專(zhuān)利名稱(chēng)：河豚毒素貼膜及其一種制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種河豚毒素外用藥物，尤其涉及一種河豚毒素貼膜。
背景技術(shù)：
河豚毒素(Tetrodotoxin,簡(jiǎn)稱(chēng)TTX)，是一種小分子量、非蛋白質(zhì)化合物，其分子式=C11H17N3O8，分子量為319. 27。河豚毒素對(duì)腸道有局部刺激作用，進(jìn)入生物體內(nèi)被吸收后，通過(guò)血液循環(huán)作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)中樞，可高選擇性、高親和性地阻斷神經(jīng)興奮膜上的電壓依賴(lài)性鈉離子通道，從而阻滯生物體電位，抑制神經(jīng)肌肉間興奮傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致與之相關(guān)的生理機(jī)能障礙，主要表現(xiàn)為肌肉和神經(jīng)麻痹，可起到鎮(zhèn)痛、麻醉、戒毒等作用。臨床主要用于內(nèi)科、外科、皮膚科等領(lǐng)域。其功能主要有以下幾個(gè)方面1、鎮(zhèn)痛，含河豚毒素的注射劑已被用于神經(jīng)痛、癌痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、麻風(fēng)痛以及創(chuàng)傷、挫傷、燒傷引起的疼痛，對(duì)破傷風(fēng)痙攣效果尤其顯著；2、局部麻醉，由于河豚毒素的麻醉作用比一般局部麻醉藥要強(qiáng)萬(wàn)倍，故國(guó)外已有河豚毒素與普通麻醉藥復(fù)配作為麻醉藥的專(zhuān)利出售；3、鎮(zhèn)靜，可作瘙癢鎮(zhèn)靜劑，對(duì)皮膚瘙癢癥、皮炎等有止癢功效，且有治愈效果，也可用作呼吸鎮(zhèn)靜劑，治療氣喘、百日咳等癥狀；4、降壓，河豚毒素有獨(dú)特的降血壓效果，可以在臨床上用于搶救高血壓患者；5、抗心律失常，河豚毒素有明顯的抗心律失?；钚?，若與其他抗心律失常藥物配用，可顯著增強(qiáng)對(duì)心律失常的療效；6、戒毒，對(duì)吸毒者注射微量的河豚毒素后，所有各種“戒毒綜合癥”在30分鐘后全部消失，連續(xù)注射5天后可完全戒毒。1998年加拿大國(guó)際韋克斯技術(shù)公司利用河豚毒素成功研制一種名為“tetrodin”的戒毒新藥。此外，河豚毒素在治療遺尿癥、男性陽(yáng)痿、女性性欲缺失、延緩衰老、提高免疫力等方面也取得了顯著成效。因而河豚毒素具有很大的藥用開(kāi)發(fā)價(jià)值。河豚毒素的生產(chǎn)方法主要有化學(xué)合成法、生物組織提取法、微生物發(fā)酵法。其中化學(xué)合成法步驟繁瑣、得率低、產(chǎn)品純度不高；組織提取法需消耗大量的河豚魚(yú)資源，破壞生態(tài)系統(tǒng)；微生物發(fā)酵法存在產(chǎn)毒菌株遺傳特性不穩(wěn)定，需經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)分離技術(shù)手段將細(xì)菌外毒素從混合體中分離出來(lái)，提純工藝復(fù)雜、收獲率小、細(xì)菌質(zhì)量較低等缺陷。因此，有必要研究一種全新的河豚毒素生產(chǎn)方法。ZL200910075184. 7和ZL200920104149. 9公布了一種細(xì)菌外毒素透析培養(yǎng)方法和相應(yīng)的微生物透析培養(yǎng)器，為河豚毒素生產(chǎn)提供了一個(gè)新思路。目前，河豚毒素藥物載體以溶液形式的注射針劑居多，但河豚毒素注射液安全性低，一旦不慎流入社會(huì)，極易被不法分子利用進(jìn)行違法活動(dòng)。此外，河豚毒素注射液注射時(shí)會(huì)帶來(lái)一定痛苦，也不適用于外用。公開(kāi)號(hào)CN101066340A的專(zhuān)利中公開(kāi)了一種復(fù)方外用河豚毒素油膏及其制備方法，以河豚魚(yú)肝油為活性成分，制成一種外用涂敷油膏，用以應(yīng)對(duì)外傷(包括I、II度燒、燙傷)、外傷感染等癥狀，但未見(jiàn)有采用河豚毒素作為貼膜藥劑的報(bào)道。肉毒毒素作為美容除皺的主要藥物已有多年的應(yīng)用歷史，但肉毒毒素現(xiàn)主要采用注射方式，存在一定痛苦，且需要到專(zhuān)門(mén)美容機(jī)構(gòu)、借由專(zhuān)業(yè)人員才能實(shí)施
