專利名稱：以氨基苯磺酸衍生物作為活性成分的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為了防止光分解物的產(chǎn)生而進行包衣的藥物制劑。
背景技術(shù)：
作為防止藥物制劑光分解的遮光方法，已知有將制劑本身整體遮光的遮光包衣或者在包裝上使用遮光的遮光PTP包裝、雙面氧化鋁包裝、遮光紙等。其中，在包裝上遮光的方法由于不能保證包裝開封后的穩(wěn)定性，所以優(yōu)選采用將制劑本身整體遮光的方法。另外，遮光包衣中，作為遮光成分，公知的配方有多種，通常使用二氧化鈦。
已知特開平3-7263、特開平4-139127、特開平9-221479、特開平10-298077和WO99/40919各公報中記載的氨基苯磺酸衍生物是治療心機能不全的藥物，這些公報中記載了其片劑的一般制造方法和配方。這些化合物做成片劑時，在光試驗中，素片中產(chǎn)生光分解物，所以必需進行遮光包衣。但是，作為遮光包衣成分使用通常使用的二氧化鈦的場合，所述氨基苯磺酸衍生物與二氧化鈦反應(yīng)，生成了其它的光分解物，所以常規(guī)的遮光包衣不能保證充分的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供所述氨基苯磺酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑。
為解決所述課題，本發(fā)明人反復(fù)仔細地進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過先對所述氨基苯磺酸衍生物的素片進行不含二氧化鈦的包衣，然后再進行含有二氧化鈦的包衣，可以提供既防止產(chǎn)生作為原藥的氨基苯磺酸與光反應(yīng)得到的分解物，又防止產(chǎn)生作為原藥的氨基苯磺酸與二氧化鈦和光而得到的分解物的片劑，以至完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的要點是以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物作為有效成分的藥物制劑， (式中，R1表示氫原子、C1-C6的烷基、C3-C7的環(huán)烷基、C1-C4的鹵代烷基、鹵原子或C6-C12的芳基；R2表示氫原子、C1-C6的烷基或選擇性具有從氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、鹵原子、C1-C6的烷基和氨基中選擇的一種或多種取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整數(shù))，所述藥物制劑可以實質(zhì)性地抑制在下述高效液相條件下具有特定保留時間的物質(zhì)A、物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生，該藥物制劑用稀釋液提取，該稀釋液是將7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中，向該溶液中加入8摩爾/升的氫氧化鈉溶液，配制成pH＝7.0的稀釋液，提取后，在紫外吸光光度計220nm、辛基甲硅烷化硅膠填充柱(4mm×250mm)、40℃、流動相為7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中的溶液的條件下，調(diào)整流量使所述有效成分在高效液相色譜的保留時間為約7分鐘時，該高效液相色譜中，所述物質(zhì)A的保留時間為約6.4分鐘，所述物質(zhì)B的保留時間為約15.6分鐘，所述物質(zhì)C的保留時間為約22.8分鐘。
作為本發(fā)明的優(yōu)選形式，可以舉出特征為包衣層由兩層組成的所述藥物制劑；特征為包衣層由用來實質(zhì)性地抑制所述物質(zhì)A的產(chǎn)生的第一包衣層和用來實質(zhì)性抑制所述物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生的第二包衣層組成的所述藥物制劑；特征為第一包衣層不含二氧化鈦的所述藥物制劑；特征為第二包衣層含有二氧化鈦的所述藥物制劑；劑型為片劑的藥物制劑；和對素片進行第一包衣層包衣后進行第二包衣層包衣的藥物制劑。
作為本發(fā)明的要點，還可以舉出對以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物作為有效成分的素片進行二層包衣的片劑，
