專利名稱：磺酰胺ns3抑制劑的維生素e制劑的制作方法
磺酰胺NS3抑制劑的維生素E制劑本發(fā)明涉及具有針對與HCV有關(guān)的病癥的活性的新的制劑、新的組合產(chǎn)品、新的治療方法和它們在治療中的應(yīng)用。慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是一種嚴重的全球性健康負擔(dān)，估計全世界有1.7億被感染的人，并且每年另外有3-4百萬人被感染(參見例如World Health OrganizationFact Sheet N0.164.2000年10月)。盡管25%的新感染是有癥狀的，但是60-80%的患者將發(fā)展為慢性肝病，在他們當(dāng)中估計20%將進展為肝硬化，具有1-4%的發(fā)展為肝細胞癌的年風(fēng)險(參見例如 World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002 ；Pawlotsky, J-M.(2006)丙型肝炎的治療:從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到根治(Therapy of HepatitisC:From Empiricism to Eradication).Hepatology43:S207-S220)。總之，在發(fā)達國家中，HCV對全部肝癌病例的50-76%和所有肝移植的三分之二負有責(zé)任(參見例如World HealthOrganization Guide on Viral Cancers.2006)。并且最終,5-7% 的感染患者將死于 HCV 感染的后果(參見例如 World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002)。HCV感染的當(dāng)前標(biāo)準療法是聚乙二醇化干擾素α (IFN-α)與利巴韋林聯(lián)用。然而，最多僅50%帶有I基因型病毒的患者可以用該基于干擾素的療法成功治療。此外，干擾素和利巴韋林都能引起明顯的副作用，從流行性感冒樣癥狀(發(fā)燒和疲乏)、血液學(xué)并發(fā)癥(白細胞減少、血小板減少)、神經(jīng)精神問題(抑郁、失眠、易激惹)、體重減輕和用干擾素治療的自身免疫功能障礙(甲狀腺功能減退、糖尿病)至用利巴韋林治療的顯著溶血性貧血。因此，仍然十分需要更有效和更好耐受的藥物。NS3是一種大約70kDa蛋白質(zhì)，其具有兩個不同的結(jié)構(gòu)域:180個氨基酸(AA)的N-端絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和C-端解鏈酶/NTPase結(jié)構(gòu)域(AA181至631)。由于在蛋白質(zhì)序列、整個三維結(jié)構(gòu)和催化機制方面的相似性，NS3蛋白酶被認為是糜蛋白酶家族的成員。HCV NS3絲氨酸蛋白酶負責(zé)多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B接點的蛋白酶解(參見例如Bartenschlager, R., L-等人(1993)J.Virol.67:3835-38 44 ；Grakoui, A.等人(1993) J.Virol.67:2832-2843 ；Tomei, L.等人(1993) J.Virol.67:4017-4026)。NS4A 是一種 54AA 的大約 6kDa 蛋白質(zhì)，其為 NS3 的絲氨酸蛋白酶活性的輔因子(參見例如Failla，C.等人(1994) J.Virol.68:3753-3760 ；Tanji, Y.等人(1995) J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A絲氨酸蛋白酶對NS3/NS4A接點的自動裂解(autocleavage)在分子內(nèi)發(fā)生(即，順式)，而其他裂解部位在分子間處理(即，反式)。已經(jīng)證明HCV NS3蛋白酶對病毒復(fù)制是至關(guān)重要的，因此其為抗病毒化學(xué)療法的一個有吸引力的靶點。仍然需要用于HCV感染以及與HCV有關(guān)的病癥的新的治療和療法。還需要可用于治療或預(yù)防或改善HCV的一種或多種癥狀的化合物以及需要用于治療或預(yù)防或改善HCV的一種或多種癥狀的方法。此外，需要能夠調(diào)節(jié)HCV-絲氨酸蛋白酶特別是HCV NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的活性的新化合物，并使用所述化合物治療、預(yù)防或改善HCV感染。已證明本文公開的化合物是NS3-4A絲氨酸蛋白酶的有效的抑制劑且其就此可用于治療與HCV有關(guān)的病癥。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本文公開的化合物可以有利地與維生素E組合施用用于治療與HCV有關(guān)的病癥。當(dāng)與維生素E —起配制時，改善了所述化合物的溶解度，且當(dāng)與維生素E組合時，改善了所述化合物的藥物動力學(xué)(PK)性質(zhì)。具體而言，所述化合物與維生素E的配制物使得所述化合物在體內(nèi)的吸收和生物利用度產(chǎn)生有益的增加。在一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含:a)維生素E ;和b)式⑴化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含: a)維生素E;和 b)式(I)化合物
2.配制為混懸劑、微乳劑或固體分散體的依據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述混懸劑是納米混懸劑。
4.依據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項的藥物組合物，其包含約I至約15重量％的維生素E0
5.用于治療法依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的藥物組合物。
6.組分包 ，其包含: a)維生素EdP b)如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的組分包，其作為在治療法中同時、分別或相繼應(yīng)用的組合制劑。
8.依據(jù)權(quán)利要求1至4的藥物組合物或依據(jù)權(quán)利要求6的組分包在制備用于治療法中的藥物中的應(yīng)用。
9.用于治療法中的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其中所述化合物與維生素E組合施用。
10.用于治療法中的維生素E，其中維生素E與如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物組合施用。
11.如權(quán)利要求5所要求的藥物組合物，如權(quán)利要求7所要求的組分包，如權(quán)利要求8所要求的應(yīng)用，如權(quán)利要求9所要求的化合物或如權(quán)利要求10所要求的維生素E，其中所述治療法是對與HCV有關(guān)的病癥的治療。
12.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物在制備用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物與維生素E組合施用。
13.維生素E在制備用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中維生素E與如權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物組合施用。
14.權(quán)利要求11所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、化合物或維生素E和權(quán)利要求12和13所要求的應(yīng)用，其中與HCV有關(guān)的病癥選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤、肝纖維化和固有細胞內(nèi)免疫應(yīng)答受抑。
