專利名稱：對(duì)腫瘤疾病的治療的制作方法
對(duì)腫瘤疾病的治療 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2010年8月23日提交的序列號(hào)61/376，097,2010年10月26日申提交的序列號(hào)為61/406，759,2010年11月8日提交的序列號(hào)為61/411，183以及2011年4月29日提交的序列號(hào)為61/480，635的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，它們均通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。
關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
不適用。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明總體上涉及醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、以及免疫學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種特異性結(jié)合白細(xì)胞介素-1 a (IL-1 α )的抗體(Ab)用來(lái)治療腫瘤相關(guān)疾病以及其他腫瘤相關(guān)性病理的用途。
發(fā)明背景
盡管有許多進(jìn)展，在發(fā)達(dá)國(guó)家中腫瘤相關(guān)疾病(例如癌癥)，仍然是死亡和發(fā)病的主要原因之一。雖然現(xiàn)在已經(jīng)揭示了腫瘤發(fā)生的許多分子機(jī)制，大多數(shù)侵襲性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是手術(shù)切除、化學(xué)療法以及放射療法。雖然這些方法日益成功，但它們各自仍然引起許多不希望的副作用。例如，外科手術(shù)導(dǎo)致疼痛、健康組織的外傷以及傷疤。放射療法以及化學(xué)療法引起惡心、免疫抑制、胃潰瘍、以及二次腫瘤發(fā)生。
在過(guò)去的若干年中，使用生物制劑(例如Ab)來(lái)治療癌性腫瘤已經(jīng)取得的很大進(jìn)展。Ab可以直接靶向特定類型的腫瘤細(xì)胞以利用患者的免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤?？商娲?，它們可以靶向細(xì)胞生長(zhǎng)因子來(lái)干涉腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。如同常規(guī)化學(xué)治療劑一樣，不是所有的抗腫瘤Ab對(duì)于治療所有類型的腫瘤都是有用的，并且許多初始有效的抗體后來(lái)失去了效力。因此,需要新的抗腫瘤Ab。
發(fā)明概述
本發(fā)明基于的發(fā)現(xiàn)是，一種特異性結(jié)合IL-1 α的單克隆抗體(mAb)對(duì)于治療不同腫瘤相關(guān)疾病是有用的。
因此，本發(fā)明特征在于用于治療人類受試者腫瘤性疾病(例如，一種結(jié)直腸癌(例如具有KRAS突變的結(jié)直腸癌)、 一種EBV相關(guān)的癌癥(例如鼻咽癌或伯基特淋巴瘤)、非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)或者與腫瘤相關(guān)的非癌性病況(例如卡斯特萊曼病))的一種藥劑以及方法。該方法可以通過(guò)對(duì)受試者給予一種藥物組合物來(lái)進(jìn)行，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體和有效減輕一種腫瘤相關(guān)性病理的癥狀和/或?qū)⑹茉囌吣[瘤大小至少減小約 10% (例如，至少 8%、9%、10%、15%、17%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或 100%)的一個(gè)量的抗-1L-1a Ab。該藥劑可以包括一種抗-1L-1 a Ab。該抗_IL_1 a Ab可以是一種mAb，例如一種Ig (免疫球蛋白)Gl。該抗-1L-1 a Ab可以是設(shè)計(jì)為MABpl的mAb或者是包括一個(gè)或多個(gè)MABpl的互補(bǔ)決定區(qū)(⑶R)的mAb。
可以通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或直接注射到腫瘤中而將該藥物組合物給予該受試者。在該方法中，所述劑量可以至少為0.25 (例如，至少0.2、0.5、0.75、1、2、3、4、或5)mg/ml ο