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種通過(guò)貼敷就能夠具有消癢、止痛、美容除皺作用的貼膜。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是一種河豚毒素貼膜，包括布置在基膜上的藥物，所述藥物包括藥用活性成分河豚毒素以及穩(wěn)定劑乳糖、助溶劑枸櫞酸、氧化鋅、松香、凡士林、薄荷精油。本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于所述河豚毒素貼膜中各組分按質(zhì)量份數(shù)計(jì)為河豚毒素I、份，乳糖3. 5 1500份，枸櫞酸f200份，氧化鋅3(Γ500份，松香6(Γ2000份，凡士林1000^8000份，薄荷精油80 600份。本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為Γ3份。本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為3 5份。本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為6、份。一種河豚毒素貼膜的制備方法，包括以下步驟
Α、河豚毒素提取
收取河豚毒素透析培養(yǎng)菌液，然后在0°C的環(huán)境下離心處理，取上清液，按I. O: I
I.2:1的比例與苦味酸混合，所得混合液按1:5 1:7的比例與沸水混合，趁熱過(guò)濾；冷卻濾液，得結(jié)晶沉淀，分離結(jié)晶沉淀，并將此沉淀在沸水中重結(jié)晶三次，得黃色針狀河豚毒素苦味酸鹽結(jié)晶鹽；將河豚毒素苦味酸鹽在沸水中溶解，并用氨水將所得河豚毒素苦味酸鹽溶液的PH值調(diào)節(jié)至9，冷卻后得河豚毒素結(jié)晶物；將所得河豚毒素結(jié)晶物用稀醋酸溶解，并再用氨水調(diào)節(jié)PH值至9，然后再次結(jié)晶純化，并將所得結(jié)晶物干燥后即的所需的河豚毒素；
B、將河豚毒素研細(xì)，按比例與枸櫞酸混合溶解，同時(shí)按比例加入乳糖，均勻攪拌；
C、將溶解好的河豚毒素與氧化鋅、松香、凡士林、薄荷精油按比例均勻混合，制成貼劑。由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明所取得的技術(shù)進(jìn)步在于將河豚毒素制成一種外用貼膜，改變了傳統(tǒng)河豚毒素藥劑的給藥途徑，直接從人體外部進(jìn)行局部給藥，河豚毒素將不再進(jìn)入生物體血液循環(huán)系統(tǒng)，而直接作用于皮膚和皮下淺層肌肉神經(jīng)，起效更加迅速，使用更加方便、簡(jiǎn)便。同時(shí)，河豚毒素貼膜使得河豚毒素藥劑的保存、使用更加方便、安全，且極大減輕了患者因使用河豚毒素針劑注射所帶來(lái)的疼痛感。此外，河豚毒素貼膜相對(duì)現(xiàn)有的河豚毒素外用止痛油膏，可使藥物與外界完全隔離，不會(huì)蹭臟衣服，患者使用更加衛(wèi)生、方便。河豚毒素貼膜根據(jù)河豚毒素含量的不同，可分別起到止癢、鎮(zhèn)痛或美容除皺的效果，貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為廣3份時(shí)，主要可以起到止癢作用，其鎮(zhèn)痛效果和美容除皺效果稍弱；貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為3飛份時(shí)，主要用于止痛，但也能夠起到止癢和美容除皺的效果；貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為6、份時(shí)，在具有美容效果的同時(shí)，也具有鎮(zhèn)痛、止癢的效果。河豚毒素與肉毒毒素都具有麻痹神經(jīng)末梢、消除皺紋的功效，河豚毒素貼膜的出現(xiàn)，將有助于實(shí)現(xiàn)美容除皺的常態(tài)化，消費(fèi)者可以自行通過(guò)貼膜實(shí)施美容除皺，無(wú)需再借助醫(yī)療美容機(jī)構(gòu)，且消除了注射肉毒毒素時(shí)帶來(lái)的疼痛感。本發(fā)明河豚毒素貼膜中所用河豚毒素由河豚毒素透析培養(yǎng)液中提取，河豚毒素透析培養(yǎng)方法可使每ml培養(yǎng)液產(chǎn)毒量從ng級(jí)增加至mg級(jí)，產(chǎn)毒量得到了大幅度提高，極大降低了河豚毒素生產(chǎn)成本。同時(shí)，河豚毒素貼膜所使用劑量?jī)H為最小致死量的千分之一，極大提高了河豚毒素藥劑的安全性。同時(shí)也在一定程度上消弱了因河豚毒素藥劑流失而造成的社會(huì)安全隱患。