專(zhuān)利名稱(chēng)：一種膠體果膠鉍化合物和其藥物組合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膠體果膠鉍化合物和其藥物組合物及制備方法和應(yīng)用。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自1983年澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾、羅賓·沃倫發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺旋桿菌(Hp)是胃腸疾病的致病菌后，在體內(nèi)殺滅Hp的藥物研究有了新的突破。開(kāi)始試用于臨床的藥物主要有吡唑酮、甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素等抗生素，但流行病學(xué)的研究不支持抗生素能在體內(nèi)根除Hp，理由是人類(lèi)使用抗生素已有70多年歷史，但胃腸疾病的發(fā)病率并沒(méi)有下降，反而有逐年上升的趨勢(shì)，且Hp對(duì)抗生素易產(chǎn)生耐藥性。H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，不利于慢性萎縮性胃炎的治療。此后，鉍鹽類(lèi)藥物應(yīng)運(yùn)而生，主要有荷蘭樂(lè)得公司研發(fā)的次硝酸鉍及其復(fù)方制劑樂(lè)得胃(Doten)，德國(guó)中央大藥廠的偏鋁酸鉍及其復(fù)方制劑胃必治(Bisnc)，荷蘭Gist-Brocades公司研發(fā)的膠態(tài)次枸櫞酸鉍鉀，簡(jiǎn)稱(chēng)CBS，商品名為De-Nol，國(guó)內(nèi)珠海麗珠制藥公司仿制荷蘭專(zhuān)利產(chǎn)品商品名為得樂(lè)沖劑。NethAppl660915702, Inorg Chim Acta，1983，80 (67273-8)公開(kāi)了一種果膠酸鉍鋁復(fù)鹽的制備方法，該化合物鉍含量23-25%、鋁含量0. 5-1. 5%。膠體果膠鉍是我國(guó)研發(fā)的一個(gè)新的鉍鹽類(lèi)化合物，是使用大分子有機(jī)酸根取代上述無(wú)機(jī)酸根或小分子有機(jī)酸根形成的鉍鹽。1998年5月6日，由國(guó)家專(zhuān)利局授予大同藥物研究所于學(xué)敏等人發(fā)明專(zhuān)利權(quán)，專(zhuān)利號(hào)ZL92114663.9，授權(quán)公告號(hào)CN1038226C。該項(xiàng)專(zhuān)
利公開(kāi)的是化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
COOBi(OH)2COOK
/-Oj-O
\ ο-
// υμΛ7
η2005年7月6日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)了 “膠體果膠鉍分散片”專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?00310120821. 0，公開(kāi)號(hào)CN1634132A)，內(nèi)容涉及上述于學(xué)敏等人專(zhuān)利的膠體果膠鉍原料與輔料形成的分散片劑及制備方法。2007年2月觀日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)了 “膠體果膠鉍干混懸劑及其制造方法”(申請(qǐng)?zhí)?200610126993. 2，公開(kāi)號(hào):CN1919170A)，內(nèi)容涉及上述于學(xué)敏等人專(zhuān)利的膠體果膠鉍原料與輔料形成的干混懸劑及制備方法。2007年10月3日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)了“一種口服復(fù)方膠體果膠鉍制劑及制造方法”(專(zhuān)利號(hào)ZL200510080105. 3，授權(quán)公告號(hào)10034(^95C)，該專(zhuān)利使用上述于學(xué)敏等人專(zhuān)利的原料藥膠體果膠鉍與抗生素和抗菌劑形成的藥物組合物及制備方法。2009年12月四日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局受理了“一種膠體果膠鉍微囊的制備方法”的
