專利名稱：環(huán)狀氨基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述新的環(huán)狀氨基酸衍生物，它們適于用作血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP，EC 3.4.24.11)抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適用于治療應(yīng)答ACE和NEP抑制作用的疾病，特別是心血管疾病，如高血壓、腎機能不全(包括水腫和鹽降低)、肺水腫、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化。本發(fā)明的化合物還適用于降低哺乳動物中升高的膽甾醇血漿水平。
由于本發(fā)明化合物對中性肽鏈內(nèi)切酶有抑制作用，因而也可用于治療痛疼、抑郁、某些精神病和充血性疾病。其它可能的適應(yīng)癥包括治療心絞痛、經(jīng)前綜合征、美尼爾氏癥、醛甾酮過多癥、尿鈣過多，腹水、青光眼、哮喘和胃腸疾病，例如腹瀉、應(yīng)激性腸綜合征和胃酸過多。
本發(fā)明涉及下述式(Ⅰ)的環(huán)狀氨基酸衍生物，由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物及其可藥用鹽， 其中R代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基或環(huán)烷基-低級烷基;
R1代表氫、低級烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，或者聯(lián)芳基;
R3代表氫或?；?
R4代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級烷基;
R5代表氫或低級烷基;或R4和R5與和它們連接的那個碳原子一起代表環(huán)亞烷基，或苯稠合的環(huán)亞烷基;
A和與它相連的碳原子一起代表3～10個環(huán)原子的環(huán)亞烷基或5～10個環(huán)原子的環(huán)亞烯基，它們可被低級烷基或芳基-低級烷基取代，或者可與飽和或不飽和5～7元碳環(huán)稠合;或A和與它相連的碳原子一起代表5或6個環(huán)原子的氧雜環(huán)亞烷基、硫雜環(huán)亞烷基或氮雜環(huán)亞烷基，它們可任意被低級烷基或芳基-低級烷基取代;或A和與它相連的碳原子一起代表2，2-亞降冰片烷基(2，2-norbornylidene);
m為0、1、2或3;且COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生的羧基。
本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物、所述化合物的制備方法、中間體以及通過給需要治療的哺乳動物服用所述化合物以治療哺乳動物中對ACE和NEP抑制作用應(yīng)答的疾病的方法。
可藥用酯類優(yōu)選前體藥物酯衍生物，這樣可通過溶劑分解作用或在生理條件下轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的游離羧酸。
具有游離羧基、巰基或羥基的本發(fā)明化合物的任何前體藥物衍生物都包括在本發(fā)明中，所述前體藥物衍生物可通過溶劑分解作用或在生理條件下轉(zhuǎn)化為游離羧基、巰基和/或羥基化合物。前體藥物衍生物是例如游離羧酸的酯類和硫醇類，醇類或酚類的S-?；蚈-?；苌?，其中?；囊饬x如本說明書中所述。
可藥用前體藥物酯類優(yōu)選為，例如，低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芳基-低級烷基酯、α-(低級鏈烷酰氧基)-低級烷基酯(例如新戊酰氧基-甲基酯)和α-(低級烷氧基羰基一或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯。
特別優(yōu)選的游離羧酸的可藥用前體藥物酯類為，例如，低級烷基酯、C5～C7-環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、苯基-低級烷基酯(如芐基酯)或吡啶基-低級烷基酯(如吡啶基甲基酯)。
可藥用鹽類是衍生自適用于本發(fā)明的任何酸性化合物(如其中COOR2代表羧基的那些化合物)的可藥用堿的鹽類。這類鹽是例如堿金屬鹽(例如鈉、鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣、鎂鹽)、銨鹽(例如三甲銨鹽)。
根據(jù)取代基的性質(zhì)，式Ⅰ化合物含有兩個或更多個不對稱碳原子。本發(fā)明包括所得到的非對映體和旋光對映體。優(yōu)選的構(gòu)型如式Ⅰa所示。

其中非對稱碳原子與取代基-(CH2)mR1和-R4總的具有S-構(gòu)型，且其中R、R1～R5、m和A的意義如前所述。
優(yōu)選的化合物為式Ⅰ和Ⅰa的下述化合物及由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物和其可藥用鹽，其中m為1;
R和R5代表氫;
R1代表(單環(huán)或雙環(huán))-碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，或者聯(lián)芳基;
R3代表氫或衍生自羧酸的?；?
R4代表氫、低級烷基或碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基;
A代表任意被低級烷基取代的C2-C6直鏈亞烷基、被1，2-亞苯基或1，2-C5-或C6-環(huán)亞烷基間隔的C2-C4直鏈亞烷基、被O、S或被NR6(其中R6是氫、芳基-低級烷基或低級烷基)間隔的C3-或C4-直鏈亞烷基;
COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生而來的羧基。
更優(yōu)選的化合物為式Ⅱ的S，S-構(gòu)型化合物、由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物和其可藥用鹽類 其中R1代表低級烷基、C5-或C6-環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)單環(huán)或雙環(huán)芳基或聯(lián)芳基;
R3代表氫或羧基衍生的?；?
R4代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級烷基;
COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生的羧基;
n代表2-6，優(yōu)選2、4或5。
更優(yōu)選的化合物為下述式Ⅱ化合物和其可藥用鹽，其中R1代表低級烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)單環(huán)芳基、雜環(huán)單環(huán)芳基、碳環(huán)雙環(huán)芳基、雜環(huán)雙環(huán)芳基或聯(lián)芳基;
R3代表氫、芳基-低級鏈烷酰基、低級鏈烷酰基、低級烷氧基-低級鏈烷酰基、或雜環(huán)或碳環(huán)芳酰基;
R4代表氫、低級烷基或碳環(huán)芳基-低級烷基;
COOR2代表羧基、低級烷氧基羰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧基羰基一或二低級烷基氨基羰基-)低級烷氧基羰基;
n為2、4或5。
特別優(yōu)選的化合物為下述式Ⅰ化合物和具有式ⅠaS，S-構(gòu)型的下述化合物及它們的可藥用鹽，其中R1代表苯基，苯基被下述基團取代羥基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧基羰基氧、噻吩基羰基氧、吡啶基羰基氧、低級鏈烷酰氧基、或取代的低級鏈烷酰氧基(取代基為低級烷氧基、低級烷氧基羰基或低級鏈烷酰硫基)，或者R1代表噻吩基、吡啶基、吲哚基(未取代或被羥基取代)、或聯(lián)苯基;
COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、低級烯氧羰基、苯基-低級烷氧羰基、吡啶基-低級烷氧羰基或C5-C7-環(huán)烷氧基羰基;
R3代表氫、低級鏈烷酰基、取代的低級鏈烷?；?取代基有低級烷氧基、嗎啉代、哌啶子基或二-低級烷基氨基)，或者R3代表C5-C7環(huán)烷基羰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R4代表氫、低級烷基或苯基-低級烷基;
R5代表氫;或R4和R5與和它們連接的那個碳原子一起代表C5-C7環(huán)亞烷基;
A代表C2-C6直鏈亞烷基、被1，2-亞苯基間隔的C2-C4直鏈亞烷基或被-NH-間隔的C3-或C4-直鏈亞烷基;
m代表1或2。
特別優(yōu)選的化合物為具有式Ⅱ的S，S-構(gòu)型的下述化合物及其可藥用鹽，其中R1代表苯基，苯基被下述基團取代羥基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧基羰基氧、噻吩基羰基氧、吡啶基羰基氧、低級鏈烷酰氧基、或取代的低級鏈烷酰氧基(取代基為低級烷氧基、低級烷氧基羰基或低級鏈烷酰硫基)，或者R1代表噻吩基、吡啶基、吲哚基(未取代或被羥基取代)、或聯(lián)苯基;
COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、低級烯氧羰基、苯基-低級烷氧羰基、吡啶基-低級烷氧羰基或C5-C7-環(huán)烷氧基羰基;
R3代表氫、低級鏈烷?；?、取代的低級鏈烷酰基(取代基有低級烷氧基、嗎啉代、哌啶子基或二-低級烷基氨基)，或者R3代表C5-C7環(huán)烷基羰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R4代表氫、低級烷基或苯基-低級烷基;
n代表2、4或5。
特別優(yōu)選的化合物為下述具有S，S-構(gòu)型的式Ⅲ和式Ⅲa化合物及它們的可藥用鹽 其中R1代表環(huán)己基、苯基、取代的苯基(取代基有羥基、酰氧基、氨基、酰氨基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素)、聯(lián)苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基，苯并噻唑基或吲哚基;
R3代表氫、低級鏈烷?；?、甲氧基-低級鏈烷酰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R4代表氫、低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);
COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧羰基一或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及具有S，S-構(gòu)型的式Ⅲb化合物及它們的可藥用鹽 其中Y代表CH2、O、S或NR6，其中R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基;
R1代表環(huán)己基、苯基、取代的苯基(取代基有羥基、酰氧基、氨基、酰氨基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素)、聯(lián)苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基，苯并噻唑基或吲哚基;
R3代表氫、低級鏈烷?；?、甲氧基-低級鏈烷?；⒈郊柞；蜻拎せ驶?