(式中，R1表示氫原子、C1-C6的烷基、C3-C7的環(huán)烷基、C1-C4的鹵代烷基、鹵原子或C6-C12的芳基；R2表示氫原子、C1-C6的烷基或者選擇性具有一種或多種從氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、鹵原子、C1-C6的烷基和氨基中選出的取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整數(shù))，其特征為，所述片劑包括具有實質(zhì)性地抑制該有效成分與二氧化鈦和光反應(yīng)所生成物質(zhì)的產(chǎn)生的第一包衣層和實質(zhì)性地抑制該有效成分與光反應(yīng)所生成物質(zhì)的產(chǎn)生的第二包衣層。
另外，作為所述片劑，可以舉出優(yōu)選的形式有第一包衣層不含二氧化鈦、第二包衣層含有二氧化鈦以及對素片先進行第一包衣層包衣再進行第二包衣層包衣。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明進行詳細說明。
作為本發(fā)明的藥物制劑的有效成分，可以舉出所述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物。所述通式(I)中，作為R1定義的C1-C6的烷基，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。作為C3-C7的環(huán)烷基，可以舉出例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。作為C1-C4的鹵代烷基，可以舉出例如三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基等。作為鹵原子，可以舉出例如氟原子、氯原子、溴原子等。作為C6-C12的芳基，可以舉出例如苯基、萘基等。
作為R1優(yōu)選的例子，可以舉出氫原子、C1-C6的烷基、C5-C6的環(huán)烷基、三氟甲基、鹵原子或苯基，作為更優(yōu)選的例子，可以舉出R1是C1-C3的烷基、環(huán)己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基，特別優(yōu)選甲基或丙基。
作為R2定義的C1-C6的烷基，可以舉出如所述R1定義的烷基。作為C7-C12的芳烷基，可以舉出例如苯甲基、苯乙基、萘甲基等。這些芳烷基還可以具有1個或多個從氰基，硝基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、己氧基等C1-C6的烷氧基，如所述R1定義的鹵原子，如所述R1定義的烷基和氨基中選出的取代基。
作為R2的優(yōu)選例子，可以舉出氫原子、C1-C3的烷基和選擇性具有一種或多種從C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基和鹵原子中選出的取代基的C7-C12的芳烷基，作為更優(yōu)選的例子，可以舉出R2是氫原子或具有一種或多種從C1-C3的烷氧基中選出的取代基的C7-C12的芳烷基，特別優(yōu)選是氫原子。
另外，所述通式(I)中，作為n優(yōu)選為2。
另外，作為本發(fā)明中優(yōu)選的具體例子，可以舉出下表1和表2所述的化合物。
表1


續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
表2 所述表1和表2中，優(yōu)選R的取代位置是5位的化合物，作為更優(yōu)選的化合物可以舉出如下化合物。
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
另外，所述化合物中，作為特別優(yōu)選的例子可以舉出，5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
另外，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括舉出的所述化合物的可藥用鹽類。作為所述化合物的鹽類，可以舉出例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等堿金屬鹽或堿土金屬鹽；銨鹽、三乙基胺鹽等低級烷基胺鹽、2-羥乙基胺鹽、二-(2-羥乙基)胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽等羥基低級烷基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽等環(huán)烷基胺鹽、N，N-二苯甲基乙二胺鹽等苯甲基胺鹽、二苯甲基胺鹽等胺鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽等。
