。特別優(yōu)選的情況是將這些新型組合物用于家禽，小豬和肥豬，尤其用于肉用仔雞和長(zhǎng)肥的火雞。
本文中，產(chǎn)量增加應(yīng)理解為尤其指飼料利用率的改進(jìn)，生物體重的增加，奶產(chǎn)量或蛋產(chǎn)量的增加。
活性物質(zhì)優(yōu)選地按0.1～600毫克/每天每公斤體重的劑量施用給動(dòng)物。可以用不同的方法來(lái)施用活性物質(zhì)。
這些新型組合物在組成和施用形式方面都存在差別。
比如，根據(jù)本發(fā)明，可以用巴爾赫霉素(balhimycin)和其衍生物的生理上允許的鹽和酯或它們的結(jié)合物來(lái)代替巴爾赫霉素(balhimycin)和(適當(dāng)?shù)脑?巴爾赫霉素的衍生物，或與它們一起使用。
例如有可能可將活性物質(zhì)加至完全飼料或輔助飼料中，或日常配給的一部分中，以純物質(zhì)或粗產(chǎn)品的形式(例如，在提取含活性物質(zhì)的培養(yǎng)肉湯后)或以一種合適的制劑形式。飼料可以是固體或液體形式。另外，可將活性物質(zhì)，活性物質(zhì)結(jié)合物或活性物質(zhì)制劑加至飲用水中。也有可能使用通常的輔助劑將一種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)制成口服用的固體或液體藥物制劑并且施用它/或它們，或?qū)⑺?它們加至飼料中。也可以用植入物由腸胃外途徑施用活性物質(zhì)。
含巴爾赫霉素和(任選地)一種或多種巴爾赫霉素的衍生物的組合物的特別優(yōu)選的形式可以通過(guò)以下獲得發(fā)酵一種合適的微生物(EP.0468 504)來(lái)制備巴爾赫霉素，并讓巴爾赫霉素與培養(yǎng)肉湯中的不揮發(fā)性組分一起進(jìn)一步處理。比如，通過(guò)將含巴爾赫霉素的培養(yǎng)肉湯噴霧干燥，將巴爾赫霉素與培養(yǎng)肉湯中不揮發(fā)組分一起離析出來(lái)。這樣形成了一種產(chǎn)物，取決于微生物，該產(chǎn)物除含巴爾赫霉素之外，還可含一定量的巴爾赫霉素的衍生物。除此之外，相應(yīng)產(chǎn)物中活性物質(zhì)的含量可以有針對(duì)性地通過(guò)加入純巴爾赫霉素或一種或多種巴爾赫霉素的衍生物來(lái)改變。
許多情況下一種優(yōu)選的施用形式是將活性物質(zhì)以濃縮物(預(yù)混合物)的形式加至飼料中。比如，這種濃縮物可通過(guò)將活性物質(zhì)或活性物質(zhì)結(jié)合物，粗產(chǎn)品或含活性物質(zhì)的抽提物與一種生理上允許的固體或液體賦形劑混合而制得。
適宜的固體賦形劑的例子有谷類副產(chǎn)品，如粗麥粉，麥糠或脫油的稻糠，也可以是玉米粉，大豆面，高嶺土或碳酸鈣?？梢杂玫囊后w賦形劑是生理鹽溶液，水和生理上允許的有機(jī)溶劑。本文中可以使用適當(dāng)?shù)奶砑觿?，比如乳化劑，分散劑，懸浮劑，?rùn)濕劑或膠凝劑。通常，濃縮物(預(yù)混合的)含0.1～20重量％，優(yōu)選為0.5～15重量％的活性物質(zhì)或組合物。根據(jù)使用目的，可以超出或該低于活性物質(zhì)的濃度。
活性物質(zhì)與飼料一起施用時(shí)，權(quán)宜的方法是將濃縮物與飼料均勻混合。適宜的飼料是那些常用的飼料，如不同的谷類，回收油后的廢料(比如提取過(guò)油的大豆面)和其它高能和高蛋白物質(zhì)，比如木薯淀粉和魚粉，以及飼料混合物，輔助飼料和礦物質(zhì)混合物。
通常，生長(zhǎng)的最佳增長(zhǎng)取決于飼料的組成(特別是蛋白質(zhì)含量)和巴爾赫霉素和/或巴爾赫霉素的衍生物或其結(jié)合物的含量。一般是活性物質(zhì)含量增加生長(zhǎng)也增加。最佳劑量可以用少數(shù)量的預(yù)備試驗(yàn)，通過(guò)析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)確定。通常，飼料中活性物質(zhì)的濃度為0.1～500毫克/公斤，優(yōu)選為0.1～200毫克/公斤，尤其是0.1～100毫克/公斤。
活性物質(zhì)也能以在飲用水或其它飲液(如奶替代物)中的溶液或懸浮液施用。
也可以將活性物質(zhì)以其固體或液體藥物制劑的形式經(jīng)口服直接施用于動(dòng)物，優(yōu)選是在喂養(yǎng)時(shí)或喂養(yǎng)前或喂養(yǎng)后的較短時(shí)間里施用。采用這種方法施用時(shí)，藥物制劑可以是比如片劑，膠囊，糊劑，顆粒組合物，粉末，丸劑，緩慢釋放的丸劑，汁，漿，鹽塊(Leckstein)或如上所述的預(yù)混合的濃縮物。這種施用形式對(duì)于放牧性動(dòng)物尤其有益。
對(duì)于采用片劑，膠囊劑，漿糊，boli，丸劑，顆粒，汁，漿之類的施用形式，可以使用與藥物技術(shù)中已知的相同的輔助物質(zhì)和添加劑，尤其是用來(lái)制備長(zhǎng)期施用的連續(xù)釋放活性物質(zhì)的制劑的輔助物質(zhì)。專門為反芻動(dòng)物開發(fā)的后一種制劑尤其有益。比如活性物質(zhì)可以與粉狀稀釋劑(如微晶纖維素，蔗糖或淀粉)混合，以填滿膠囊空間。也可用通常的方法通過(guò)添加諸如纖維素，乳糖，氯化鈉，淀粉，糊精，纖維素衍生物之類的物質(zhì)來(lái)制備片劑。藥物中常見的輔助物質(zhì)(比如植物油，科利當(dāng)(Kollidon)，纖維素衍生物之類)也可以用來(lái)制備液體制劑。比如巴爾赫霉素和/或其類似物的含水溶液或懸浮液中除了活性物質(zhì)外也可以包含來(lái)自培養(yǎng)肉湯的粗提取物的輔助組分以及(例如)合適的緩沖劑。優(yōu)選地，每個(gè)施用單位應(yīng)含0.1～600毫克活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物。