除非另有定義，在此所使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的具有相同的含義。通常理解的生物學(xué)術(shù)語(yǔ)可以在Rieger (里格爾)等人，《遺傳學(xué)術(shù)語(yǔ):經(jīng)典和分子》(Glossary of Genetics !Classical and Molecular),第五版,施普林格出版公司(Springer-Verlag),紐約，1991以及Lewin (盧因)，《基因V》(Genes V),牛津大學(xué)出版社(Oxford University Press):紐約，1994中找到。通常理解的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以在《斯特曼的醫(yī)學(xué)辭典》(Stedman' s Medical Dictionary),第27版,Lippincott (利平科特)，Williams&Wilkins(威廉姆斯和威爾金斯)，2000，中找到。
如在此所使用，一種“Ab”或“Ab”為一種免疫球蛋白(Ig)、相同的或異源的Ig的一種溶液、或Ig的一種混合物。一種“Ab”還可以指Ig的片段工程化形式，如Fab、Fab’和F(ab’)2片段；以及scFv’ S、異源耦聯(lián)Ab、以及采用Ig白衍生的⑶R以賦予抗原特異性的類似的人工分子。一種“mAb”或“mAb”是由一個(gè)克隆B細(xì)胞系表達(dá)的一種Ab或僅含有能夠與一種具體抗·原的具體表位發(fā)生免疫反應(yīng)的抗原結(jié)合位點(diǎn)的一個(gè)種類的Ab分子群。一種“多克隆Ab”或“多克隆Ab”為異源Ab的一種混合物。典型地，一種多克隆Ab將包括結(jié)合具體抗原的大量不同的Ab分子，其中這些不同Ab的至少一些與該抗原的不同表位發(fā)生免疫反應(yīng)。如在此所使用，一種多克隆Ab可以是兩種或多種mAb的混合物。
一種Ab的“抗原結(jié)合部分”包含在一種Ab的Fab部分的可變區(qū)內(nèi)，并且是賦予Ab抗原特異性的該Ab的部分(即，典型地由該Ab的重鏈和輕鏈的⑶R形成的三維口袋(three-dimensional pocket))。“Fab部分”或“Fab區(qū)”為木瓜蛋白酶消化的Ig的蛋白水解片段，該片段含有該Ig的抗原結(jié)合部分?！胺荈ab部分”是不在該Fab部分內(nèi)的Ab部分，例如“Fe部分”或“Fe區(qū)”。Ab的“恒定區(qū)”是在可變區(qū)外的Ab部分。通常涵蓋在恒定區(qū)內(nèi)的是Ab的“效應(yīng)子部分”，該效應(yīng)子部分是結(jié)合負(fù)責(zé)促進(jìn)免疫應(yīng)答的其他免疫系統(tǒng)組分的Ab部分。因此，例如在一種Ab上結(jié)合補(bǔ)體組分或Fe受體(未經(jīng)由抗原結(jié)合部分)的位點(diǎn)為該Ab的效應(yīng)子部分。
當(dāng)提及一種蛋白分子例如一種Ab時(shí)，“純化的”指從天然伴隨這類分子的組分中分離。典型地，當(dāng)一種Ab或蛋白按重量計(jì)至少約10% (例如，9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%和100%)從其天然關(guān)聯(lián)的非Ab蛋白或其他天然存在的有機(jī)分子釋放時(shí)，它是純化的?？梢酝ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒?，例如柱層析、聚丙烯酰胺凝膠電泳或HPLC (高效液相色譜法)分析來(lái)測(cè)量純度。一種化學(xué)合成的蛋白或在一種細(xì)胞類型中(在其中該蛋白天然存在的細(xì)胞類型除外)產(chǎn)生的其他重組蛋白是“純化的”。
對(duì)于“結(jié)合”(“bind”或“binds”)或“與……反應(yīng)”是指一個(gè)分子識(shí)別并粘附于樣品中的一種具體的第二分子，但基本上不識(shí)別或粘附樣品中的其他分子。通常，與另一分子“特異性結(jié)合”的Ab具有對(duì)那個(gè)其他分子的大于約105、IO6, IO7,108、109、10' IO11或IO12升/摩爾的Kd。
一個(gè)“治療有效量”是能夠在治療的動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生醫(yī)學(xué)上希望的效果(例如，一種疾病或一種疾病癥狀的改善或預(yù)防)的量。
雖然類似或等同于在此所述的那些的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試，但以下描述了適合的方法和材料。在此提及的所有出版物通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。在發(fā)生沖突的情況下，以包括定義的本說(shuō)明書為準(zhǔn)。另外，以下所討論的具體實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的而不旨在限制。