R4代表氫、低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);
COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧羰基一或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
更優(yōu)選的化合物為式Ⅲ、Ⅲa或Ⅲb的下述化合物及它們的可藥用鹽，其中
R1代表苯基或取代的苯基(取代基有羥基、衍生自羧酸的酰氧基、鹵素或低級烷氧基);
R3代表氫、甲氧基-低級鏈烷酰基或低級鏈烷?；?
R4代表低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);
COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基、低級烷氧羰基一或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
一個特別優(yōu)選的實施方案涉及上述任何一式的下述化合物，其中R1為4-羥基苯基、4-酰氧基苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基;
R3為氫、甲氧基乙?；虻图夋溚轷；?
R4為異丙基;且COOR2為羧基或低級烷氧羰基。
具有特殊意義的所述化合物為下述化合物，其中R1代表4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-(噻吩基羰基氧基)苯基、4-(吡啶基羰基氧基)苯基、4-(低級烷氧基乙酰氧基)苯基、4-低級鏈烷酰氧基苯基或4-(低級烷氧基羰氧基)苯基;
R3代表低級鏈烷酰基或甲氧基乙?；?
R4代表異丙基;且COOR2代表低級烷氧羰基。
特別優(yōu)選的化合物為式Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa和Ⅲb的下述化合物，它們的酯、S-?；蚈-?；绑w藥物衍生物和它們的可藥用鹽，其中
R1代表4-羰基苯基或4-甲氧基苯基;
R3代表氫;
R4代表異丙基;
COOR2代表羧基。
除非另外說明，在本說明書中，各種定義本身或結(jié)合在一起時，都具有在本發(fā)明范圍內(nèi)的下述意義。
芳基代表單環(huán)的或雙環(huán)的、碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
單環(huán)碳環(huán)芳基代表任意取代的苯基，優(yōu)選為苯基或被1至3個取代基取代的苯基，取代基有利地為低級烷基、羥基、低級烷氧基、酰氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基-(硫基、亞磺酰基或磺?；?、低級烷氧羰基、單-或雙-低級烷基氨基甲?；?，或者單-或雙-低級烷基氨基。
雙環(huán)碳環(huán)芳基代表1-或2-萘基，或者優(yōu)選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代的1-或2-萘基。
單環(huán)雜環(huán)芳基優(yōu)選代表任意取代的噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡基。
任意取代的呋喃基代表2-或3-呋喃基，或者優(yōu)選被低級烷基取代的2-或3-呋喃基。
任意取代的吡啶基代表2-、3-或4-吡啶基，或者優(yōu)選被低級烷基、鹵素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。
任意取代的噻吩基代表2-或3-噻吩基，或者優(yōu)選被低級烷基取代的2-或3-噻吩基。
任意取代的噻唑基代表，例如，4-噻唑基，或者被低級烷基取代的4-噻唑基。
雙環(huán)雜環(huán)芳基優(yōu)選地代表任意被下述基團取代的吲哚基或苯并噻唑基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素，有利地為3-吲哚基或2-苯并噻唑基。
在芳基-低級烷基中的芳基優(yōu)選為苯基或被1或2個下述基團取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、低級鏈烷酰氨基或低級烷氧羰基，芳基也是任意取代的萘基。
芳基-低級烷基有利地為芐基或1-或2-苯乙基，它們?nèi)我獾卦诒交媳?或2個下述基團取代低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級鏈烷酰氧基、鹵素或三氟甲基。
本說明書中與有機基團或化合物有關(guān)的術(shù)語“低級”分別定義帶最多7個碳原子的有機基團或化合物，優(yōu)選最多4個碳原子，并且有利的是1或2個碳原子，它們可以是直鏈的或是支鏈的。
低級烷基優(yōu)選含1-4個碳原子，代表(例如)乙基、丙基、丁基或有利地代表甲基。
低級烷氧基優(yōu)選含1-4個碳原子，代表(例如)甲氧基、丙氧基、異丙氧基或有利地代表乙氧基。
環(huán)烷基代表優(yōu)選含5-7個環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語環(huán)烷基(低級)烷基優(yōu)選代表1-或2-(環(huán)戊基或環(huán)己基)乙基，1-、2-或3-(環(huán)戊基或環(huán)己基)丙基，或1-、2-、3-或4-(環(huán)戊基或環(huán)己基)丁基。
低級烷氧羰基優(yōu)選在烷氧基部分含1-4個碳原子，并代表(例如)甲氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基或有利地代表乙氧基羰基。
環(huán)亞烷基為3-10個環(huán)原子，優(yōu)選3、5或6-個環(huán)原子，代表環(huán)烷鍵合的基團，例如環(huán)亞丙基、環(huán)亞戊基、環(huán)亞己基、環(huán)亞庚基或環(huán)亞辛基，其中兩個連接基團都連至環(huán)烷環(huán)的同一個碳原子上。
環(huán)亞烯基為5-10個環(huán)原子，優(yōu)選5或6-個環(huán)原子，代表環(huán)烯鍵合的基團，其中兩個連接基團都連至環(huán)烯環(huán)的同一個碳原子上。
與飽和碳環(huán)稠合的環(huán)亞烷基代表例如全氫化亞萘基。
與非飽和碳環(huán)稠合的環(huán)亞烷基代表例如1，1-或2，2-四氫亞萘基(tetralinylidene)或1，1-或2，2-二氫亞茚基。
5或6元氧雜環(huán)亞烷基優(yōu)選代表四氫呋喃或四氫吡喃鍵合的基團，即四氫亞呋喃基或四氫亞吡喃基，其中兩個連接基團都連至相應(yīng)環(huán)的同一碳原子上，例如3或4位上。
5或6元硫雜環(huán)亞烷基優(yōu)選代表四氫噻吩或四氫噻喃鍵合的基團，其中兩個連接基團都連至相應(yīng)環(huán)的同一碳原子上，例如3或4位上。
5或6元氮雜環(huán)亞烷基優(yōu)選代表吡咯烷或哌啶鍵合的基團，其中兩個連接基團都連至相應(yīng)環(huán)的同一碳原子上，例如3或4位上，并且氮可以被低級烷基(如甲基)或芳基-低級烷基(如芐基)取代。
鹵素優(yōu)選代表氟或氯，但也可為溴或碘。
酰基衍生自羧酸，并且優(yōu)選代表任意取代的低級鏈烷?；?、環(huán)烷基羰基、碳環(huán)芳基-低級鏈烷酰基、芳?；⒌图壨檠豸驶蚍蓟?低級烷氧羰基，更有利地代表任意取代的低級鏈烷?；蚍减；?br> 低級鏈烷?；鶅?yōu)選為乙?；?、丙?；⒍□；蛐挛祯；?。
任意取代的低級鏈烷?；砝绲图夋溚轷；蛉〈牡图夋溚轷；?，取代基有低級烷氧羰基、低級鏈烷酰氧基、低級鏈烷酰硫基、低級烷氧基、低級烷硫基及例如羥基、二-低級烷基氨基、低級鏈烷酰氨基、嗎啉代、哌啶子基，吡咯烷基或1-低級烷基哌嗪子基。
芳?；鶠樘辑h(huán)或雜環(huán)芳?；?，優(yōu)選單環(huán)碳環(huán)芳酰基或單環(huán)雜環(huán)芳?；?。
單環(huán)碳環(huán)芳酰基優(yōu)選苯甲?；蛉〈谋郊柞；〈械图壨榛?、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
單環(huán)雜環(huán)芳?；鶅?yōu)選吡啶基羰基或噻吩基羰基。
酰氧基優(yōu)選為任意取代的低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基羰基氧基、單環(huán)碳環(huán)芳酰氧基或單環(huán)雜環(huán)芳酰氧基，以及碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級鏈烷酰氧基。
任意取代的低級鏈烷酰氧基優(yōu)選為低級鏈烷酰氧基，例如乙酰氧基，它任意被在描述任意取代的鏈烷?；鶗r提及的任何基團取代。
芳基-低級烷氧羰基優(yōu)選為單環(huán)碳環(huán)-低級烷氧羰基，有利地為芐氧基羰基。
聯(lián)芳基代表被單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)芳基取代的單環(huán)碳環(huán)芳基，優(yōu)選代表聯(lián)苯基，有利地代表任意一個或兩個苯環(huán)被下述取代基取代的4-聯(lián)苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
聯(lián)芳基-低級烷基優(yōu)選為4-聯(lián)苯基-低級烷基，有利地為4-聯(lián)苯基-甲基。
本發(fā)明的新化合物是抑制血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)變成增壓物質(zhì)血管緊張肽Ⅰ的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，因而可降低哺乳動物的血壓。此外，本發(fā)明化合物還表現(xiàn)出對中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)的抑制作用，因此可強化心房促尿鈉排泄因子(atrial natriuretic factor，ANF)的心血管(如利尿和促尿鈉排泄)效果。對于治療哺乳動物心血管疾病，特別是高血壓和心臟疾病(如應(yīng)激性心力衰竭)，其結(jié)合效果是有利的。
上述性質(zhì)可有利地采用哺乳動物(如小鼠、大鼠、猴、狗)或分離的器官、組織或它們的標(biāo)本在體內(nèi)或在體外進行證實。所述化合物在體外可以溶液形式(如優(yōu)選水溶液)使用，而在體內(nèi)可以經(jīng)腸、非胃腸道，優(yōu)選以口服或靜脈內(nèi)(例如以懸浮液或水溶液形式)形式使用。體外劑量可在約10-6～10-9摩爾濃度，體內(nèi)劑量根據(jù)給藥途徑不同，為約0.01～50毫克/公斤，更有利的是約0.1～25毫克/公斤。
對本發(fā)明的游離羧酸類最適宜進行體外試驗。試驗化合物溶于二甲基亞砜、乙醇或0.25M碳酸氫鈉溶液中，并用緩沖液將溶液稀釋至所需濃度。
可采用類似于Biochem.Pharmacol.201637，1971中所述的方法來證實本發(fā)明化合物對血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的體外抑制作用。用于ACE分析的緩沖液為300mM NaCl、100mM KH2PO4(pH8.3)。反應(yīng)通過向含有150μl酶和藥物的試管中加入100μl馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(2毫克/毫升)而引發(fā)，并將試管在37℃培養(yǎng)30分鐘。反應(yīng)經(jīng)加入0.75ml 0.6N NaOH而終止。向試管中加入100μl新制備的O-苯二醛溶液(2mg/ml的甲醇溶液)，混合內(nèi)容物并靜置于室溫下。10分鐘后，加入100μl 6N HCl。離心試管，上清液的光密度在360nm讀數(shù)。將結(jié)果對藥物濃度作用，以確定IC50，即達到不含藥物的對照樣品的一半活性時的藥物濃度。
用于說明本發(fā)明的實施例2a和2i的化合物在ACE體外試驗中，分別表現(xiàn)出約7nM和約19nM的IC50值。