另外，除了鹽或游離形態(tài)的化合物之外，還可以使用這些化合物任意的水合物或者溶劑化物作為本發(fā)明藥物的有效成分。作為可以形成所述化合物的溶劑化物的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
作為本發(fā)明的有效成分，可以舉出最優(yōu)選的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
所述通式(I)所示的氨基苯磺酸衍生物是已知化合物，通過如日本專利申請?zhí)亻_平3-7263和特開平9-221479等公報、歐洲專利申請公開公報390654和779283以及美國專利公報5053409和5990113等記載的方法，可以容易地進行合成，是本專業(yè)人員可以容易得到的化合物。
下面，作為本發(fā)明藥物制劑的代表例，以片劑為例子進行說明，但是本發(fā)明并不限于片劑，以不超出本發(fā)明宗旨為限。
將所述有效成分作成片劑時，使用常規(guī)的制劑技術(shù)。即將該化合物與賦型劑混合，根據(jù)需要進行造粒、整粒、混合潤滑劑后壓片。作為賦型劑，可以舉出乳糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結(jié)晶纖維素等。作為造粒時的粘合劑，可以舉出羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮等。作為潤滑劑，可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸等。另外，根據(jù)需要，還可以添加崩解劑、流動改良劑等。作為崩解劑，可以舉出羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮等。作為流動改良劑，可以舉出含水二氧化硅、輕質(zhì)二氧化硅等。
這些添加劑的量考慮了制劑設(shè)計、確保制劑穩(wěn)定性、生產(chǎn)規(guī)模擴大化等后決定。
另外，在混合時，使用常規(guī)的立式造粒機等。在造粒時，造粒方法可以使用常規(guī)的造粒方法，可以舉出例如流動床造粒法、攪拌造粒法等。分別使用流動床造粒機和立式造粒機。在混合潤滑劑時，使用V型混合機等。壓片時，使用常規(guī)壓片機。
本發(fā)明中，對作為活性成分含有上述得到的化合物的素片施加包衣層，從而可以實質(zhì)性地抑制在下述高效液相條件下具有特定保留時間的物質(zhì)A、物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生，最終的藥物制劑用稀釋液提取，該稀釋液是將7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中，向該溶液中加入8摩爾/升的氫氧化鈉溶液，配制成pH＝7.0的稀釋液，提取后，在紫外吸光光度計220nm、辛基甲硅烷化硅膠填充柱(4mm×250mm)、40℃、流動相為7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中的溶液的條件下，調(diào)整流量使所述有效成分在高效液相色譜的保留時間為約7分鐘時，在該高效液相色譜中，所述物質(zhì)A的保留時間為約6.4分鐘，所述物質(zhì)B的保留時間為約15.6分鐘，所述物質(zhì)C的保留時間為約22.8分鐘。
優(yōu)選包衣層由兩層組成，其中優(yōu)選通過第一包衣層實質(zhì)性地抑制所述物質(zhì)A的產(chǎn)生，并且通過第二包衣層實質(zhì)性地抑制所述物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生的配方。
作為第一包衣層，只要是可以實質(zhì)性地抑制所述物質(zhì)A產(chǎn)生的配方，則沒有特別限制，這樣的一個例子可以舉出不含二氧化鈦的包衣層。不含二氧化鈦的其它配方?jīng)]有特別的限制。即只要是第一包衣層可以實質(zhì)性地抑制所述有效成分與二氧化鈦和光反應(yīng)所生成物質(zhì)的所述物質(zhì)A的產(chǎn)生的配方即可。
作為第二包衣層，只要是可以實質(zhì)性抑制所述物質(zhì)B和C的產(chǎn)生的配方，則沒有特別的限制，這樣的一個例子可以舉出含有二氧化鈦的包衣層。含有二氧化鈦的其它配方?jīng)]有特別的限制。即只要是第二包衣層可以實質(zhì)性地抑制所述有效成分與光反應(yīng)所生成物質(zhì)的所述物質(zhì)B和所述物質(zhì)C的產(chǎn)生的配方即可。