詳細(xì)說(shuō)明
本發(fā)明涵蓋用于改善受試者體內(nèi)腫瘤相關(guān)性病理的一個(gè)或多個(gè)癥狀的組合物和方法。以下描述的優(yōu)選實(shí)施例說(shuō)明了這些組合物和方法的調(diào)適。雖然如此，根據(jù)這些實(shí)施例的說(shuō)明，基于以下提供的說(shuō)明可以完成和/或?qū)嵺`本發(fā)明的其他方面。
一般方法
在此描述了涉及常規(guī)免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的方法。免疫學(xué)方法(例如用于抗原Ab復(fù)合物的檢測(cè)和定位的測(cè)定法、免疫沉淀法、免疫印跡，等)通常在本領(lǐng)域是已知的，并且在方法學(xué)專著例如《當(dāng)代免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》(Current Protocols in Immunology),Coligan (科爾根)等人編 輯,約翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons),紐約中描述。分子生物學(xué)的技術(shù)詳細(xì)描述于以下專著中，例如Samtoook (薩姆布魯克)等人編輯的《分子克隆:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),第2版,第1-3卷,冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press),冷泉港，紐約，2001 ;以及 Ausubel(奧蘇貝爾)等人編輯的《當(dāng)代分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》(Current Protocols in MolecularBiology),格林出版與威利交叉科學(xué)(Greene Publishing and Wiley-1nterscience),紐約。Ab方法描述于《治療性Ab手冊(cè)》(Handbook of Therapeutic Abs), Dubel (杜貝爾)，S.編輯，威利-VCH出版社(Wiley_VCH)，2007中。在McPhee (麥克菲)和Papadakis (帕帕扎基斯)的《當(dāng)代醫(yī)學(xué)診斷與治療》(Current Medical Diagnosis and Treatment) 2010,第49版，麥格勞-希爾醫(yī)學(xué)(McGraw-Hill Medical)，2010 ;以及Fauci (福奇)等人的《哈里森內(nèi)科學(xué)原理》(arrison’s Principles of Internal Medicine),第 17 版,麥格勞-希爾專業(yè)(McGraw-Hi 11 Professional)出版，2008中描述了醫(yī)療治療的一般方法。
腫瘤相關(guān)疾病的治療
在此描述的這些組合物和方法對(duì)于通過(guò)給予受試者一種藥物組合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物受試者中的腫瘤相關(guān)疾病是有用的，該藥物組合物包括有效改進(jìn)受試者中的腫瘤相關(guān)疾病的至少一個(gè)特征的一個(gè)量的抗-1L-1 a Ab。該哺乳動(dòng)物受試者可以是患有腫瘤相關(guān)疾病的任何受試者，包括人類、狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊和豬。人類受試者可以是男性、女性、成人、兒童、老年人(65歲或更老)、以及患有其他疾病的那些。特別優(yōu)選的受試者是那些在用化學(xué)療法、放射療法、外科手術(shù)和/或生物制劑治療后病情發(fā)展的。對(duì)用一種抗-1L-1 αAb的治療敏感的任何類型的腫瘤相關(guān)疾病可以作為目標(biāo)?？?1L-1a Ab給予被認(rèn)為對(duì)治療結(jié)直腸腫瘤(例如，具有KRAS突變的結(jié)直腸癌癥)、EBV相關(guān)的腫瘤(例如鼻咽癌或伯基特淋巴瘤)、NSCLC、以及血液細(xì)胞腫瘤(例如卡斯特萊曼病)是特別有效的。帶有表達(dá)IL-1 α的腫瘤或被IL-1a炎癥細(xì)胞滲入的腫瘤的疾病也可以被作為目標(biāo)。