對血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的抑制作用，可通過體內(nèi)、口服或靜脈內(nèi)給藥，測定對正常血壓大鼠的血管緊張肽Ⅰ誘導(dǎo)的增壓應(yīng)答的抑制作用而證實。
靜脈內(nèi)施用化合物的體內(nèi)試驗采用雌性、血壓正常的用甲氧氟烷鈉(Sodium metofan)麻醉的大鼠進行。分別在股動脈和股靜脈中插套管，以直接測定靜脈內(nèi)施用血管緊張肽的血壓和靜脈內(nèi)或經(jīng)口施用本發(fā)明化合物的血壓。待基礎(chǔ)血壓穩(wěn)定后，得到對3次各間隔15分鐘的靜脈內(nèi)300ng/kg血管緊張肽Ⅰ刺激的增壓應(yīng)答。這種血壓應(yīng)答也通常在15、30、60和90分鐘時獲得，然后在靜脈內(nèi)或經(jīng)口施用待試驗化合物之后每隔1小時獲得這種血壓應(yīng)答，直至6小時止，并與初始血壓應(yīng)答比較。所述血壓應(yīng)答的降低表明了對血壓緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶的抑制作用。
說明本發(fā)明的實施例1(b)的化合物以10mg/kg口服的劑量抑制血管緊張肽Ⅰ誘導(dǎo)的增壓應(yīng)答達6小時。
對中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP，EC3.4.24.11)的體外抑制作用按如下方式測定中性肽鏈內(nèi)切酶3.4.24.11活性通過采用改進的Orlowski和Wilk(1981)方法水解底物戊?；?Ala-Ala-Pha-Z-萘酰胺(GAAP)來測定。培養(yǎng)混合物(總體積125μl)含4.2μg蛋白質(zhì)(大鼠腎皮質(zhì)膜，用Maeda等人的方法(1983)制得)，50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(25℃時 pH7.4)、500μm底物(最終濃度)和亮氨酸氨肽酶M(2.5μg)。該混合物在25℃培養(yǎng)10分鐘，加入100μl堅牢紫(250μg堅牢紫/ml 10% Tween 20在1M乙酸鈉中的溶液，pH＝4.2)。酶活性在540nm用光譜法檢測。每單位NEP 24.11活性定義為25℃、pH7.4下每分鐘釋放1nmol 2-萘胺。測定IC50值，即50%抑制2-萘胺釋放所需的試驗化合物濃度。
中性肽鏈內(nèi)切酶活性也可用ANF作底物進行測定。心房促尿鈉排泄因子降解活性通過用3分鐘反相-HPLC分離法測定大鼠-ANF(r-ANF)的消失而測定。在50mM三羥甲基氨基甲烷HCl緩沖液(pH＝7.4)中的酶等分樣在37℃預(yù)培養(yǎng)2分鐘，通過加入總體積50μl的4nmol r-ANF而引發(fā)反應(yīng)。4分鐘后加入30μl 0.27%三氟乙酸(TFA)而使反應(yīng)終止。一單位活性定義為37℃、pH7.4時每分鐘水解1nmol r-ANF。測定IC50值，即50%抑制ANF水解所需的試驗化合物濃度。
說明本發(fā)明的實施例2a和2i的化合物在體外GAAP分析中分別表現(xiàn)出約2nM和約2.2nM的IC50值。
本發(fā)明化合物對大鼠血漿ANF濃度的影響可按下述方式測定用氯胺酮(150mg/kg)/乙酰丙嗪(10%)麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(275-390克)，并在股動脈和股靜脈中插入導(dǎo)管，以取得血樣和輸注ANF。將大鼠栓在旋轉(zhuǎn)體系中，并令其恢復(fù)24小時，然后在清醒、無限制狀態(tài)下進行研究。
在這一實驗中，在存在和不存在NEP抑制作用的情況下測定血漿ANF水平。在研究當(dāng)天，以450ng/kg/分鐘的速度給所有大鼠都連續(xù)靜脈內(nèi)輸注總共5小時試驗時間ANF。輸注開始60分鐘后，得到用于ANF檢測基線的血樣(時間為0)，然后將大鼠隨機分組，用實驗化合物或賦形劑治療。其它血樣在施用本試驗化合物后30、60、120、180和240分鐘后取得。
用特定的放射免疫測定法確定血漿ANF濃度。血漿用含下列成分的緩沖液稀釋(X 12.5、X 25和X 50)50mM三羥甲基氨基甲胺(pH6.8)、154mM NaCl、0.3%牛血清白蛋白、0.01%EDTA。將100微升標(biāo)準(zhǔn)樣[rANF(99-126)]或樣品加入到100μl兔抗-rANF血清中，并在4℃培養(yǎng)16小時。在反應(yīng)混合物中加入1萬cpm[125I]rANF，將混合物在4℃再培養(yǎng)24小時。將山羊抗-兔IgG血清(結(jié)合到順磁顆粒上)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物暴露于吸引磁鐵架下而使結(jié)合的[125I]rANF成丸。傾去上清液，用γ-計數(shù)器計取丸粒數(shù)。所有測定都進行兩份。血漿ANF水平表示為在僅接受ANF(450ng/kg/分鐘，靜脈內(nèi))的賦形劑治療的動物中測得的值的百分數(shù)。
抗高血壓活性可按例如Trapani等人在J.Cardiovasc.Pharmacol.14，419-424(1989)中所述方法，在自發(fā)性高血壓大鼠和DOCA-鹽高血壓大鼠上測定。
抗高血壓效果可以按下述方式在脫氫皮甾酮乙酸(DOCA)-鹽高血壓大鼠上測定用標(biāo)準(zhǔn)方法準(zhǔn)備好DOCA-鹽高血壓大鼠(280～380g)。大鼠接受單側(cè)腎切除，一星期后植入含100mg/kgDOCA的硅橡膠丸。使大鼠持續(xù)飲用1% NaCl/0.2%KCl飲用水3～5周，直至確定了持續(xù)的高血壓。此時評價抗高血壓活性。
實驗前二天，用甲氧氟烷麻醉大鼠，并在股動脈中插入套管以測定動脈血壓。48小時后，在1小時過程中記錄基線動脈血壓和心率。然后施用試驗化合物或賦形劑，再監(jiān)測同樣的心血管參數(shù)5小時。
抗高血壓效果也可通過間接測量自發(fā)性高血壓大鼠中心臟收縮壓而測定。將清醒的大鼠分別單個地放入在柔和溫暖房間內(nèi)的籠中。將橡膠脈搏感應(yīng)器末端置于大鼠尾上的可膨脹閉合套上。套周期性膨脹，以閉合鎖住尾動脈，心臟收縮壓記錄為沿著正衰退的校正血壓曲線一個可辨別脈搏出現(xiàn)的點。得到血壓和心率的對照值后，連續(xù)四天給大鼠口服試驗化合物，每天口服一次。其它的血壓測定通常在每天給藥后2.0、4.0和23.5小時進行，其應(yīng)答與服用治療賦形劑的那些大鼠的應(yīng)答進行比較。
利尿(促尿食鹽排泄)活性可用標(biāo)準(zhǔn)利尿篩測定，如“New Antihypertensive Drugs”，Spectrum Publications，1976，p307-321中所述，或通過測定大鼠中對心房促尿鈉排泄因子誘導(dǎo)的促尿鈉排泄和利尿的效力來測定。
對ANF促尿鈉排泄效果的效力可以按下述方式測定用Inactin(100mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(280-360g)，并在股動脈、股靜脈和膀胱中插入導(dǎo)管，以測定動脈血壓、施用ANF并收集尿液。在整個實驗期間連續(xù)輸注正常鹽水(33μl/分鐘)，以促進利尿和鈉排泄。實驗計劃由最初15分鐘收集期(定為控制前)，然后再三個收集期組成。控制前時期結(jié)束后，緊接著施用試驗化合物或賦形劑;后45分鐘不采取任何處理。然后，在第二收集期(定為控制，15分鐘)內(nèi)獲得血壓和腎的數(shù)據(jù)。在這個時期結(jié)束時，對所有動物施用ANF(1μg/kg，靜脈內(nèi)，濃縮藥團)，在兩個連續(xù)的15分鐘收集期內(nèi)，測動脈血壓和腎參數(shù)。確定整個收集期的平均動脈血壓、尿流量和尿鈉排泄。血壓用Gould 50血壓傳感器測得，尿流量用重力法測得，鈉濃度用火焰光譜法測得，尿鈉排泄通過尿流量與尿鈉濃度的乘積計算。
本發(fā)明的化合物，例如可用下述方法制得
a)使式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的羧酸或其活性官能衍生物縮合， 式Ⅳ中，m、A、R和R1意義同上，COOR2代表酯化的羧基;
式Ⅴ中，R4和R5意義同上，R3′代表不穩(wěn)定的S-保護基，例如酰基、叔丁基或任意取代的芐基;
或者b)使式Ⅵ的化合物或其活性官能衍生物與式Ⅶ的氨基酸酯縮合， 式Ⅵ中，A、R3′、R4和R5意義同上;
式Ⅶ中m、R和R1意義同上，且COOR2代表酯化的羧基;
或者c)在堿性條件下，使式Ⅷ化合物與式Ⅸ化合物縮合， 式Ⅷ中，A、R、R1、R2、R4、R5和m意義同前，且X代表作為離去基團的活性酯化的羥基(例如氯或溴);
R3’SH (Ⅸ)式Ⅸ中，R3’代表不穩(wěn)定的S-保護基，例如?；?、叔丁基或任意取代的芐基;
并且將得到的其中R3’為任意取代的芐基的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中R3為氫的式Ⅰ化合物;且在上述方法中，如果暫時保護任何有干擾活性的基團的話，則除去所述保護基，然后分離所得到的本發(fā)明的化合物;并且，如果需要，將所得到的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一化合物;和/或，如果需要，將游離羧酸官能化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酯衍生物，或?qū)⑺悯マD(zhuǎn)化為游離酸或轉(zhuǎn)化為另一種酯衍生物;和/或，如果需要，將所得的游離化合物轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⑺名}轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或，如果需要將所得到的異構(gòu)體混合物或外消旋混合物分離為單一異構(gòu)體或外消旋體，和/或，如果需要，將得到的外消旋體拆分為旋光對映體。
在按本文所述的方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能團(例如巰基、羧基、氨基和羥基)任意用制備有機化學(xué)中常見的常規(guī)保護基進行保護。被保護的巰基、羧基、氨基和羥基為那些可在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離巰基、羧基、氨基和羥基而無其他不希望的副反應(yīng)發(fā)生的基團。
引入保護基的目的為保護官能團不與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)，并在用于實施所希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化條件下保護各官能團。對于具體的反應(yīng)而言，對保護基團的需要和選擇對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，并且取決于待保護的官能團(巰基、羧基、氨基等)的性質(zhì)、含有該取代基的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性和反應(yīng)條件。
滿足這些條件的公知保護基及它們的引入和脫除描述于例如J.F.W.McOmie“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，N.Y.1973，T.W.Greene和P.G.M.Woots，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，N.Y.1991以及“The Peptides”，Vol.I.Schroeder和Luebke，Academic Press，London，N.Y.1965。
用肽合成領(lǐng)域公知的方法制備方法(a)所述的本發(fā)明化合物，包括使式Ⅳ的胺和式Ⅴ的酸或其官能活性衍生物進行縮合。
方法(a)的式Ⅳ氨基酯與式Ⅴ的游離羧酸的縮合反應(yīng)有利地在縮合劑存在下，在惰性極性溶劑(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、優(yōu)選在室溫下進行，縮合劑是例如二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺和羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、氯代二甲氧基三嗪或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻(BOP試劑)以及三乙胺或N-甲基嗎啉。
