專利名稱：用羥基咔唑化合物抑制平滑肌的移行與增生的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的羥基咔唑化合物，最好是1-(咔唑-4-基-氧-3-[[2-O-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的羥基化代謝產(chǎn)物(卡維地洛)在抑制平滑肌細(xì)胞移行和增生方面的新的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明特別提出式(I)的羥基咔唑化合物在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)(PTCA)后預(yù)防重新變窄、抑制與高血壓相關(guān)的血管肥大的進(jìn)展，以及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展等方面的新用途。 式中R1～R9各獨(dú)立地為-H或-OH，條件是R1～R9中至少有一個(gè)是-OH。
背景技術(shù)：
血管的平滑肌異常移行與增生與血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及大多數(shù)血管內(nèi)操作有關(guān)。血管平滑肌異常移行及增生是PTCA的一種普遍的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，在PTCA后由于血管平滑肌增生而導(dǎo)致的慢性重新狹窄的發(fā)病率在3～6個(gè)月內(nèi)高達(dá)40～45％。如Capron，L.，Huedes，D.，Chajara，A.和Bruneval，P.等人在J.Cardiovasc.Pharmacol.，18，207-211(1991)；Bourassa，M.在J.Am.Coll.Cardiol.，19，1410-1411(1992)中。某些神經(jīng)元因子(包括血管緊張肽II和去甲腎上腺素)以及生長(zhǎng)因子(包括血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)和基本成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))與活體內(nèi)血管重新狹窄的進(jìn)展有關(guān)。Bourassa，M等人在同上文獻(xiàn)中，Powell，J.S.，Clozel，J.P.，Muller，R.K.M.，Kuhn，H.，Hefti，F(xiàn).，Hosang，M.和Baumgartner，H.R.在Science，245，186-198(1989)；Clozel，J.P.，Hess，P.，Michael，C.，Schietinger，K.和Baumgartner，H.R.在Hypertension，18(Suppl.II)，1155-1159(1991)；Fingerle.J.，Sanders，K.H.和Fotev，Z.在Basic Res.Cardiol.，86，75-81(1991)；Forney-Prescott，M.，Webb，R.L和Reidy，M.A.在Am.J.Pathol.，139，1291-1296(1991)；Kauffman，R.F.，Bean，J.S.，Zimmerman，K.M.，Brown，R.F.和Steinberg，M.I.在Life Sci.，49，223-228(1991)；Azuma，H.Y和Hamasaki，H.在Br.J.Pharmacol.，106，665-671(1992)；Ferns，G.A.A.，Raines，E.W.，Sprugel，K.H.，Motani，A.S.，Reidy，M.A.和Ross，R.在Sci ence，253，1129-1132(1991)以及Lindner，V.和Reidy，M.A 在Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，88，3739-3743(1991)中。
與PTCA有關(guān)的血管重新閉合的高發(fā)病率導(dǎo)致在動(dòng)物活體內(nèi)重新狹窄模型的發(fā)展，也導(dǎo)致探索防止重新狹窄的藥物。在這些動(dòng)物模型中，血管緊張肽II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、α腎上腺素能受體拮抗劑和生長(zhǎng)因子抗體一般對(duì)血管重新狹窄只產(chǎn)生中度(10～50％)的減緩作用。Powell，J.S.等同上文獻(xiàn)、Fingerle，J等的同上文獻(xiàn)、Forney-Prescott，M.等的同上文獻(xiàn)和Kauffman，R.F.等同上文獻(xiàn)中，用ACE抑制劑進(jìn)行的臨床研究在對(duì)人的由血管造影確定的重新狹窄的預(yù)防方面沒(méi)顯示出明顯的作用，而在重新狹窄的動(dòng)物模型中只顯示出中等程度的預(yù)防作用。Popma，J.J.，Califf，R.M.和Topol.E.J.(1991)Circulation，84，426-1436，表明，由具有特定的作用機(jī)制的藥物對(duì)血管重新狹窄預(yù)防的有限的和不明顯的作用，很可能反映了罹患血管重新狹窄的復(fù)雜病理心理本質(zhì)。據(jù)認(rèn)為向化因子和促有絲分裂因子的多樣性與這種對(duì)血管壁損傷的反應(yīng)有關(guān)，而且很可能證實(shí)只用這些因子中的一種的作用進(jìn)行干擾是有利的。