要被改進(jìn)的腫瘤相關(guān)疾病的具體特征包括腫瘤大小(例如T0、Tis、或者Τ1-4)、轉(zhuǎn)移狀態(tài)(如M0、M1)、可觀測(cè)腫瘤的數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及(例如Ν0、Ν1-4、Νχ)、等級(jí)(即等級(jí)1、2、3、或4)、階段(如O、1、I1、III或IV期)、細(xì)胞上或體液中某些標(biāo)志物的存在或濃度(如AFP、B2M、beta-HCG、BTA、CA 15-3,CA 27.29,CA 125,CA 72.4,CA 19-9、降血鈣素、CEA、嗜鉻粒蛋白(chromgrainin)A、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、激素受體、HER2、HCG、免疫球蛋白、NSE、NMP22、PSA、PAP、PSMA, S-100、TA-90和甲狀腺球蛋白)、和/或相關(guān)的病理(例如，腹水或水腫)或癥狀(例如，惡質(zhì)病、發(fā)燒、厭食或疼痛)。如果按百分比可測(cè)量，該改進(jìn)可以是至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90% (例如腫瘤的體積或線性尺寸)。
靶向IL-1a的抗體以及其他制劑
特異性結(jié)合IL-1 α并且減少受試者腫瘤相關(guān)疾病的特征的任何適合類型的Ab或者其他生物制劑(例如，一種包括一個(gè)IL-1 α結(jié)合組分(例如一個(gè)IL-1受體)的融合蛋白)可能用于本發(fā)明中。例如，所使用的抗-1L-1 a Ab可能是mAb、多克隆Ab、mAb的混合物、或一種Ab片段或工程化Ab樣分子(例如一種scFv)。Ab的Ka優(yōu)選地至少為I X IO9M4或更大(例如，大于 9X1010M_\8X1010M_\7X1010M_\6X1010M_\5X1010M_\4X1010M_\3X101CIM_\2 X IOwM'或IX IO10M-1)ο在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中,本發(fā)明利用一種全人源mAb,該全人源mAb包括(i)展示出對(duì)人IL-1 α的非常高親和力(例如至少納摩爾或皮摩爾)的一個(gè)抗原結(jié)合可變區(qū)以及(ii) 一個(gè)恒定區(qū)。該人源Ab優(yōu)選地是一種IgGl，雖然它也可以是不同的同種型，例如IgM、IgA、或IgE，或亞類例如IgG2、IgG3、或IgG4。特別有用的mAb的一個(gè)實(shí)例是MABpI，一種在2009年6月I日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)12/455，458中描述的IL-1 α特異性IgGl mAb。其他有用的mAb為包括MABpl的多個(gè)⑶R的至少一種但優(yōu)選為所有⑶R的那些。
由于表達(dá)對(duì)人IL-1 α特異性的Ig的B淋巴細(xì)胞天然存在于人類中，所以用于提高mAb的一種目前優(yōu)選的方法是，首先從受試者中分離這種B淋巴細(xì)胞，然后使其永生化，使得它能夠在培養(yǎng)中連續(xù)復(fù)制?？梢杂靡环N或多種人IL-1a抗原來(lái)免疫缺乏大量天然存在的表達(dá)答對(duì)人IL-1 α特異性的Ig的B淋巴細(xì)胞的受試者，以便增加這種B淋巴細(xì)胞的數(shù)目。人mAb是通過(guò)永生化一種人Ab分泌細(xì)胞(例如一種人漿細(xì)胞)制備的。參見(jiàn)，例如美國(guó)專利號(hào)4，634，664。
在一個(gè)示例性方法中，從一個(gè)或多個(gè)(例如5個(gè)、10個(gè)、25個(gè)、50個(gè)、100個(gè)、1000個(gè)或更多)人類受試者中篩選在其血液中存在這種人IL-1a特異性Ab的受試者。然后那些表達(dá)希望的Ab的受試者可以被用作B淋巴細(xì)胞供體。在一個(gè)可能的方法中，從擁有表達(dá)人IL-1 α特異性Ab的B淋巴細(xì)胞的人類供體獲得外周血。然后從該血樣中分離這種B淋巴細(xì)胞，例如通過(guò)細(xì)胞分選(例如熒光激活細(xì)胞分選，“FACS”、或磁珠細(xì)胞分選)來(lái)選擇表達(dá)人IL-1 α特異性Ig的B淋巴細(xì)胞。然后，根據(jù)已知的技術(shù)，通過(guò)病毒轉(zhuǎn)化(例如使用EBV)或通過(guò)融合到另一種永生化細(xì)胞(例如人骨髓瘤細(xì)胞)使這些細(xì)胞永生化。然后,可以通過(guò)有限稀釋法(例如選擇并繼代培養(yǎng)在微量滴定板的孔中的對(duì)人IL-1 α特異性的Ig呈陽(yáng)性的細(xì)胞，并重復(fù)該過(guò)程直到可以分離希望的克隆細(xì)胞系)分離在這個(gè)表達(dá)對(duì)人IL-1 α特異性的Ig的群中的B淋巴細(xì)胞。參見(jiàn),例如Goding (高丁)的《MAb:原理和實(shí)踐》(MonoclonalAbs:Principles and Practice), 59-103 頁(yè)，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press), 1986。那些表達(dá)對(duì)人IL-1a具有至少納摩爾或皮摩爾的結(jié)合親和力的Ig的克隆細(xì)胞系是優(yōu)選的?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)Ig純化程序如鹽截留(salt cut)、尺寸排阻、離子交換分離、以及親和色譜從培養(yǎng)基或體液(例如腹水)中純化由這些克隆細(xì)胞系分泌的MAb。