以上對遮光劑使用二氧化鈦的例子作為本發(fā)明的一個例子進行說明，但是作為遮光劑使用二氧化鈦之外的物質(zhì)時，只要是第一包衣層可以實質(zhì)性地抑制本發(fā)明有效成分與所用遮光劑和光反應(yīng)所生成物質(zhì)的產(chǎn)生的配方即可。
對素片進行包衣時，使用常規(guī)的包衣機。包衣配方中以包衣基劑為主要成分。作為包衣基劑，可以舉出羥丙甲基纖維素等。此外，根據(jù)需要還可以添加可塑劑、遮光劑等。作為可塑劑，可以舉出聚乙二醇、丙二醇等。作為遮光劑，除二氧化鈦之外，可以舉出藥物制造中常用的遮光劑，本發(fā)明中優(yōu)選的遮光劑是二氧化鈦。
這些成分的組成比必需可以充分達到各成分的添加目的，例如包衣基劑∶可塑劑∶遮光劑＝5∶1∶1等。包衣過程中，將這些包衣成分溶解或混懸于水或有機溶劑中，形成包衣液，向素片噴霧包衣。
包衣液固體成分的濃度依據(jù)包衣機器的特性和工作條件或目的包衣的品質(zhì)而定，例如包衣液固體成分的濃度為1～50％，優(yōu)選為10～15％。另外，1片素片的包衣量必需可以充分達到抑制該化合物的分解物產(chǎn)生的目的，也可以根據(jù)活性成分的含量、素片的重量、型號、形狀等而不同。例如，對于含有0.2mg活性成分的重量為135mg、型號為7mmφ9R的素片，為了抑制“該化合物+二氧化鈦+光”生成的分解物的產(chǎn)生，作為第一包衣層不含二氧化鈦的包衣必需大于等于3mg，并且，為了抑制“該化合物+光”生成的分解物的產(chǎn)生，作為第二包衣層含有二氧化鈦的包衣必須大于等于3mg。
本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選形成片劑。本發(fā)明藥物制劑的服用量應(yīng)適當(dāng)考慮治療或預(yù)防的目的、治療或預(yù)防的疾病的種類、患者的癥狀、體重、年齡或性別等而定，通常，成人每日可以口服給藥0.01mg～1000mg，優(yōu)選該給藥量分為每日一次或每日多次給予。
(實施例)下面舉實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于此。另外，以下實施例所示的有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物，使用按特開平9-221479公報例1記載的方法制造的物質(zhì)。
實施例1(分解物的確認)
制劑配方如下，有效成分相當(dāng)于0.2mg、甘露醇適量、玉米淀粉23.0mg、低取代羥丙基纖維素6.8mg、羥丙基纖維素10.1mg、硬脂酸鎂2.7mg，素片總計135mg。用常規(guī)方法進行混合、造粒、混合潤滑劑、壓片，得到片劑直徑為7mmφ的素片(配方1)。
在配方1的素片上，形成羥丙甲基纖維素3.1mg、丙二醇0.6mg、二氧化鈦(CR-EL，以下還稱作“二氧化鈦A”)0.9mg、滑石粉0.4mg，總計5.0mg的包衣，得到含有二氧化鈦A的包衣片(配方2)。
用光試驗器向配方1和配方2的片劑照射60萬勒克斯·小時(Lux·hr)、120萬Lux·hr的光后，用高效液相色譜(HPLC)進行相關(guān)物質(zhì)試驗。相關(guān)物質(zhì)試驗如下進行，將上述得到的片劑用稀釋液提取，該稀釋液是將7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中，向該溶液中加入8摩爾/升的氫氧化鈉溶液，配制成pH＝7.0的稀釋液，提取后，進行HPLC分析，與標(biāo)準(zhǔn)品比較。另外，樣品溶液在暗室內(nèi)配制。HPLC條件如下。
HPLC分析條件檢測紫外吸光光度計220nm柱填充OTS(辛基甲硅烷化硅膠)4mmφ×250mm柱溫40℃流動相1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中溶解7.8g磷酸二氫鈉二水合物流量活性成分的保留時間調(diào)整為約7分鐘試驗結(jié)果如表3所示。
素片中，隨著光的照射，物質(zhì)B和物質(zhì)C增加，進行含有用于遮光的二氧化鈦的包衣后，隨著光的照射，物質(zhì)A增加。這些光分解物的生成量不在允許的范圍內(nèi)，所以需要抑制其產(chǎn)生的對策。
表3相關(guān)物質(zhì)試驗結(jié)果

(各物質(zhì)的生成率(％)，R后的數(shù)字表示HPLC分析的保留時間)實施例2(二層包衣必要性的確認)在所述實施例1得到的配方1的素片上，形成羥丙甲基纖維素3.8mg、丙二醇0.7mg、滑石粉0.5mg，總計5.0mg的包衣，得到不含二氧化鈦的包衣片(配方3)。
在配方1的素片上，形成羥丙甲基纖維素3.1mg、丙二醇0.6mg、二氧化鈦(A-100，以下還稱作“二氧化鈦B”)0.9mg、滑石粉0.4mg，總計5.0mg的包衣，得到含有二氧化鈦B的包衣片(配方4)。