因此，能減少或抑制與如動(dòng)脈粥樣硬化之類(lèi)的心血管疾患有關(guān)或和高血壓有關(guān)的血管肥大有關(guān)，或者由于PTCA手術(shù)后并發(fā)以及引起慢性重新狹窄的平滑肌細(xì)胞異常移行和增生就非常需要。
發(fā)明概述首先，本發(fā)明提出了式(I)的羥基咔唑化合物，最好是1-咔唑-4-基氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的羥基化代謝產(chǎn)物(在后面稱作卡維地洛-即Carvedilol)作為抑制平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的抗有絲分裂藥物的醫(yī)學(xué)新應(yīng)用。 其中，R1～R9各自獨(dú)立地為-H或-OH，只要保證R1～R9中至少有一個(gè)是-OH。
在第二方面，本發(fā)明也提出了用來(lái)抑制PTCA術(shù)后重新狹窄，用于減緩與高血壓有關(guān)的血管肥大、預(yù)防哺乳類(lèi)動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的一種治療方法，它包括給需要服藥的哺乳動(dòng)物，最好是人內(nèi)服有效數(shù)量的選自式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
發(fā)明詳細(xì)描述美國(guó)專利4,503,067(在下文中稱作067專利)公開(kāi)了式II的咔唑基-4-基-氧丙醇胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1是氫、不多于6個(gè)碳的低級(jí)烷酰基或選自苯甲?；洼良柞；姆减；?；R2是氫、不多于6個(gè)碳的低級(jí)烷基或選自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3是氫或不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R4是氫或不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者當(dāng)X為氧時(shí)，R4與R5一起可代表-CH2-O-；X是一個(gè)價(jià)健、-CH2-、氧或硫；Ar是一個(gè)選自苯基、萘基、茚基和四氫萘基；R5和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、OH、不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、-CONH2基、不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、芐氧基、不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷硫基、不多于6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基亞磺?；筒欢嘤?個(gè)碳原子的低級(jí)烷基磺?；?；或者R5和R6一起表示亞甲基二氧基。
該專利還公開(kāi)了一種更普遍被稱作卡維地洛的式II化合物，具有如式III所示結(jié)構(gòu)的1-咔唑-4-基-氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧)乙基]氨基]2-丙醇 以卡維地洛為代表的067專利化合物是可用來(lái)治療輕度到中度高血壓并在心絞痛和充血性心衰(CHF)中有效的一種新型多效藥物。大家都知道卡維地洛既是一種競(jìng)爭(zhēng)性β-腎上腺素能受體拮抗劑也是一種血管舒張劑，在高濃度時(shí)它還是一種鈣通道拮抗劑?？ňS地洛的血管舒張作用首先來(lái)源于α1-腎上腺素能受體阻斷，而當(dāng)用來(lái)治療高血壓時(shí)，該藥物的β-腎上腺素能受體阻斷活性防止了反射性心動(dòng)過(guò)速?？ňS地洛的這種多效作用可使該藥對(duì)動(dòng)物，特別是對(duì)人類(lèi)有抗高血壓作用，以及可用于治療心絞痛和CHF。見(jiàn)Willette，R.N.，Sauermelch，C.F.& Ruffolo，R.R.，Jr.的Eur.J.Pharmacol.，176，237-240(1990)；Nichols，A.J.，Gellai，M.和Ruffolo，R.R.，Jr.在Fundam.Clin.Pharmacol.，5，25-38(1991)；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N.和Nichols，A.J.的Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88(1990)；Ruffolo，R.R.，Jr.，Boyle，D.A.，Venuti，R.P.和Lukas，M.A.在Drugs of Today，27，465-492(1991)和Yue，T.，-L.，Cheng，H.，Lysko，P.G.，McKenna，P.J.，F(xiàn)eurstein，R.，Gu，J.，Lysko，K.A.，Davis，L.L.和Feuerstein，G.的J.Pharmacol.Exp.Ther.，263，92-98(1992)。