式Ⅳ氨基酯與酰鹵(有利地為酰氯或混合酸酐)形式的式Ⅴ酸的活性官能衍生物之間的縮合反應(yīng)在惰性溶劑(如甲苯或二氯甲烷)中，有利地在堿存在下，優(yōu)選在室溫下進行，堿的例子如無機堿(如碳酸鉀)或有機堿(如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶)。
式Ⅴ羧酸的活性官能衍生物優(yōu)選為酰鹵(如酰氯)和混合酸酐(例如新戊?；虍惗』?氧基羰基酐)或者活化的酯如苯并三唑、7-氮雜苯并三唑或六氟苯基酯。
式Ⅳ的起始物質(zhì)可按本說明書中所述方法進行制備，詳見實施例。
式Ⅳ的起始物質(zhì)的制備包括使式Ⅹ的氨基酸酯與式Ⅺ的N-適宜地被保護的環(huán)狀氨基酸(或活性官能衍生物)進行?；磻?yīng)，得到相應(yīng)的N-被保護的式Ⅳ化合物。
式(Ⅹ)中，m、R和R1定義如前述，且COOR2代表酯化的羧基(例如其中R2為低級烷基或芐基);

式(Ⅺ)中，A定義如前述，且R7為不穩(wěn)定的氨基保護基，例如叔丁氧基羰基。
式Ⅹ的化合物與式Ⅺ的化合物的縮合反應(yīng)用肽合成領(lǐng)域公知的方法進行，例如上述用于使式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物縮合的方法。N-保護基用本領(lǐng)域公知的方法除去，例如用無水酸(如三氟乙酸)除去叔丁氧基羰基。
式Ⅹ和Ⅺ化合物的起始氨基酸和酯化合物在本領(lǐng)域是已知的，或者如果是新的，則可按本領(lǐng)域公知的方法制備，例如從相應(yīng)的醛或酮制得。式Ⅹ的氨基酸優(yōu)選以S-對映體的形式獲得。
式Ⅴ的起始物質(zhì)是已知的，或者如果是新的，則可按常規(guī)方法制得。例如通過下述方法由相應(yīng)的外消旋或光學(xué)活性的α-氨基酸制得起始物質(zhì)使α-氨基酸在堿性條件下轉(zhuǎn)化為α-溴代衍生物，然后用適宜的硫代酸或任意取代的芐硫醇取代，例如參見歐洲專利申請524，553(1993年元月27日出版)。最終產(chǎn)物的S-脫芐基化通過還原性裂解進行，例如用在乙醇中的阮內(nèi)(Raney)鎳。S-脫酰基化通過用稀氫氧化鈉水溶液或氫氧化鈉的甲醇溶液進行堿催化水解而進行。式Ⅴ的環(huán)狀起始物質(zhì)可在強堿(如二乙基酰胺鋰)存在下用硫處理環(huán)狀羧酸(如環(huán)戊烷甲酸)而制得。
包括式Ⅵ酸與Ⅶ氨基酸酯縮合的本發(fā)明化合物制備方法(b)的過程采用與方法(a)相似的方式進行。相似地，式Ⅵ的起始物質(zhì)在與上述相似的條件下通過式Ⅴ的酸與對應(yīng)于式Ⅺ的環(huán)狀氨基酸的酯的縮合，然后脫除羧基保護基而制得。
包括用巰基衍生物R3′-SH取代式Ⅷ化合物中的離去基團Ⅹ的方法(c)的本發(fā)明化合物的制備過程按本領(lǐng)域公知的方式進行。
Ⅹ代表的活性酯化的羥基是被強無機酸或有機酸酯化的羥基。相應(yīng)的Ⅹ基團特別是鹵素，例如氯、溴或碘，以及磺酰氧基，例如低級烷基-或芳磺酰氧基，如(甲、乙、苯或甲苯)磺酰氧基，以及三氟甲基磺酰氧基。
取代在惰性溶液中，在堿存在下于室溫或升高的溫度下進行，惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷，堿例如碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等等。
相似地，式Ⅷ的起始化合物可在方法(a)的條件下，使式Ⅳ的二肽衍生物與式(Ⅻ)的酸反應(yīng)而得， 其中R4、R5和Ⅹ意義同前。
本發(fā)明的某些化合物和中間體可按本領(lǐng)域中公知的一般反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化。
游離硫醇可優(yōu)選在氯化鈷(CoCl2)存在下，在惰性溶劑(如乙腈或二氯甲烷)中，與羧酸(對應(yīng)于式Ⅰ中R3為?；?的活性衍生物(如酸酐或所述酰氯)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)镾-酰基衍生物。
游離醇和酚可在堿(如三乙胺)存在下與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；苌?。
其中R3代表氫的游離硫醇，例如可在醇溶液中通過空氣氧化或用中等強度氧化劑(如碘)使其氧化為相應(yīng)的二硫化物。相反地，二硫化物可還原為相應(yīng)的硫醇，例如使用還原劑，如硼氫化鈉、鋅和乙酸或三丁基膦。
羧酸酯可按本領(lǐng)域公知的方法由羧酸制得，該方法是使羧酸與例如對應(yīng)于R2-OH的鹵化物在堿存在下進行縮合，或者在酸催化劑存在下使羧酸與過量醇縮合。
羧酸酯和S-酰基衍生物例如可以用堿水溶液(如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物)來水解。
如果得到的是立體異構(gòu)體(例如非對映體)混合物，它們可用已知方法進行分離，例如分級結(jié)晶和色譜(例如薄層、柱、閃式色譜)方法，外消旋游離酸可通過d-或1-(α-甲基芐基胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、脫氫樅胺，香木鱉堿或馬錢子堿)鹽等的分級結(jié)晶而拆分為旋光對映體。外消旋產(chǎn)物如果不是非對映異構(gòu)體，則首先可用旋光活性試劑轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體(如用旋光活性醇轉(zhuǎn)化為酯)，然后按上述方式進行分離，并且例如水解為各種對映體。外消旋產(chǎn)物也可用手性色譜拆分，例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜;也可用酶拆分法，例如用alkalas拆分酯類。
上述反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法在下列條件下進行，在稀釋劑存在下或無稀釋劑存在下，在催化劑、堿性或酸性縮合劑或其他所述試劑和/或惰性氣氛下，在低溫、室溫或升高的溫度(優(yōu)選接近于所用溶劑的沸點溫度)下，在大氣壓或高于大氣壓的壓力下進行，稀釋劑優(yōu)選例如對試劑為惰性并作為它們的溶劑的那些。
本發(fā)明還包括所述方法的多種變化形式，其中在本方法的任何階段中可得到的中間產(chǎn)物用作起始物質(zhì)并且進行其余的步驟，或者該方法在其中的任何一階段中斷，或者其中在反應(yīng)條件下形成起始物質(zhì)，或者其中反應(yīng)組分經(jīng)以它們的鹽或旋光純的對映體的形式使用。主要地，在所述反應(yīng)中使用那些起始物質(zhì)從而導(dǎo)致形成上述優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物，它們的可藥用、無毒酸加成鹽或它們的藥物組合物在哺乳動物中作為藥物的應(yīng)用，即用于抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)和中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)，并且例如用于治療心血管疾病，例如高血壓、水腫、鹽潴留和充血性心力衰竭。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備藥物組合物，特別是具有血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制活性和例如抗高血壓活性的藥物組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物是這樣的藥物組合物即適用于經(jīng)腸(如口服或直腸)、經(jīng)皮或非經(jīng)腸對哺乳動物(包括人)給藥，用于治療心血管疾病(例如高血壓)的藥物組合物，該組合物包括生理活性有效量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽，單獨使用或與一種或多種可藥用載體結(jié)合給藥。
本發(fā)明的生理活性化合物適用于制備包括與賦形劑或載體結(jié)合或混合的有效量的本發(fā)明生理活性化合物的藥物組合物，所述賦形劑或載體適用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸使用。優(yōu)選的是片劑或和明膠膠囊劑，包括與下述組分a)、b)和/或c)、d)和/或e)結(jié)合的活性成分，其中a)稀釋劑如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸;
b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇;
用于片劑的c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮;
如果需要d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物;
和/或e)吸附劑、色素、調(diào)味劑或甜味劑。
可注射組合物優(yōu)選為等滲水溶液或懸浮液，栓劑適于用油性乳液或懸浮液制備。所述組合物可滅菌和/或含有多種佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，組合物還可含有其它具有醫(yī)療價值的物質(zhì)。所述藥物組合物依照常規(guī)的混合制?；虬路椒ǚ謩e制得，并含有約0.1～75%、優(yōu)選約1～50%的活性成分。
適用于經(jīng)皮使用的制劑包括與載體結(jié)合的有效量的本發(fā)明化合物。適宜的載體包括可吸收的可藥用溶劑，以利于通過宿主的皮膚，具有獨特特征的是，經(jīng)皮使用器械為繃帶形，包括支承部分、含任選與載體結(jié)合的藥物的儲存部分、任選的速度控制屏障(以便在一長時間內(nèi)以控制的和預(yù)定的速度對宿主皮膚給藥)以及把器械固定到皮膚上的裝置。
對于約50至70公斤的哺乳動物，單位劑量可含約1至50mg活性成分?；钚曰衔锏膭┝咳Q于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡及個體狀況以及取決于施藥形式。
下述實施例旨在說明本發(fā)明而不應(yīng)理解為對它的限制。溫度為攝氏度。如無其它說明，則所有蒸發(fā)都在減壓下進行，優(yōu)選在約15至100mmHg下進行。旋光度在室溫、589nm(鈉和D線)處測得，或在如實施例所述波長測得。
前綴R和S用于指明在各非對稱中心的絕對構(gòu)型。在本發(fā)明中使用的L-氨基酸對應(yīng)于S-構(gòu)型。
實施例1a)向N-[[(1-氨基(1-環(huán)戊基)]羰基]-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(1.36g，3.97mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.55ml，3.97mmol)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后加入(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酸(0.70g，3.97mmol)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.82g，3.97mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.54g，3.97mmol)?；旌衔飻嚢?6小時，然后濾去固體沉淀。有機相用碳酸氫鈉飽和溶液(30ml)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到白色泡沫狀物。泡沫狀物在硅膠閃色譜上純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，純餾分經(jīng)濃縮得到泡沫狀物，用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到N-[[1-2(S)-乙酰巰基-3-甲基-1-氧丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸甲酯，為白色固體，熔點157-158℃，即式Ⅲ的化合物，其中R4為4-羥基苯基，R2為甲基、R3為乙?；襌4為異丙基。