雖然永生化的 B淋巴細(xì)胞可以用于體外培養(yǎng)以直接產(chǎn)生mAb，但在某些情況下，可能令人希望的是使用異源表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生mAb。參見(jiàn)，例如美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/754,899中描述的方法。例如，可以將編碼對(duì)人IL-1a特異性的mAb的基因克隆并引入一種表達(dá)載體(例如一種基于質(zhì)粒的表達(dá)載體)，用于進(jìn)行在異源宿主細(xì)胞(例如CHO細(xì)胞、COS細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、以及大腸桿菌細(xì)胞)中表達(dá)。由于Ig包括重(H)鏈和輕(L)鏈(在一種H2L2構(gòu)型中)，所以可以將編碼每個(gè)鏈的基因分別分離并在不同載體中表達(dá)。
雖然由于受試者將發(fā)展一種抗Ab應(yīng)答的可能性更大所以通常是次優(yōu)選的，但嵌合mAb (例如“人源化”mAb)可以用于本發(fā)明中，該嵌合mAb是具有源于不同動(dòng)物種類的不同部分(例如融合到一種人Ig的恒定區(qū)融合的一種小鼠Ig的可變區(qū))的抗原結(jié)合分子?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中已知方法制備這種嵌合Ab。參見(jiàn),例如Morrison (莫里森)等人，《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Nat' 1.Acad.Sc1.USA), 81:6851, 1984 ；Neuberger (紐伯格)等人，《自然》(Nature), 312:604, 1984 ；Takeda (武田)等人，《自然》(Nature)，314:452，1984。類似地，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將Ab人源化。例如，可以通過(guò)不同供應(yīng)商或如美國(guó)專利號(hào)5，693，762,5, 530, 101、或5，585，089中所述，將具有希望的結(jié)合特異性的mAb人源化。
在此所述的這些mAb是親和成熟的，以增強(qiáng)或另外地通過(guò)已知的方法(例如VH和VL結(jié)構(gòu)域改組(Marks (馬克斯)等人，《生物/技術(shù)》(Bio/Technology)10:779-783, 1992)、高變區(qū)(HVR)和/或框架殘基的隨機(jī)誘變(Barbas (巴巴斯)等人，《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Nat ' 1.Acad.Sc1.USA) 91:3809-3813, 1994 ；Schier(斯科爾)等人，《基因》(Gene) 169:147-155，1995 ;Yelton (葉爾頓)等人，《免疫學(xué)期刊》(J.1mmunol.) 155:1994-2004, 1995 Jackson (杰克遜)等人，《免疫學(xué)期干U》(J.1mmunol.)154(7): 3310-9, 1995 ；and Hawkins 等人，《分子生物學(xué)期刊》(J.Mol.Biol.)226:889-896, 1992))改變它們的結(jié)合特異性。一種Ab的氨基酸序列變體可以通過(guò)將適當(dāng)?shù)淖兓刖幋a該Ab的核苷酸序列中來(lái)制備。此外，可以改變編碼mAb的核酸序列的修飾(例如不改變?cè)搈Ab的氨基酸序列)用于增強(qiáng)該mAb在某些表達(dá)系統(tǒng)中的產(chǎn)生(例如針對(duì)一種給定的表達(dá)系統(tǒng)的內(nèi)含子去除和/或密碼子優(yōu)化)。還可以通過(guò)與另一種蛋白(例如另一種mAb)或非蛋白分子偶聯(lián)來(lái)修飾在此所述的mAb。例如，可以將一種mAb與一種水溶性聚合物(例如聚乙二醇)或碳納米管偶聯(lián)(參見(jiàn)，例如Kam (卡姆)等人，《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA)102:11600-11605，2005)。參見(jiàn)，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?11/754，899。