實(shí)際實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明河豚毒素貼膜與其他具有鎮(zhèn)痛、止癢效果的藥物相比起效時(shí)間大大縮短，最短l(T30min即可起效,且藥效更為持久,可持續(xù)48 72h，連續(xù)使用3天疼痛即可得到消除。本發(fā)明河豚毒素貼膜除皺效果可達(dá)12(Tl50h。利用本發(fā)明試制6cmX IOcm具有鎮(zhèn)痛作用的河豚毒素貼膜1000張、具有止癢作用的河豚毒素貼膜500張，具有美容除皺效果的貼膜500貼，試用有效率100%，藥效如上所述，且使用后未見(jiàn)有任何毒副作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)描述(下述藥物按質(zhì)量份數(shù)計(jì))。
iI或繪毅(#..項(xiàng)量翁教 A樹(shù) I袋龜例 2S #4 3456實(shí)*斜%施M 8 施(H 9: —狐毒素II345678PIlii3.51001_20SOO_300900ι smIM15010_50160200氣化.HM15090I 4203W200"0smm3004mim100ιοο 5001500iimJL 士綽IOW■ O5000im)7mmiOOO4mm32008_薄歸精油SO100im200ISO棚350500議將實(shí)施例1飛中的藥物均勻涂在醫(yī)用紗布上或制成貼劑，藥物厚度以能夠覆蓋紗布為準(zhǔn)，可以用于止癢和鎮(zhèn)痛；將實(shí)施例7、中的藥物均勻涂在面膜紙上或制成貼膜，可以用于美容除皺。制備步驟為
A、河豚毒素提取
收取河豚毒素透析培養(yǎng)菌液，然后在0°C的環(huán)境下離心處理，取上清液，按I. 1:1的比例與苦味酸混合，所得混合液按1:6的比例與沸水混合，趁熱過(guò)濾；
冷卻濾液，得結(jié)晶沉淀，分離結(jié)晶沉淀，并將此沉淀在沸水中重結(jié)晶三次，得黃色針狀河豚毒素苦味酸鹽結(jié)晶鹽；
將河豚毒素苦味酸鹽在沸水中溶解，并用氨水將所得河豚毒素苦味酸鹽溶液PH值調(diào)節(jié)至9，冷卻后得河豚毒素結(jié)晶物；
將所得河豚毒素結(jié)晶物用稀醋酸溶解，并再用氨水調(diào)節(jié)PH值至9，然后再次結(jié)晶純化，并將所得結(jié)晶物干燥后即的所需的河豚毒素；
B、將河豚毒素研細(xì)，按照上述質(zhì)量份數(shù)與枸櫞酸混合溶解，同時(shí)加入上述質(zhì)量份數(shù)的乳糖，均勻攪拌；
C、將溶解好的河豚毒素與氧化鋅、松香、凡士林、薄荷精油按照份數(shù)比均勻混合，制成貼劑。2011年9月石家莊市的馮女士因腿部干癢，需不斷抓撓，曾涂抹多種止癢膏，效果不明顯。9月22日，將本實(shí)施例I中的止癢藥貼貼敷于患處，20分鐘后即不再有干癢感覺(jué)，將此藥貼一直貼敷30小時(shí)，然后換另一帖，使藥貼在患處貼敷兩天，自然脫落，此后該患者
5的患處不再發(fā)癢。2011年10月石家莊市的李先生因過(guò)敏出現(xiàn)手臂干癢，曾服用多種抗過(guò)敏藥物，效果不明顯。10月3日，將本實(shí)施例2中的止癢藥貼貼敷于患處，15分鐘后即不再有干癢感覺(jué)，將此藥貼一直貼敷24小時(shí)，然后換另一帖，使藥貼在患處連續(xù)貼敷三天，后自然脫落，干癢完全消除。2011年8月石家莊市的·楊某背部干癢，不斷抓撓后抓傷出血，癢痛難忍，隨即將本實(shí)施例3中的止癢藥貼貼敷于患處，30分鐘后干癢和疼痛感均得到消除，將此藥貼一直貼敷30小時(shí)，使其自然脫落，該患者患處癢痛感未再?gòu)?fù)發(fā)。2011年9月石家莊市的趙先生因車(chē)禍導(dǎo)致肘部劃傷大出血，疼痛難忍，口服止疼藥片后，不見(jiàn)效果。9月15日，將本實(shí)施例4中的鎮(zhèn)痛藥貼貼敷于患處，30分鐘后疼痛感即得到極大減輕，將此藥貼貼敷48小時(shí)后，換另一帖，連續(xù)貼敷3天后，疼痛得到消除。2011年10月石家莊市李某進(jìn)行剖腹產(chǎn)手術(shù)，術(shù)后在刀口上貼敷本實(shí)施例5中的鎮(zhèn)痛藥貼，25分鐘后疼痛感即得到極大減輕，將此藥貼連續(xù)貼敷48小時(shí)，換另一帖，連續(xù)貼敷7天后，疼痛得到消除，且刀口痕跡也得到減輕。2012年9月石家莊市王女士使用本實(shí)施例6中的美容貼膜進(jìn)行面部美容除皺，貼敷20分鐘后取下貼膜，面部皺紋得到有效淡化，且該效果可保持140h，試用期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。