起始物質(zhì)按下述方式制備向攪拌的1-氨基-環(huán)戊烷甲酸(8.50g，65.8mmol)的二噁烷(50ml)和1N NaOH(65.8ml，65.8mmol)溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(14.34g，65.8mmol)?；旌衔飻嚢?小時，在減壓下濃縮。將殘留物溶于水(50ml)并用乙酸乙酯(2×15ml)洗滌。水相用1N鹽酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊烷甲酸，為白色泡沫狀物。
向攪拌的L-酪氨酸甲酯的鹽酸鹽(5.84g，25.3mmol)和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-環(huán)戊烷甲酸(5.80g，25.3mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(3.52ml，25.3mmol)溶液中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(5.22g，25.3mmol)和1-羥基苯并三唑(3.42g，25.3mmol)?；旌衔飻嚢?6小時，然后濾掉固體沉淀物。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到白色泡沫狀物。泡沫狀物用硅膠閃式色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫。純餾分經(jīng)濃縮得到泡沫狀物，用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到N-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸甲酯，熔點170-171℃，[α]D＝+6.45(甲醇，c7.41)。
向N-[[1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-酪氨酸甲酯(3.50g，8.6mmol)的二氯甲烷(60ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液中鼓泡通入干燥的HCl氣15分鐘。減壓除去溶劑，得到泡沫狀的N-[[1-氨基(1-環(huán)戊基)]羰基]-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。
b)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點148-149℃。
c)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為芐基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點66-67℃。
d)類似地制得其中R1為4-乙酰氧基苯基、R2為乙基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點94-95℃。
e)類似地制得其中R1為4-(苯甲酰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點121-122℃。
f)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為乙?；癛4為芐基的式Ⅲ化合物，熔點137-138℃。
g)類似地制得其中R1為4-氟苯基、R2為甲基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點123-124℃。
h)類似地制得其中R1為2-噻吩基、R2為甲基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點123-124℃。
i)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為甲基、R3為乙?；癛4為氫的式Ⅲ化合物，熔點91-92℃(分解)。
j)類似地制得其中R1為3-噻吩基、R2為甲基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點110-112℃。
k)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為2，2-二甲基丙?；癛4為異丙基的式Ⅲa化合物，熔點132-133℃。
l)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為2，2-二甲基丙?；癛4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點150-151℃。
m)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為甲基、R3為乙?；癛4為異丙基的式Ⅱ化合物，熔點172-173℃。
n)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為甲基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點104-105℃。
o)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為甲基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點119-120℃。
p)類似地制得其中R1為4-聯(lián)苯基、R2為甲基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點128-129℃。
q)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基和Y為氧的式Ⅲb化合物，熔點74-77℃。
r)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點119-120℃。
s)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為異丙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點155-156℃。
t)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為異丁基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點148-149℃。
u)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為異戊基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點94-95℃。
v)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為乙基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點112-113℃。
w)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為正丁基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點111-112℃。
x)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正己基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點65-66℃。
y)類似地制得其中R1為芐基、R2為乙基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點101-103℃。
z)類似地制得其中R1為3-吡啶基、R2為甲基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點122-124℃。
aa)類似地制得其中R1為5-羥基-3-吲哚基、R2為乙基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點189-190℃。
bb)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為正丁基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點114-115℃。
cc)類似地制得其中R1為3，4-二羥基苯基、R2為乙基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點79℃(分解)。
dd)類似地制得其中R1為3-噻吩基、R2為乙基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點114.5-116℃。
ee)類似地制得其中R1為3-噻吩基、R2為正丁基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點108.8-109.6℃。
ff)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為烯丙基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點119-120℃。
gg)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為正丁?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點105℃。
hh)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為乙基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點103-104℃。
ii)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為環(huán)戊基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點133-135℃。
jj)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為芐基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點151-152℃。
kk)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為乙基、R3為丙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物。
ll)類似地制得其中R1為芐基、R2為正丁基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點82.3-83.1℃。
mm)類似地制得其中R1為芐基、R2為芐基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點145.7-146.3℃。
nn)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為3-吡啶基甲基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點94-96℃。
oo)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為3-吡啶基甲基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點107-109℃。