優(yōu)選地，為了確保以最小的副作用給予受試者高效價(jià)的人IL-1a特異性mAb，本發(fā)明的 mAb 組合物是按重量計(jì)至少 0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9% (或更大百分比)純(排除任何賦形劑)`。本發(fā)明的mAb組合物可以僅包括單一類型的mAb (B卩，由單個(gè)克隆B淋巴細(xì)胞系產(chǎn)生的mAb)或可以包括兩種或更多種(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種)不同類型的mAb的混合物。
為了修飾或增強(qiáng)它們的功能，人IL-1a mAb可以與另一種分子(例如細(xì)胞毒素)偶聯(lián)。一種人IL-1 α特異性mAb可以與一種或多種細(xì)胞毒素偶聯(lián)以便更有效地殺死表達(dá)IL-1a的細(xì)胞。用于本發(fā)明的細(xì)胞毒素可以是可以與人IL-1 α特異性mAb偶聯(lián)的任何細(xì)胞毒性劑(例如在接觸細(xì)胞后可以殺死細(xì)胞的分子)。細(xì)胞毒素的實(shí)例包括但不局限于:放射性核素(例如 35S、14C、32P、1251、1311、9°Y、89Zr^lTU186ReJ88Rh57Ciu213Bl和 211At)、偶聯(lián)放射性核素類、以及化學(xué)療法劑。另外的細(xì)胞毒素的實(shí)例包括但不局限于:抗代謝藥(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、氟達(dá)拉濱，等)、抗微管劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿、紫杉烷(如紫杉醇和多西他賽)，等)、烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、美法侖、雙氯乙基亞硝基脲(BCNU)等)、鉬劑(例如順鉬(也稱為cDDP)、卡鉬、奧沙利鉬、JM-216、C1-973，等)、蒽環(huán)類(例如，多柔比星、柔紅霉素，等)、抗生素劑(例如，絲裂霉素C)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如依托泊苷、替尼泊苷、和喜樹(shù)堿)、或其他細(xì)胞毒性劑如蓖麻毒素、白喉毒素(DT)、假單胞菌外毒素(PE)A, PE40、相思豆毒素、肥皂草素、美洲商陸病毒蛋白、溴化乙錠、糖皮質(zhì)激素、炭疽毒素以及其他。參見(jiàn)，例如美國(guó)專利號(hào)5，932，188。
雖然上述IL-1 α特異性Ab優(yōu)選用于本發(fā)明，但在一些情況下，可以使用特異性靶向IL-1a的其他藥劑，只要它們的給予導(dǎo)致腫瘤相關(guān)疾病的一個(gè)特征的改進(jìn)。這些其他藥劑可以包括特異性結(jié)合IL-1 α的小有機(jī)分子類、適體類、肽類、和蛋白類(例如，阿那白滯素或利納西普)。
藥物組合物和方法
可以在藥學(xué)上可接受的載體(例如無(wú)菌生理鹽水)中對(duì)動(dòng)物或人給予該抗-1L-1 a Ab組合物，該藥學(xué)上可接受的載體是基于給予模式和途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐而選擇的。藥學(xué)上可接受的載體連同藥物配制品的清單可以在本領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)文本的雷明頓氏藥物科學(xué)(Remington，s Pharmaceutical Sciences)以及在USP/NF中找到?？梢韵蜻@些組合物中添加其他物質(zhì)，并且采取其他步驟來(lái)穩(wěn)定和/或保存這些組合物、和/或促進(jìn)它們給予到受試者。
例如，這些Ab組合物可以是凍干的(參見(jiàn)Draber (德拉波爾)等人，《免疫學(xué)方法期刊》(J.1mmunol.Methods.) 181:37，1995 ;和 PCT/US90/01383);溶于包括鈉離子和氯離子的溶液中；溶于包括一種或多種穩(wěn)定劑(例如白蛋白、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、和甘氨酸)的溶液中；過(guò)濾(例如，使用0.45μπι和/或0.2μπι過(guò)濾器)；與β-丙內(nèi)酯接觸；和/或溶于包括一種殺微生物劑(例如一種去污劑、一種有機(jī)溶劑、以及一種去污劑與有機(jī)溶劑的混合物)的溶液中。