卡維地洛的抗高血壓活性主要是由于它能減少外周血管總阻力，而不引起一般由其它抗高血壓藥會(huì)引起的伴生反射性心率變化。見(jiàn)Willette，R.N.等如上文獻(xiàn)、Nichols，A.J.等人的如上文獻(xiàn)、Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N.和Nichols，A.J.的Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88(1990)?？ňS地洛還明顯地減小在鼠、犬和豬的急性心肌梗塞模型的梗塞面積，見(jiàn)Ruffolo，R.R.，Jr.，等人的同上文獻(xiàn)Drugs of Today，可能這是由于它在減緩氧游離基引發(fā)的脂類(lèi)過(guò)氧化作用中有抗氧劑的作用，見(jiàn)Yue，T.L.等人的如上文獻(xiàn)。
在共同未決專利申請(qǐng)連續(xù)號(hào)為08/026892中還公開(kāi)了咔唑基-4-氧丙醇胺化合物，特別是卡維地洛可抑制平滑肌移行和增生。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)的羥基咔唑化合物，優(yōu)選當(dāng)其中R1、R2、R3、R5、R6或R8分別獨(dú)立地為OH時(shí)，能阻斷在試管中培養(yǎng)的主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的促細(xì)胞分裂素激發(fā)的增生。這類(lèi)化合物既是以PDGF度量的有效的移行抑制劑，也是以3H-胸苷度量的有效的增生抑制劑。由于所述化合物抑制了多重促細(xì)胞分裂素刺激的增生作用，使用所述化合物，最好是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8各獨(dú)立地為OH的化合物就抑制了平滑肌細(xì)胞的移行和增生，因此就能預(yù)防這些增生造成的在治療上不希望出現(xiàn)的后遺癥，而且與特定的生長(zhǎng)因子拮抗劑相比有明顯的優(yōu)點(diǎn)。
進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物，優(yōu)選是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8各獨(dú)立地為OH的化合物，對(duì)平滑肌在血管中的移行和增生有極好的防止作用。更具體地說(shuō)，式(I)的化合物對(duì)受到氣囊血管成形術(shù)誘發(fā)急性損傷的動(dòng)脈中產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生、移行和內(nèi)膜增生能產(chǎn)生有效的抑制作用。
最后，本發(fā)明為主要選自式(I)化合物，最好是其中R1、R2、R3、R5、R6或R8各獨(dú)立地為OH或其藥物可接受鹽的化合物提出了一種用途，所述用途是用來(lái)抑制在動(dòng)物體中，最好是在人體中平滑肌細(xì)胞的增生和移行，特別是用于抑制PTCA后存活病人血管中由血管造形術(shù)誘發(fā)的新生內(nèi)膜增生而造成的重新變窄；用于抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，用來(lái)抑制與高血壓有關(guān)的血管肥大的進(jìn)展。
本發(fā)明還提出一種治療方法，用來(lái)抑制在動(dòng)物特別是在人體內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增生和移行，特別是用來(lái)預(yù)防PTCA存活的病人血管中由于血管造形誘發(fā)的新生內(nèi)膜增生而造成的血管重新變窄、用于抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、或用來(lái)抑制與高血壓有關(guān)的血管肥大的進(jìn)展的治療方法，所述方法包括給需要服藥的病人內(nèi)服有效劑量的包括了式(I)化合物，特別是式中R1、R2、R3、R5、R6或R8獨(dú)立為OH，或其藥物可接受鹽的藥物組合物。
正如在如下實(shí)施例中進(jìn)一步說(shuō)明的，式(I)的化合物在試管中明顯地抑制了血管平滑肌細(xì)胞移行，也對(duì)通過(guò)各種不同的促細(xì)胞分裂素為媒介的人體血管平滑肌有絲分裂有抑制作用。
在氣囊血管造形術(shù)后新生內(nèi)膜形成的發(fā)病機(jī)理中，中層平滑肌細(xì)胞向移行為內(nèi)膜是重要的第一步。據(jù)認(rèn)為PDGF是促進(jìn)平滑肌細(xì)胞移行和增生的關(guān)鍵物質(zhì)。見(jiàn)Ferns，G.A.A.等人的同前文獻(xiàn)Ross，R.的N.Engl.J.Med.314，488-500(1986)。按照本發(fā)明，式(I)的化合物抑制由PDGF誘發(fā)的平滑肌移行，其IC50值為0.2～1.7μM。并不受任何機(jī)理解釋或作用理論的限制，這些化合物抑制活體內(nèi)肌內(nèi)膜形成的能力一方面可能與直接抑制血管平滑肌由膜中層向膜的內(nèi)表層的物理移行有關(guān)，另一方面也可能通過(guò)這些化合物的抗氧劑活性，抑制了巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞向受傷部位的補(bǔ)充。