pp)類似地制得其中R1為芐基、R2為3-吡啶基甲基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點128-129℃。
qq)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為芐基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點110-111℃;和rr)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點105-106℃。
實施例2a)在室溫，氮氣氛下，向攪拌的、已脫氣的N-[[1-[(2(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸甲酯(0.55g，1.19mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入脫氣的1N NaOH(4.74ml，4.74mmol)。溶液攪拌6小時，然后真空濃縮。向殘留物中加入水(25ml)，水層用乙酸乙酯(3×10ml)洗滌。水相用1N HCl酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，得到白色泡沫狀物(0.38g)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(5ml)結(jié)晶，在40℃真空干燥16小時，得到N-[[1-[2-(S)-巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸，熔點209-210℃;[α]D-51.69°(甲醇，c1.07)，即其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫且R4為異丙基的式Ⅲ化合物。
b)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫、R4為芐基的式Ⅲ化合物，熔點187-189℃。
c)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫、R4為氫的式Ⅲ化合物，熔點118-119℃。
d)類似地制得其中R1為4-氟苯基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點168-169℃。
e)類似地制得其中R1為2-噻吩基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點175-176℃(分解)。
f)類似地制得其中n＝5，R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅱ化合物，熔點112-114℃。
g)類似地制得其中R1為3-噻吩基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點182-184℃。
h)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點91-92℃。
i)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點171-172℃。
j)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點145-146℃。
k)類似地制得其中R1為4-聯(lián)苯基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點180-181℃。
l)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫、Y＝0且R4為異丙基的式Ⅲb化合物，熔點221℃(分解)。
m)類似地制得其中R1為芐基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點203-204℃。
n)類似地制得其中R1為2-吡啶基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點175-176℃。
o)類似地制得其中R1為3-吡啶基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點218-219℃。
p)類似地制得其中R1為5-羥基-3-吲哚基、R2為氫、R3為氫、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點105℃(分解)。
實施例3a)向N-[(1-[2(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸乙酯(0.11g，0.23mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.032ml，0.23mmol)，然后加入2-噻吩羰基氯(0.034g，0.23mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水，分出二氯甲烷層，用水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。所得固體用乙醚重結(jié)晶，得到其中R1為4-(2-噻吩基羰基氧)-苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物;熔點125-126℃。
b)類似地制得其中R1為4-[2-(乙氧基羰基)-乙酰氧基]苯基、R2為乙基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點71-72℃。
c)類似地制得其中R1為4-(2-甲基丙酰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點118-119℃。
d)類似地制得其中R1為4-[2-(乙酰硫基)-乙酰氧基]苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為氫的式Ⅲ化合物，熔點65-67℃。
e)類似地制得其中R1為4-(4-吡啶基羰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點85-86℃。
f)類似地制得其中R1為4-(2-甲氧基乙酰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點80-81℃。
g)類似地制得其中R1為4-(乙氧基羰基氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點94-95℃。
h)類似地制得其中R1為4-(丙酰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點102-103℃。
i)類似地制得其中R1為4-煙酰氧基苯基、R2為乙基、R3為乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點67-68℃。
實施例4向攪拌的1-巰基-1-環(huán)戊烷甲酸(1.74g，4.54mmol)的二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.63ml)溶液中加入[(1-氨基-(1-環(huán)戊基)羰基]-L-酪氨酸丁酯鹽酸鹽(0.66g)。向該溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.68g，4.55mmol)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.03g，4.99mmol)。將混合物攪拌14小時，然后過濾除去固體沉淀。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，用MgSO4干燥，除去溶劑得到澄清的油狀物。油狀物經(jīng)閃式色譜(SiO2，己烷/乙酸乙酯6∶4)純化得到透明泡沫狀物。泡沫狀物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到N-[[1-[[(1-巰基-1-環(huán)戊基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸丁酯，熔點106-107℃。
實施例5向攪拌的N-[[1-[[(1-巰基-1-環(huán)戊基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸丁酯(0.47g，0.99mmol)的脫氣甲醇溶液中加入1N氫氧化鈉(3.00ml，3.00mmol)。將混合物攪拌17小時。真空除去溶劑，并向殘留物中加入水(30ml)。水相用乙酸乙酯(10ml)洗滌，然后用1N HCl酸化至pH＝1。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到泡沫狀物，用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到N-[[1-[[(1-巰基-1-環(huán)戊烷)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸，熔點90℃。
實施例6在0℃下，向脫氣的N-[[1-(2-(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)-氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-L-酪氨酸正丁酯(2.4g，4.74mmol)的甲醇溶液中滴加1N NaOH(4.74ml，4.74mmol)。將混合物攪拌30分鐘，用1N HCl中和至pH＝3，濃縮至干，殘留物溶于水和乙酸乙酯混合物中。分出有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到N-[[1-[(2-(S)-巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-L-酪氨酸正丁酯，熔點182-183℃。
類似地制得例如相應(yīng)的乙酯、戊酯和芐酯。
實施例7a)將在二氯甲烷(30ml)中的N-[[1-[(2-(S)-巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸乙酯(0.32g，0.73mmol)、環(huán)戊烷甲酸(0.083g，0.73mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(0.15g，0.73mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.10g，0.73mmol)和三乙胺(0.10ml，0.73mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物過濾、用NaHCO3溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠閃式色譜純化，用己烷-乙酸乙酯洗脫。純化餾分進行濃縮，殘留物用乙醚結(jié)晶得到N-[[1-(2-(S)-環(huán)戊基羰基巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-L-酪氨酸乙酯，熔點130-131℃，即其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為環(huán)戊基羰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物。
b)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為環(huán)戊基羰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點140℃;
c)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為環(huán)己基羰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點110℃;