配方1的素片上，作為第一包衣層，形成羥丙甲基纖維素3.8mg、丙二醇0.7mg、滑石粉0.5mg，總計5.0mg的不含二氧化鈦的包衣，然后，作為第二包衣層，形成羥丙甲基纖維素3.1mg、丙二醇0.6mg與二氧化鈦(CR-EL，二氧化鈦A)0.9mg、滑石粉0.4mg，總計5.0mg的含有二氧化鈦A的包衣(包衣量總計為10.0mg)，得到二層包衣片(配方5)。
用光試驗器向配方1～5的片劑照射300萬Lux·hr的光后，用高效液相色譜(HPLC)進行相關(guān)物質(zhì)試驗。相關(guān)物質(zhì)試驗在與所述相同的條件下進行。
試驗結(jié)果如表4所示。
不含二氧化鈦的包衣不能抑制素片中生成的分解物的產(chǎn)生。另外，含有二氧化鈦A或B的包衣雖然可以抑制素片中生成的分解物的產(chǎn)生，但產(chǎn)生了新的分解物。通過該化合物不與二氧化鈦接觸的二層包衣，可以抑制“該化合物+光”、“該化合物+二氧化鈦+光”生成的分解物的產(chǎn)生。
表4 300萬Lux·hr照射后的相關(guān)物質(zhì)試驗結(jié)果

(各物質(zhì)的生成率(％)，R后的數(shù)字表示HPLC分析的保留時間)實施例3(包衣必要量的確認)用與所述配方5的第一包衣層組成相同的包衣液，對所述得到的配方1的素片進行包衣，包衣量分別為0、1、3、5mg，然后用與所述配方5的第二包衣層組成相同的包衣液，分別進行包衣，包衣量為3mg，得到配方6、7、8、9的二層包衣片。
用與所述配方5的第一包衣層組成相同的包衣液，對所述得到的配方1的素片進行包衣，包衣量為3mg，然后用與所述配方5的第二包衣層組成相同的包衣液進行包衣，包衣量分別為0、1、5mg，得到配方10、11、12的二層包衣片。
用光試驗器向配方6～13的片劑照射150萬Lux hr的光后，用高效液相色譜(HPLC)進行相關(guān)物質(zhì)試驗。相關(guān)物質(zhì)試驗在與所述相同的條件下進行實驗。
試驗結(jié)果如表5所示。
第一、二層的包衣量都為3mg時，可以抑制分解物的產(chǎn)生。
表5 150萬Lux·hr照射后的相關(guān)物質(zhì)試驗結(jié)果

(各物質(zhì)的生成率(％)，R后的數(shù)字表示HPLC分析的保留時間)通過本發(fā)明可以提供已知作為心機能不全治療藥的氨基苯磺酸衍生物的穩(wěn)定藥物制劑。
權(quán)利要求
1.以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物作為有效成分的藥物制劑， 式中，R1表示氫原子、C1-C6的烷基、C3-C7的環(huán)烷基、C1-C4的鹵代烷基、鹵原子或C6-C12的芳基；R2表示氫原子、C1-C6的烷基或者選擇性具有一種或多種從氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、鹵原子、C1-C6的烷基和氨基中選出的取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整數(shù)，其特征為，所述藥物制劑實質(zhì)性地抑制在下述高效液相條件下具有特定保留時間的物質(zhì)A、物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生，該藥物制劑用稀釋液提取，該稀釋液是將7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體中，向該溶液中加入8摩爾/升的氫氧化鈉溶液，配制成pH＝7.0的稀釋液，提取后，在紫外吸光光度計220nm、辛基甲硅烷化硅膠填充柱(4mm×250mm)、40℃、流動相為7.8g磷酸二氫鈉二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液體的溶液的條件下，調(diào)整流量使所述有效成分在高效液相色譜的保留時間為約7分鐘時，該高效液相色譜中，所述物質(zhì)A的保留時間為約6.4分鐘，所述物質(zhì)B的保留時間為約15.6分鐘，所述物質(zhì)C的保留時間為約22.8分鐘。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征為，所述包衣層由兩層組成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其特征為，所述包衣層由實質(zhì)性地抑制權(quán)利要求1所述的物質(zhì)A的產(chǎn)生的第一包衣層和實質(zhì)性地抑制權(quán)利要求1所述的物質(zhì)B和物質(zhì)C的產(chǎn)生的第二包衣層組成。