雖然導(dǎo)致式(I)化合物的抗增生和抗移行作用的精確的分子活動(dòng)還有待于進(jìn)一步闡明，但是卡維地洛的這些羥基化代謝物的新的醫(yī)學(xué)用途和使用按照本發(fā)明的這些羥基化代謝物的治療方法對(duì)動(dòng)物的新生內(nèi)膜形成和血管成形后的變窄都提供了明顯的預(yù)防作用。
可以如實(shí)施例1中所舉例的方法所述，按通常的方式制備式(I)的化合物。
按照本發(fā)明可以以任何在醫(yī)學(xué)上可接受的方式，最好是以注射的方式給服用者服用式(I)化合物的醫(yī)藥組合物。對(duì)于注射給藥方式，藥物組合物將呈儲(chǔ)存于適當(dāng)?shù)娜萜魅绨碴持械臏缇勺⑸湟旱姆绞剑虺仕蚍撬畱腋∫旱男问健．?dāng)然，藥物載體、稀釋劑或賦形劑的種類(lèi)及組成將取決于設(shè)想的給藥途徑，比如是靜脈注射還是肌肉注射。
按照本發(fā)明使用的式(I)化合物的藥物組合物可配方成為溶液，或注射用的冷凍干燥粉。在使用前可加入適當(dāng)?shù)南♂寗┗蚱渌幬锟山邮茌d體使該粉末重新配合。液體配方一般是一種等張緩沖水溶液。適當(dāng)?shù)南♂寗┑睦邮浅Ｒ?guī)等張鹽水、標(biāo)準(zhǔn)5％的葡萄糖水溶液或醋酸鈉、醋酸銨緩沖溶液。這樣的配方特別適合于注射給藥，但也可以用于口服，或也可含在一個(gè)計(jì)量的吸入器或霧化器中用于吸入。加入賦形劑如乙醇、聚乙烯基-吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、金合歡膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉或檸檬酸鈉可以是合乎要求的。
另外，這類(lèi)化合物可以包入膠囊、壓成片或制成乳液與糖漿用于口服?？梢约尤胨幬锟山邮艿墓腆w或液體載體，使組合物增強(qiáng)或穩(wěn)定，或使得方便地制備組合物。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、乙醇和水。固體載體包括淀粉、乳糖、二水合硫酸鈣、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、金合歡膠、阿拉伯樹(shù)膠或明膠。載體也可包括持續(xù)釋放物，比如單用或與蠟合用的單硬脂酸縮水甘油酯或二硬脂縮水甘油酯。固體載體的數(shù)量是變化的，但最好單位劑量藥約20mg至約1g，可按照普通的制藥技術(shù)來(lái)制備該藥物制劑，這可包括片劑需要的研磨、混合、造粒、壓片，或?qū)γ髂z硬膠囊劑形所用的研磨、混合和填充。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑可呈糖漿、醑劑、乳液、或水懸浮液或非水懸浮液的形式。這樣的液體配方可直接口服或裝入軟明膠囊。
按照本發(fā)明進(jìn)行治療時(shí)人的劑量不應(yīng)超過(guò)每天約100mg式(I)化合物。為預(yù)防PTCA后的重新閉合，在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多達(dá)6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)單劑或多達(dá)每日三次服用式I化合物的優(yōu)選劑量為約12.5mg/日至約100mg/日；最優(yōu)選的劑量為約25mg/日，每日服3次。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明組合物中使用的該化合物實(shí)際優(yōu)選劑量將根據(jù)配方的特定組成、服藥方式、給藥位置、治療對(duì)象以及所治的病的各類(lèi)不同而變化。
當(dāng)按照本發(fā)明使用式(I)的化合物時(shí)，預(yù)期沒(méi)有不可接受的毒性作用。
在下面的各實(shí)施例中，所有的溫度都標(biāo)為℃。除非另有說(shuō)明，所有原料都是外購(gòu)。不用另作解釋，相信本領(lǐng)域的專業(yè)人員，可以使用前面的敘述，最充分地利用本發(fā)明。這些實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不限制其范圍。權(quán)利要求的各個(gè)表明哪些應(yīng)保留在發(fā)明者之下。
實(shí)施例實(shí)施例1按如下所述合成式中R3是-OH，R1～R2和R4～R9都是-H的式(I)化合物，這是合成式(I)化合物的一種實(shí)例性的路線。
3-芐基-4-羥基咔唑在25℃，在500mg(2.73mmol)的4-羥基咔唑在20ml CHCl3中的懸浮液里分幾份地加入881mg(2.73mmol)過(guò)氧化苯甲酰。將混合物攪拌2小時(shí)，然后用水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層并濃縮。將殘?jiān)瞄W色譜(二氧化硅、二氯甲烷)提純得到15mg 3-芐氧基-4-羥基咔唑。MS(DCl/NH3)304.2(M＋H)+。