d)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為丙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點102℃;
e)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為乙基、R3為嗎啉代-乙?；4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點165-168℃;
f)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正戊基、R3為2-甲基丙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點116℃;
g)類似地制得其中R1為3-吲哚基、R2為乙基、R3為2-甲氧基乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點93-95℃;
h)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為乙基、R3為2-甲氧基乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點95-100℃;
i)類似地制得其中R1為4-甲氧基苯基、R2為乙基、R3為丙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點99-102℃;
j)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為2-甲基丙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點125℃;
k)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為嗎啉代乙酰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點143-144℃;
l)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為哌啶子基乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點130-131℃;
m)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為正丁基、R3為甲氧基乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點110-111℃;
n)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為嗎啉代乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點147-148℃;
o)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為甲氧基乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點129-130℃;
p)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為二甲基氨基乙?；?、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點136-137℃;
q)類似地制得其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為吡啶基羰基、R4為異丙基的式Ⅲ化合物，熔點154-155℃。
實施例8按前述實施例的方法類似地制得a)N-[[2-[(2-(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-(2，3-二氫化茚基)]-羰基]-L-酪氨酸乙酯;熔點145-146℃;
b)N-[[2-[(2-(S)-巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-(2，3-二氫化茚基)]-羰基]-L-酪氨酸乙酯;熔點186-187℃;
c)N-[[2-[(2-(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-降冰片烷基]-羰基]-L-酪氨酸甲酯;熔點74-77℃;
d)N-[[2-[(2-(S)-巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-降冰片烷基]-羰基]-L-酪氨酸;熔點105℃(分解);
e)N-[[1-[(2-(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-D-酪氨酸正丁酯;熔點134-135℃;
f)N-[[1-[(2-(R)-乙酰基巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-D-酪氨酸正丁酯;
熔點102-103℃;
g)N-[[1-[(2-(R)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-L-酪氨酸正丁酯;熔點139-140℃;和h)N-[[1-[(2-(R)-乙酰基巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-O-甲基-L-酪氨酸乙酯;熔點97-98℃。
實施例9a)將N-[[1-[2-(S)-溴代-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯(0.141g，0.268mmol)溶于四氫呋喃(2.0ml)中。在室溫下，向其中加入硫代乙酸(38.0mg，0.480mmol)，然后在氮氣氛下加入無水粉末狀碳酸鉀(325目，40.0mg，0.290mmol)。在室溫下2小時后，過濾混合物，濾液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、1NHCl、5%鹽水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空(40托)中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，可用乙醇/水結(jié)晶，得到白色針狀N-[[1-[(2-(S)-乙酰基巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯，即實施例1(bb)的化合物。
起始物質(zhì)以下述方式制備將N-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯(1.96g，4.24mmol)懸浮于乙酸乙酯(20ml)中。向混合物中通入無水氯化氫直至飽和(約3分鐘)。在室溫下靜置1.5小時后，反應(yīng)完畢，溶劑在真空下去除，得到N-[(1-氨基-1-環(huán)戊基)羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯單鹽酸鹽粗品，為膠質(zhì)固體。粗產(chǎn)物固體直接用于下一步驟。
將(R)-2-溴-3-甲基丁酸的二異丙基胺鹽(230mg，0.635mmol)懸浮于四氫呋喃(5.0ml)中，并將混合物冷卻至-9℃。向其中加入固體氯代二甲氧基三嗪(112mg，0.625mmol)。懸浮液在＜-5℃下攪拌4小時，然后即滴加N-[(1-氨基-1-環(huán)戊基)-羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯單鹽酸鹽(244mg，0.606mmol)的四氫呋喃(2.0ml)(含有65.0mg，0.640mmol的N-甲基嗎啉)溶液。混合物在-5℃攪拌數(shù)小時，然后自行溫?zé)徇^夜，達到室溫溫度。向其中加入乙酸乙酯(15ml)和水(8ml)。分離各層，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、1N HCl、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去固體后，將濾液真空蒸發(fā)，得到白色固體粗產(chǎn)物，可用甲醇/水重結(jié)晶得到純N-[[1-(2(S)-溴-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸正丁酯，熔點126-127℃。
類似于下述乙酯的制備過程，制得N-[[1-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸丁酯。
將L-酪氨酸(1.00kg，5.52mol)懸浮于2B無水乙醇(5.0L)中。按下述方式向此懸浮液中通入無水氯化氫開始在室溫下通2.5小時，此時溫度升至56℃。所得到的澄清溶液在連續(xù)通入低流量的氯化氫的同時回流5小時。使溶液自行冷卻過夜，加入叔丁基甲基醚(12.0L)引發(fā)產(chǎn)物完全沉淀。過濾收集晶體，濾液用另外的叔丁基甲基醚(2×500ml)洗滌。固體先風(fēng)干然后真空干燥36小時(40℃，3托)，得到L-酪氨酸乙酯單鹽酸鹽，熔點165-166℃。
在室溫下，向1-氨基環(huán)戊烷甲酸(環(huán)亮氨酸，85%，600g，3.95mol)在水(1.8L)中的懸浮液中加入固體氫氧化鈉(166g，4.15mol)。中和反應(yīng)放熱，5分鐘后，溫度升至39℃，形成完全溶液。形成的黃色溶液用四氫呋喃(4.3L)稀釋，然后加熱至55℃。在1.5小時內(nèi)，向此溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.32kg，5.93mol)的四氫呋喃(500ml)溶液。在此溫度下加熱18.5小時后，混合物用水(1.4L)稀釋，真空(40托)除去溶液。殘留的水溶液先用叔丁基甲基醚(1×500ml)洗滌，然后與乙酸乙酯(750ml)混合。兩相混合物小心地用硫酸氫銨溶液(4.6N，955ml)酸化至pH＝3。分離各層，水層再用乙酸乙酯(2×750ml)萃取。合并有機層，用硫酸氫鉀溶液(1.0N，1×500ml)、水(1×500ml)和鹽水(2×300ml)洗滌，用無水硫酸鎂(60g)干燥。過濾后，溶液在真空(40托)濃縮至基本干燥。殘留物在攪拌下傾入庚烷(2.0L)中，然后用另外的庚烷(2.0L)稀釋。在5℃靜置過夜，將產(chǎn)物過濾并用庚烷(1.0L)洗滌。干燥過夜(40℃，2托)后，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]4-環(huán)亮氨酸，熔點128-130℃。
將N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]環(huán)亮氨酸(100g，0.436mol)溶于四氫呋喃(1.0L)中，溶液在冰/鹽浴中冷卻至-9℃。在10分鐘時間內(nèi)向其中滴加三乙胺(44.0g，0.436mol)。然后在15分鐘時間內(nèi)加入氯甲酸異丁酯，隨即溫度升至-5℃。攪拌30分鐘后，溫度降至-13℃，此時，分批加入細碎的L-酪氨酸乙酯單鹽酸鹽固體(107g，0.436mol)。在15分鐘時間內(nèi)向此懸浮液中再加入三乙胺(44.0g，0.436mol)，溫度升至-3℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。然后過濾混合物，用四氫呋喃(1×150ml)洗滌濾餅。濾液然后真空(50℃，40托)濃縮至約410g，并向其中加入四氫呋喃(150ml)以便于轉(zhuǎn)移。向此濃縮液中加入庚烷(800ml)，并在室溫下攪拌該混合物過夜，并過濾收集。濾餅用叔丁基甲基醚(1×450ml)洗滌，并在室溫、真空(2托)下干燥，得到N-[[1-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸乙酯，熔點162-165℃。