3專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00910157021. 3)，該項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)涉及上述于學(xué)敏等人專(zhuān)利的膠體果膠鉍原料與輔料形成的微型膠囊的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一在于提供一種新的膠體果膠鉍化合物。本發(fā)明技術(shù)方案如下一種膠體果膠鉍化合物，其特征在于其化學(xué)名為低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸鉍鉀復(fù)鹽，按照日內(nèi)瓦國(guó)際命名原則，英文名為low methoxylpoly-D-galacturonic acidbismuth potassium double salt。其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸鉍和D-半乳糖醛酸鉀的結(jié)構(gòu)片段形成的高分子化合物，且其結(jié)構(gòu)中所含的D-半乳糖醛酸鉍結(jié)構(gòu)片段為三價(jià)金屬鉍離子與D-半乳糖醛酸中的羧基形成(C00) Bi (OH) 2、(OH) Bi (C00) 2和Bi (COO)3的結(jié)構(gòu)片段。并且該化合物是通過(guò)包括如下步驟的方法制成(1)將偏鉍酸鉀懸浮在水中，加氫氧化鉀使溶解形成偏鉍酸鉀溶液；( 將果膠加入水中形成果膠膠漿，攪拌下加入步驟(1)所制得的偏鉍酸鉀溶液，充分?jǐn)嚢瑁?jīng)精制得到所述的膠體果膠鉍化合物?；?qū)⒏涕倨ぁ⒊绕せ蜩制さ雀缓z的果皮粉碎，水洗(優(yōu)選水溫20-80°C )至水溶液幾乎無(wú)色，用酸溶液加熱提取，攪拌下加入步驟(1)所制得的偏鉍酸鉀溶液，充分?jǐn)嚢?，?jīng)精制得到膠體果膠鉍化合物。本發(fā)明所述的膠體果膠鉍化合物，其波譜特征如下質(zhì)譜圖譜的高質(zhì)量區(qū)有意義的高質(zhì)量數(shù)峰為688和653，分別對(duì)應(yīng)于[M+3H] +和[M+K]+ ；在中等質(zhì)量數(shù)區(qū)，質(zhì)量數(shù)為315和353分別對(duì)應(yīng)于[M-CO2Bi_C02K+H]+和[M-C02Bi-C02K+K]+，表示裂解后的碎片中含有羧酸酯的結(jié)構(gòu)。在低質(zhì)量數(shù)區(qū)，質(zhì)量數(shù)為207和245分別對(duì)應(yīng)于[315-6H20] +和[353_6H20] +。羥基化合物在質(zhì)譜圖中裂解失水?dāng)?shù)與羥基數(shù)一致，圖譜顯示碎片315和353中含有6個(gè)羥基，均提示與半乳糖醛酸分子中的的羥基數(shù)
(含羧基上的羥基)一致，分子結(jié)構(gòu)中存在半乳糖醛酸酯
權(quán)利要求
1.一種膠體果膠鉍化合物，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸鉍和D-半乳糖醛酸鉀的結(jié)構(gòu)片段形成的高分子化合物，并且該化合物是通過(guò)包括如下步驟的方法制成(1)將偏鉍酸鉀懸浮在水中，加氫氧化鉀使溶解形成偏鉍酸鉀溶液；(2)將果膠加入水中形成果膠膠漿，攪拌下加入步驟(1)所制得的偏鉍酸鉀溶液，充分?jǐn)嚢?，?jīng)精制得到所述的膠體果膠鉍化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠體果膠鉍化合物，其中化合物結(jié)構(gòu)中所含的D-半乳糖醛酸鉍結(jié)構(gòu)片段為三價(jià)金屬鉍離子與D-半乳糖醛酸中的羧基形成(COO)Bi (OH)2, (OH)Bi (COO)2和Bi (COO)3的結(jié)構(gòu)片段。
3.一種膠體果膠鉍藥物組合物。其特征在于由權(quán)利要求1-2所述的膠體果膠鉍化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成，優(yōu)選其中所述的輔料為淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、海藻酸鈉、白陶土等。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其為膠囊劑、片劑、顆粒劑、混懸劑(包括干混懸劑)、口服液、丸劑、散劑等藥物制劑。