得到產(chǎn)物的下面幾步是公知的。和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)，然后與2-甲氧苯基乙胺反應(yīng)，最后對(duì)苯甲酰酯進(jìn)行皂化。
實(shí)施例2血管平滑肌的移行在Hidaka，Y.，Eda，T.，Yonemoto，M.和Kamei，T.在Atheroscler.95，87-94(1992)中敘述了得到血管平滑肌細(xì)胞移行的方法。主要是，在補(bǔ)充0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(σ)的無(wú)血清DMEM中以1×106細(xì)胞/ml的濃度懸浮鼠動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(通道3)。在使用帶有8μ孔徑的聚碳酸酯膜的Transwell(Costar，Cambridge，MA)細(xì)胞培養(yǎng)室的改進(jìn)型Boyden室中進(jìn)行移行試驗(yàn)。將PDGF溶于DMEM中并放在下室中，在下室中有或沒(méi)有式中R1、R2、R3、R5、R6或R8獨(dú)立地為OH的式(I)化合物存在。然后把血管平滑肌細(xì)胞(5×105)加到上室中。然后在含有5％CO2的潮濕空氣中，在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。輕輕地刮去在上表面的未移行細(xì)胞，并用PBS洗滌3次。過(guò)濾物在甲醇中固定，并用Giemsa法染色。用顯微鏡測(cè)定移行到過(guò)濾器下表面的每100×高倍視野(HPF)中血管平滑肌細(xì)胞的數(shù)目。每個(gè)過(guò)濾器數(shù)4個(gè)高倍視野。實(shí)驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行2次或3次。
PDGF產(chǎn)生的濃度依存在鼠血管平滑肌的移行中，隨著在濃度為1nM時(shí)得到的最大效果而增大。當(dāng)將式中R1、R2、R3、R5、R6或R8是OH的式(I)化合物與PDGF一起放在下室中時(shí)，移行響應(yīng)與濃度有關(guān)的方式明顯地受到抑制。對(duì)于式中R1、R2、R3、R5、R6或R8獨(dú)立地為OH的式(I)化合物，其IC50值如下
OH基位置 IC50[μM]R10.99R20.41R30.20R50.18R61.72R80.36上面的敘述充分地公開(kāi)了如何制造與使用本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不限于上述的特定實(shí)施方案，它可包含在權(quán)利要求范圍之內(nèi)所進(jìn)行的所有改變。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽，在制造用來(lái)抑制動(dòng)物體中平滑肌細(xì)胞增生和移行的藥物時(shí)的應(yīng)用， 其中R1～R9各獨(dú)立地為-H或-OH，同時(shí)保證R1～R9中至少有一個(gè)是-OH。
2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的動(dòng)物是人。
3.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，在所述式(I)的化合物中，R1是-OH，而R2～R9是H。
4.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在所述式(I)的化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
5.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在所述式(I)的化合物中，R3是OH，R1，R2和R4～R9是H。
6.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在所述式(I)的化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
7.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，而R1～R5和R7～R9是H。
8.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，而R1～R7和R9是H。
9.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽，在制造用來(lái)治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)(PTCA)存活的病人，以抑制由血管成形誘發(fā)的PTCA術(shù)后血管新生內(nèi)膜增生而造成的血管重新變窄的藥物時(shí)的應(yīng)用。 其中R1～R9獨(dú)立地是-H或-OH，條件R1～R9中至少有一個(gè)是-OH。