4.如權(quán)利要求1～3任一項所述的藥物制劑，其特征為，所述第一包衣層不含二氧化鈦。
5.如權(quán)利要求1～4任一項所述的藥物制劑，其特征為，所述第二包衣層含有二氧化鈦。
6.如權(quán)利要求1～5任一項所述的藥物制劑，其特征為，所述藥物是片劑。
7.如權(quán)利要求6任一項所述的藥物制劑，其特征為，對素片進行第一包衣層包衣后再進行第二包衣層包衣。
8.如權(quán)利要求1～7任一項所述的藥物制劑，其中，R1的取代位置是5位。
9.如權(quán)利要求1～8任一項所述的藥物制劑，其中，n是2。
10.如權(quán)利要求1～9任一項所述的藥物制劑，其中，R2是氫原子、C1-C3的烷基或選擇性具有一種或多種從C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基和鹵原子中選出的取代基的C7-C12的芳烷基。
11.如權(quán)利要求1～10任一項所述的藥物制劑，其中，R2是氫原子或具有一種或多種從C1-C3的烷氧基中選出的取代基的C7-C12的芳烷基。
12.如權(quán)利要求1～11任一項所述的藥物制劑，其中，R2是氫原子。
13.如權(quán)利要求1～12任一項所述的藥物制劑，其中，R1是氫原子、C1-C6的烷基、C5-C6的環(huán)烷基、三氟甲基、鹵原子或苯基。
14.如權(quán)利要求1～13任一項所述的藥物制劑，其中，R1是C1-C3的烷基、環(huán)己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基。
15.如權(quán)利要求1～14任一項所述的藥物制劑，其中，R1是甲基或丙基。
16.如權(quán)利要求1～7任一項所述的藥物制劑，其中，所述有效成分選自5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中，所述有效成分選自5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸或5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
18.如權(quán)利要求1～17任一項所述的藥物制劑，其中，所述有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
19.以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物作為有效成分的素片進行二層包衣的片劑， 式中，R1表示氫原子、C1-C6的烷基、C3-C7的環(huán)烷基、C1-C4的鹵代烷基、鹵原子或C6-C12的芳基；R2表示氫原子、C1-C6的烷基或者選擇性具有一種或多種從氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、鹵原子、C1-C6的烷基和氨基中選出的取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整數(shù)，其特征為，所述片劑包括實質(zhì)性地抑制由該有效成分與二氧化鈦和光的反應(yīng)所生成物質(zhì)的產(chǎn)生的第一包衣層和實質(zhì)性地抑制該有效成分與光反應(yīng)所生成物質(zhì)的產(chǎn)生的第二包衣層。
20.如權(quán)利要求19所述的片劑，其特征為，所述第一包衣層不含二氧化鈦。
21.如權(quán)利要求19或20所述的片劑，其特征為，所述第二包衣層含有二氧化鈦。
22.如權(quán)利要求19～21任一項所述的片劑，其特征為，對素片進行第一包衣層包衣后再進行第二包衣層包衣。
全文摘要
以已知作為心機能不全治療藥的下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽、或者這些物質(zhì)的水合物或溶劑化物作為有效成分的穩(wěn)定的藥物制劑，所述藥物制劑可以實質(zhì)性地抑制在使用特定流動相的液相色譜上具有特定保留時間的物質(zhì)A、B和C的產(chǎn)生。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，可以舉出特征為第一包衣層不含二氧化鈦，第二包衣層含有二氧化鈦的藥物制劑。
文檔編號A61P9/04GK1638773SQ0281502
公開日2005年7月13日 申請日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月30日
發(fā)明者稻森武, 三浦享 申請人:三菱制藥株式會社