可以通過(guò)任何適合的技術(shù)向動(dòng)物或人給予該Ab組合物。典型地，這種給予將是腸胃外的(例如靜脈、皮下、肌內(nèi)、或者腹膜內(nèi)注射)。還可以通過(guò)例如注射直接對(duì)目標(biāo)部位(例如瘤內(nèi))給予這些組合物。其他遞送方法是本領(lǐng)域已知的，例如脂質(zhì)體遞送或從一個(gè)浸潰有該組合物的裝置擴(kuò)散?？梢酝ㄟ^(guò)單次劑量、多次注射或連續(xù)輸注(例如靜脈內(nèi)或通過(guò)腹膜透析)給予該組合物。
一個(gè)治療有效量是能夠在治療的動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生醫(yī)學(xué)上希望的結(jié)果的量。抗-1L-1 a Ab組合物的一個(gè)有效量是,如通過(guò)上述一個(gè)或多個(gè)腫瘤相關(guān)疾病特征中的改進(jìn)來(lái)量度，在患者中顯示出臨床療效的量。如在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的，對(duì)于任何一種動(dòng)物或人的劑量取決于很多因素，包括受試者的尺寸、體表面積、年齡、待給予的具體組合物、性別、給予的時(shí)間和途徑、全身健康狀況、以及同時(shí)給予的其他藥物。優(yōu)選的劑量在從約0.2到20 (例如，0.15,0.2,0.3,0.4,0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、50 或 100) mg/kg 體重的范圍內(nèi)。該劑量可以重復(fù)給予，如每小時(shí)、每日、每半周、每周、每?jī)芍?、每二周或每月?br> 實(shí)例 實(shí)例 l-Xilonix
Xilonix 是一種在穩(wěn)定的等滲緩沖液(ρΗ6.4)中的15mg/mL的MABpl的一種無(wú)菌可注射液體配制品。每IOmL的I型硼硅玻璃血清瓶含有5mL該配制品，并用一種20mm的Daikyo Flurotec的丁基橡膠塞和翻轉(zhuǎn)鋁密封件密封。該產(chǎn)品儲(chǔ)存在5°C ±3°C，允許移動(dòng)到室溫下。該藥品的確切組成如下所示:
權(quán)利要求
1.一種抗IL-1 a Ab在制備用于治療人類受試者中腫瘤相關(guān)疾病的一種藥劑的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其中該抗-1L-1a Ab是一種mAb。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中該mAb是一種免疫球蛋白Gl(IgGl)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中該mAb包括MABpl的一個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中該mAb是MABpI。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是一種結(jié)直腸腫瘤相關(guān)疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是一種KRAS突變結(jié)直腸腫瘤相關(guān)疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病與EBV感染相關(guān)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是鼻咽癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是肺癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是一種與血液細(xì)胞腫瘤相關(guān)的非癌性病況。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該腫瘤相關(guān)疾病是卡斯特萊曼病。
13.一種抗-1L-Ια Ab在制備用于減小人類受試者中腫瘤大小的一種藥劑的用途。
14.一種抗-1L-Ια Ab在制備用于減少人類受試者中水腫的一種藥劑的用途。
15.一種抗-1L-Ια Ab在制備用于減少人類受試者中神經(jīng)病變的一種藥劑的用途。
全文摘要
給予特異性結(jié)合白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)的一種單克隆抗體(mAb)對(duì)于治療人類受試者中的腫瘤相關(guān)疾病是有用的。
文檔編號(hào)A61K38/17GK103153340SQ201180047661
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者J·西馬德 申請(qǐng)人:?？怂股锟萍脊?br>