10.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述藥物組合物適于腸胃外給藥。
11.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R1是OH，R2～R9是H。
12.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R2是OH，R1和R3～R9是H。
13.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R3是OH，R1，R2和R4～R9是H。
14.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
15.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
16.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中R8是OH，R1～R7和R9是H。
17.式(I)化合物或其藥物可按受的鹽在制造用來(lái)抑制病人動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的藥物中的應(yīng)用， 其中R1～R9各自獨(dú)立地是-H或-OH，而且條件R1～R9中至少有一個(gè)是OH。
18.按照權(quán)利要求17的用途，其中所述藥物組合物適合于腸胃外給藥。
19.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R1是OH，R2～R9是H。
20.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
21.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R3是OH，R1～R2和R4～R9是H。
22.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
23.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
24.按照權(quán)利要求17的用途，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，R1～R7和R9是H。
25.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于抑制與高血壓有關(guān)的血管肥大的藥物時(shí)的應(yīng)用。 其中R1～R9是獨(dú)立的-H或-OH，而且條件R1～R9中至少有一個(gè)為OH。
26.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中的所述藥物組合物適用于腸胃外給藥。
27.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R1是OH，R2～R9是H。
28.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R2是OH，R1和R3～R9是H。
29.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R3是OH，R1、R2和R4～R9是H。
30.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R5是OH，R1～R4和R6～R9是H。
31.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R6是OH，R1～R5和R7～R9是H。
32.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中在所述式(I)化合物中，R8是OH，R1～R7和R9是H。
全文摘要
本發(fā)明提出式(I)的羥基咔唑化合物，最好是1-(咔唑-4-基氧-3-[[2-(O-甲氧苯氧)乙基]氨基]-2-丙醇(卡維地洛)的羥基化代謝物在抑制平滑肌細(xì)胞移行和增生方面的新醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明特別提出式(I)的羥基咔唑化合物在預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)(PTCA)手術(shù)后的血管重新變窄、抑制與高血壓有關(guān)的血管肥大的進(jìn)展以及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展方面的新應(yīng)用。在式(I)中R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1135161SQ94194188
公開(kāi)日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1994年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月24日
發(fā)明者T·-L·余, E·H·奧斯坦, G·Z·富斯坦 申請(qǐng)人:泊靈格曼海姆藥品公司