當(dāng)以腸胃外途徑施用活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物時(shí)，取決于動(dòng)物的種類，優(yōu)選是使用一種用普通方法制備和使用的植入物，將所需用量的活性物質(zhì)在幾周或幾月內(nèi)連續(xù)釋放。
為了提高效果，也可以與其它添加劑如抗生素或化學(xué)治療劑相結(jié)合也是可能的。
本發(fā)明中使用的活性物質(zhì)，優(yōu)選是巴爾赫霉素(balhimycin)，對(duì)產(chǎn)量具有積極的效果。除此之外，當(dāng)提供的量與需求量相符時(shí)，通常與不存在活性物質(zhì)或其組合物時(shí)所需飼量的相比，為獲得相同的重量增加而需要較低的飼料量。
結(jié)果，可以觀察到節(jié)約蛋白質(zhì)和節(jié)約飼料的效果。通常，也由于動(dòng)物的排泄物減少環(huán)境污染。
以下的實(shí)例和效用的闡述以及專利權(quán)利要求的內(nèi)容是為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例用160只肉用仔雞(80只雄雞和80只雌雞)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)巴爾赫霉素喂養(yǎng)試驗(yàn)。將小雞分成5組第一組未經(jīng)處理對(duì)照物第二組巴爾赫霉素，15毫克/公斤飼料第三組巴爾赫霉素，30毫克/公斤飼料第四組巴爾赫霉素，45毫克/公斤飼料第五組巴爾赫霉素，60毫克/公斤飼料飼料具有以下組成(表1)。
表1喂養(yǎng)小雞的完全飼料組成％魚粉6.0飼用酵母2.0大豆油 4.35粗大豆粉24.0苜宿粉 1.0
玉米44.615麥 6.7粗麥粉 8.5飼用磷酸鈣 1.4飼用碳酸鈣 0.96家禽用痕量元素混合物0.04家禽鹽 0.09DL-蛋氨酸 0.07Raiffeisen G1維生素預(yù)混合物 0.015膽堿鹽酸鹽 0.26每40只動(dòng)物關(guān)在一個(gè)盒子中且按組分配提供飼料喂養(yǎng)35天。重量變化，飼料攝入量和飼料利用率情況見表2。表2飼料中巴爾赫霉素(balhimycin)的濃度對(duì)小雞生長(zhǎng)和飼料利用率的影響
不同的字母表示各組之間的顯著性偏差(P＜0.05)飼料利用率*** P＜0.001** P＜0.005，與對(duì)照比較顯著的*kg of FI/kg of LW＝飼料攝入的公斤數(shù)/生物增長(zhǎng)的公斤數(shù)
權(quán)利要求
1.巴爾赫霉素，任選地與一種或多種巴爾赫霉素的衍生物結(jié)合，在增加單胃或多胃動(dòng)物的產(chǎn)量方面的用途。
2.用來(lái)增加單胃或多胃動(dòng)物的產(chǎn)量的組合物，該組合物包含巴爾赫霉素，任選地與一種或多種巴爾赫霉素的衍生物結(jié)合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所要求的組合物，施用時(shí)每天每公斤體重使用0.1～600毫克的活性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2～3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的組合物，將其與固體或液體完全飼料或輔助飼料一起或與飲用水一起施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2～4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的組合物，該組合物是一種固體或液體的濃縮物(預(yù)混合物)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2～4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的組合物，該組合物是一種口服用的固體或液體的藥物制劑，優(yōu)選為片劑，膠囊，糊劑，粒劑，粉末，汁，漿，鹽塊，丸劑或緩釋丸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的組合物，該組合物是巴爾赫霉素和任選地一種或多種巴爾赫霉素的衍生物的供腸胃外施用的、經(jīng)數(shù)月或數(shù)周連續(xù)釋放的植入物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2～4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的組合物，該組合物包含巴爾赫霉素以及由巴爾赫霉素發(fā)酵所產(chǎn)生的不揮發(fā)組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求2～8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的組合物的制備方法，該方法包括將巴爾赫霉素，任選地與一種或多種巴爾赫霉素的衍生物結(jié)合，任選地與生理上允許的輔助物質(zhì)一起，制成一種適宜施用的形式。
全文摘要
巴爾赫霉素作為動(dòng)物增產(chǎn)劑的用途以及增產(chǎn)劑組合物。巴爾赫霉素，適當(dāng)?shù)卦捙c一種或多種巴爾赫霉素的衍生物結(jié)合，適合于增加單胃或多胃動(dòng)物的產(chǎn)量。
文檔編號(hào)A61K38/14GK1139577SQ9610858
公開日1997年1月8日 申請(qǐng)日期1996年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月28日
發(fā)明者M·羅尼爾, S·施維爾曼, L·維特斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司