5.一種制備權(quán)利要求1-2所述膠體果膠鉍化合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將偏鉍酸鉀懸浮在水中，加氫氧化鉀使溶解形成偏鉍酸鉀溶液；( 將果膠加入水中形成果膠漿漿，攪拌下加入步驟(1)所制得的偏鉍酸鉀溶液，充分?jǐn)嚢瑁?jīng)精制得到膠體果膠鉍化合物膠漿，或經(jīng)干燥制得膠體果膠鉍化合物干粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟O)中所述的果膠替換為由果皮經(jīng)提取得到的果膠膠漿，提取過(guò)程為將柑橘皮、橙皮或柚皮等富含果膠的果皮粉碎，水洗(優(yōu)選水溫20-80°C)至水溶液幾乎無(wú)色，用酸溶液加熱提取，制得果膠膠漿，攪拌下加入步驟(1)所制得的偏鉍酸鉀溶液，充分?jǐn)嚢?，?jīng)精制得到膠體果膠鉍化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中還包括如下分離和提純所制得的膠體果膠鉍化合物的步驟將所制成的膠體果膠鉍稀溶液經(jīng)噴霧干燥制得膠體果膠鉍干粉粗品，再加水溶解，加入與水互溶的有機(jī)溶劑進(jìn)行沉淀，收集沉淀物后除去有機(jī)溶劑，加水?dāng)嚢?，?jīng)精制得到膠體果膠鉍化合物膠漿，或經(jīng)干燥制得膠體果膠鉍化合物干粉。
8.一種制備權(quán)利要求3-4所述藥物組合物的方法，其特征在于在所述膠體果膠鉍化合物膠漿中，按含量或重量加入計(jì)算量的藥用輔料混合均勻，加入與水互溶的有機(jī)溶劑，過(guò)濾，制粒，烘干，壓片、裝囊或裝袋制成各種藥物制劑，或在膠體果膠鉍干粉中加入藥用輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等藥物制劑。
9.權(quán)利要求1-4所述的膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物作為胃腸粘膜保護(hù)劑和殺滅幽門(mén)螺旋桿菌的用途，優(yōu)選用于治療胃及十二指腸潰瘍，慢性萎縮性胃炎、慢性糜爛性胃炎，腹痛、腹脹、腹瀉，消化道粘膜出血，特別是幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)性胃腸潰瘍或炎癥，阻止萎縮性胃炎的癌變；與抗生素、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑聯(lián)用，或者與其他鉍鹽類(lèi)化合物聯(lián)用，或者在鉍劑三聯(lián)療法后繼續(xù)單獨(dú)服用，或者按常規(guī)劑量的1-2倍加大劑量，用于幽門(mén)螺旋桿菌的根除治療。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種膠體果膠鉍化合物及其藥物組合物，包括化合物及其組合物的制備方法和應(yīng)用。該化合物的化學(xué)名為低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸鉍鉀復(fù)鹽，其結(jié)構(gòu)中含有D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸鉍和D-半乳糖醛酸鉀的結(jié)構(gòu)片段。本發(fā)明化合物及其藥物組合物可用于治療胃及十二指腸潰瘍，慢性萎縮性胃炎、慢性糜爛性胃炎，腹痛、腹脹、腹瀉，消化道粘膜出血，特別是幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)性胃腸潰瘍或炎癥，阻止萎縮性胃炎的癌變；與抗生素、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑聯(lián)用，或者與其他鉍鹽類(lèi)化合物聯(lián)用，或者在鉍劑三聯(lián)療法后繼續(xù)單獨(dú)服用，或按常規(guī)劑量的1-2倍加大劑量，用于幽門(mén)螺旋桿菌的根除治療。
文檔編號(hào)A61P1/12GK102391389SQ201110230600
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者于學(xué)敏, 于洋, 王振南, 韓琴 申請(qǐng)人:于學(xué)敏