2012年10月石家莊市孫女士使用本實(shí)施例7中的美容貼膜進(jìn)行面部美容除皺，貼敷18分鐘后取下貼膜，面部皺紋得到有效淡化，且該效果可保持135h，試用期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。2011年10月石家莊市的錢(qián)女士使用本實(shí)施例8中的美容貼膜進(jìn)行面部美容除皺，貼敷15分鐘后取下貼膜，發(fā)現(xiàn)面部皺紋淡化，且該效果持續(xù)時(shí)間為130h，試用期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。2011年11月石家莊市趙女士使用本實(shí)施例9中的美容貼膜進(jìn)行面部美容除皺，貼敷20分鐘后取下貼膜，發(fā)現(xiàn)面部皺紋得到有效淡化，且該效果可保持150h，試用期間未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種河豚毒素貼膜，包括布置在基膜上的藥物，其特征在于所述藥物包括藥用活性成分河豚毒素以及穩(wěn)定劑乳糖、助溶劑枸櫞酸、氧化鋅、松香、凡士林、薄荷精油。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的河豚毒素貼膜，其特征在于所述河豚毒素貼膜中各組分按質(zhì)量份數(shù)計(jì)為河豚毒素I、份，乳糖3. 5^1500份，枸櫞酸f200份，氧化鋅3(Γ500份，松香60^2000份，凡士林1000 8000份，薄荷精油80 600份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的河豚毒素貼膜，其特征在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為Γ3份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的河豚毒素貼膜，其特征在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為3飛份。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的河豚毒素貼膜，其特征在于所述河豚毒素貼膜中河豚毒素的質(zhì)量份數(shù)為6、份。
6.一種河豚毒素貼膜的制備方法，其特征在于包括以下步驟 Α、河豚毒素提取 收取河豚毒素透析培養(yǎng)菌液，然后在0°C的環(huán)境下離心處理，取上清液，按I. O: I I.2:1的比例與苦味酸混合，所得混合液按1:5 1:7的比例與沸水混合，趁熱過(guò)濾； 冷卻濾液，得結(jié)晶沉淀，分離結(jié)晶沉淀，并將此沉淀在沸水中重結(jié)晶三次，得黃色針狀河豚毒素苦味酸鹽結(jié)晶鹽； 將河豚毒素苦味酸鹽在沸水中溶解，并用氨水將所得河豚毒素苦味酸鹽溶液的PH值調(diào)節(jié)至9，冷卻后得河豚毒素結(jié)晶物； 將所得河豚毒素結(jié)晶物用稀醋酸溶解，并再用氨水調(diào)節(jié)PH值至9，然后再次結(jié)晶純化，并將所得結(jié)晶物干燥后即得所需的河豚毒素； B、將河豚毒素研細(xì)，按比例與枸櫞酸混合溶解，同時(shí)按比例加入乳糖，均勻攪拌； C、將溶解好的河豚毒素與氧化鋅、松香、凡士林、薄荷精油按比例均勻混合，制成貼劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種河豚毒素貼膜及其一種制備方法，該河豚毒素貼膜包括藥用活性成分河豚毒素、穩(wěn)定劑乳糖、助溶劑枸櫞酸、氧化鋅、松香、凡士林和薄荷精油等，根據(jù)其上含有的河豚毒素量的不同，可分別起到止癢、鎮(zhèn)痛和美容除皺的功效。河豚毒素貼膜改變了傳統(tǒng)河豚毒藥劑給藥方式，使用更加方便。該河豚毒素藥劑價(jià)格便宜、簡(jiǎn)單易制備，見(jiàn)效較快，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，干凈、衛(wèi)生。此外，該貼膜還克服了原有河豚毒素針劑流失造成社會(huì)安全隱患，將有助于推動(dòng)美容除皺項(xiàng)目的常態(tài)化，消費(fèi)者無(wú)需借助美容醫(yī)療機(jī)構(gòu)即可方便、快捷、舒適的進(jìn)行美容除皺護(hù)理。
文檔編號(hào)A61K31/529GK102920684SQ20121045917
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月15日
發(fā)明者林濤, 武斌 申請(qǐng)人:林濤