15.治療與HCV有關(guān)的病癥的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項的藥物組合物，由此治療與HCV有關(guān)的病癥。
16.權(quán)利要求15的方法，其中與HCV有關(guān)的病癥選自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤、肝纖維化和固有細胞內(nèi)免疫應(yīng)答受抑。
17.權(quán)利要求1至16中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中式(I)化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu):
18.權(quán)利要求1至17中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中式(I)化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu):
19.權(quán)利要求1至18中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中式(I)化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求1至19中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中式(I)化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu):
21.權(quán)利要求1至20中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中J是下式的二價基團:
22.權(quán)利要求1至21中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中R4和R5獨立地選自叔丁基、環(huán)己基、1-甲基-環(huán)己基、四氫吡喃-4-基和1-甲基-四氫吡喃-4-基。
23.權(quán)利要求1至22中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中R1和R2獨立地選自氫、C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基Ctl-C2烷基，或 R1和R2與它們所連接的N —起形成含有0、1或2個獨立地選自N、O或S的另外的環(huán)雜原子的飽和、不飽和或芳族的雜環(huán)，且所述雜環(huán)總共含有4-7個環(huán)原子，所述雜環(huán)含有O、1、2或3個獨立地選自以下的取代基:C「C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、氨基、單-和二 -C^4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷?；被鵆1-C4烷基。
24.權(quán)利要求1至23中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中R1和R2獨立地選自C1-C4烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-C3燒基、C3-C6環(huán)燒基和環(huán)丙基甲基；或者 Rp R2和與它們所連接的氮原子形成吡咯烷基環(huán)、哌啶基環(huán)或嗎啉基環(huán)。
25.權(quán)利要求1至24中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中R是C1-C6烷基、C2-C4烯基或C3-C6環(huán)烷基Ctl-C2烷基； R’是氫或C1-C4烷基；或 R和R’與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，其被O或I個選自下列基團的基團所取代=C1-C4烷基、C2-C4烯基、亞甲基和C3-C6環(huán)烷基Ctl-C2烷基。
26.權(quán)利要求18至25中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中Rlla選自C1-C4烷基和全氘代C1-C4烷基。
27.權(quán)利要求18至26中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中Rlla選自乙基、乙基-d5、異丙基和異丙基_d7。
28.前述權(quán)利要求中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中維生素E不是生育三烯酚。
29.前述權(quán)利要求中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法,其中維生素E不是d-α -生育酹。
30.權(quán)利要求28所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中維生素E是a生育酚或其衍生物。
31.權(quán)利要求1至27所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中維生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物。
32.權(quán)利要求30或權(quán)利要求31所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中衍生物是聚烷氧基化的酯衍生物。
33.權(quán)利要求32所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中聚烷氧基化的酯衍生物是聚烷氧基化的琥珀酸酯衍生物。
34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中聚烷氧基是聚乙二醇基團。
35.權(quán)利要求32至34中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中聚烷氧基具有約200至約8000的分子量。
36.權(quán)利要求35所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中聚烷氧基具有約1000的分子量。
37.前述權(quán)利要求中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中維生素E是α生育酚衍生物。
38.前述權(quán)利要求中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素E或治療方法，其中維生素E是α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
39.權(quán)利要求1至38中任意一項所要求的藥物組合物、組分包、應(yīng)用、式(I)化合物、維生素或治療方法，其中式⑴化合物是(5R，8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環(huán)己基-2_({[(2S)-1-異丙基哌唳-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3，3-二甲基丁?；鵠-N- {(IR, 2R) -2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺?；?氨基甲?；鵠環(huán)丙基} -10，10- 二甲基-7-氮雜二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有針對與HCV有關(guān)的病癥的活性的化合物的新的制劑、新的組合產(chǎn)品、新的治療方法和它們在治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/22GK103179966SQ201180048681
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月8日
發(fā)明者S·D·賈拉德, A·A·高希, J·P·拉卡什曼, L·尚, R·維帕貢塔 申請人:諾瓦提斯公司