將N-[[1-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-L-酪氨酸乙酯(2.00g，4.76mmol)懸浮于丙酮(20ml)中，向其中加入無水、粉末碳酸鉀(325目，1.31g，9.52mmol)。懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，然后滴加硫酸二甲酯(0.600g，4.76mmol)。懸浮液回流5小時，冷卻至室溫并過濾。濾餅用二氯甲烷(5ml)洗滌，合并濾液，蒸發(fā)，殘留物位于二氯甲烷層和水層之間。分離各層，有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液在真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1，20ml)結(jié)晶，得到N-[[1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸乙酯，為白色結(jié)晶固體，熔點143-146℃。
b)類似地由N-[[1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-環(huán)戊基]羰基]-O-甲基-L-酪氨酸乙酯(如上所述)制得N-[[1-[2(S)-乙酰基巰基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]羰基-O-甲基-L-酪氨酸乙酯，即實施例1(hh)的化合物。
實施例10制備3000個各含10mg活性成分的膠囊。活性成分是例如N-[[1-[2-(S)-乙?；鶐€基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基]-1-環(huán)戊基]-羰基]-L-酪氨酸乙酯。
活性成分30.00g乳糖750.00g微晶纖維素300.00g聚乙烯吡咯烷酮30.00g純化水適量硬脂酸鎂9.0g活性成分通過30號手篩。
將活性成分、乳糖、纖維素和聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合15分鐘。混合物用足量的水(約500ml)制粒，在35℃的烘箱中干燥過夜，通過20號篩。
將硬脂酸鎂通過20號篩，加入到顆?；旌衔镏?，將混合物在混合器中混合5分鐘。混合裝入0號硬質(zhì)明膠囊中，每個膠囊含相當(dāng)于10mg活性成分的混合物。
權(quán)利要求
1.下述式(Ⅰ)的環(huán)狀氨基酸衍生物，由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物及其可藥用鹽， 其中R代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基或環(huán)烷基-低級烷基；R1代表氫、低級烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，或者聯(lián)芳基；R3代表氫或?；?；R4代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級烷基；R5代表氫或低級烷基；或R4和R5與和它們連接的那個碳原子一起代表環(huán)亞烷基，或苯稠合的環(huán)亞烷基；A和與它相連的碳原子一起代表3～10個環(huán)原子的環(huán)亞烷基或5～10個環(huán)原子的環(huán)亞烯基，它們可被低級烷基或芳基-低級烷基取代，或者可與飽和或不飽和5～7元碳環(huán)稠合；或A和與它相連的碳原子一起代表5或6個環(huán)原子的氧雜環(huán)亞烷基、硫雜環(huán)亞烷基或氮雜環(huán)亞烷基，它們可任意被低級烷基或芳基-低級烷基取代；或A和與它相連的碳原子一起代表2，2-亞降冰片烷基(2，2-norbornylidene)；m為0、1、2或3；且COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生的羧基。
2.按權(quán)利要求1的S，S-構(gòu)型的式Ⅰa化合物， 其中m、R、R1-R5和A的意義如權(quán)利要求1。
3.按權(quán)利要求1或2的化合物，由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物或其可藥用鹽，其中m為1;R和R5代表氫;R1代表(單環(huán)或雙環(huán))-碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，或者聯(lián)芳基;R3代表氫或衍生自羧酸的酰基;R4代表氫、低級烷基或碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基;A代表任意被低級烷基取代的C2-C6直鏈亞烷基、被1，2-亞苯基或1，2-C5-或C6-環(huán)亞烷基間隔的C2-C4直鏈亞烷基、被O、S或被NR6(其中R6是氫、芳基-低級烷基或低級烷基)間隔的C3-或C4-直鏈亞烷基;COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生而來的羧基。
4.按權(quán)利要求2的S，S-構(gòu)型的式Ⅱ化合物、由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物或其可藥用鹽，其中 其中R1代表低級烷基、C5-或C6-環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)單環(huán)或雙環(huán)芳基或聯(lián)芳基;R3代表氫或羧基衍生的?；?R4代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級烷基;COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生的羧基;n代表2-6。
5.按權(quán)利要求4的式Ⅱ化合物或其可藥用鹽，其中R1代表低級烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)單環(huán)芳基、雜環(huán)單環(huán)芳基、碳環(huán)雙環(huán)芳基、雜環(huán)雙環(huán)芳基或聯(lián)芳基;R3代表氫、芳基-低級鏈烷?；?、低級鏈烷?；?、低級烷氧基-低級鏈烷?；?、或雜環(huán)或碳環(huán)芳?；?R4代表氫、低級烷基或碳環(huán)芳基-低級烷基;COOR2代表羧基、低級烷氧基羰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧基羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧基羰基;n為2、4或5。
6.按權(quán)利要求2的S，S-構(gòu)型的式Ⅰa化合物或其可藥用鹽，其中R1代表苯基，苯基被下述基團取代羥基、低級烷氧基、鹵素、低級烷氧基羰基氧、噻吩基羰基氧、吡啶基羰基氧、低級鏈烷酰氧基、或取代的低級鏈烷酰氧基(取代基為低級烷氧基、低級烷氧基羰基或低級鏈烷酰硫基)，或者R1代表噻吩基、吡啶基、吲哚基(未取代或被羥基取代)、或聯(lián)苯基;COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、低級烯氧羰基、苯基-低級烷氧羰基、吡啶基-低級烷氧羰基或C5-C7-環(huán)烷氧基羰基;R3代表氫、低級鏈烷?；?、取代的低級鏈烷?；?取代基有低級烷氧基、嗎啉代、哌啶子基或二-低級烷基氨基)，或者R3代表C5-C7環(huán)烷基羰基、苯甲?；蜻拎せ驶?R4代表氫、低級烷基或苯基-低級烷基;R5代表氫;或R4和R5與和它們連接的那個碳原子一起代表C5-C7環(huán)亞烷基;A代表C2-C6直鏈亞烷基、被1，2-亞苯基間隔的C2-C4直鏈亞烷基或被-NH-間隔的C3-或C4-直鏈亞烷基;m代表1或2。
7.按權(quán)利要求4的S，S-構(gòu)型的式Ⅲ化合物，或其可藥用鹽， 其中R1代表環(huán)己基、苯基、取代的苯基(取代基有羥基、酰氧基、氨基、酰氨基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素)、聯(lián)苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基，苯并噻唑基或吲哚基;R3代表氫、低級鏈烷?；?、甲氧基-低級鏈烷?；?、苯甲?；蜻拎せ驶?R4代表氫、低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、α-低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
8.按權(quán)利要求4的S，S-構(gòu)型的式Ⅲa的化合物或其可藥用鹽， 其中R1代表環(huán)己基、苯基、取代的苯基(取代基有羥基、酰氧基、氨基、酰氨基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素)、聯(lián)苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基，苯并噻唑基或吲哚基;R3代表氫、低級鏈烷?；?、甲氧基-低級鏈烷酰基、苯甲?；蜻拎せ驶?R4代表氫、低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
9.按權(quán)利要求4的S，S-構(gòu)型的式Ⅲb化合物或其可藥用鹽， 其中Y代表CH2、O、S或NR6，其中R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基;R1代表環(huán)己基、苯基、取代的苯基(取代基有羥基、酰氧基、氨基、酰氨基、低級烷氧基、三氟甲基或鹵素)、聯(lián)苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基，苯并噻唑基或吲哚基;R3代表氫、低級鏈烷?；?、甲氧基-低級鏈烷?；?、苯甲?；蜻拎せ驶?R4代表氫、低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基-、低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
10.按權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表苯基或取代的苯基(取代基有羥基、衍生自羧酸的酰氧基、鹵素或低級烷氧基);R3代表氫、甲氧基-低級鏈烷?；虻图夋溚轷；?R4代表低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基、低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
11.按權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表苯基或取代的苯基(取代基有羥基、衍生自羧酸的酰氧基、鹵素或低級烷氧基);R3代表氫、甲氧基-低級鏈烷酰基或低級鏈烷?；?R4代表低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基、低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
12.按權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表苯基或取代的苯基(取代基有羥基、衍生自羧酸的酰氧基、鹵素或低級烷氧基);R3代表氫、甲氧基-低級鏈烷酰基或低級鏈烷?；?R4代表低級烷基、芐基或取代的芐基(取代基有羥基、鹵素、低級烷基、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基或三氟甲基);COOR2代表羧基、低級烷氧羰基、芐氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低級鏈烷酰氧基、低級烷氧羰基-或二-低級烷基氨基羰基-)低級烷氧羰基。
13.按權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-羥基苯基、4-酰氧基苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基;R3為氫、甲氧基乙?；虻图夋溚轷；?R4為異丙基;且COOR2為羧基或低級烷氧羰基。
14.按權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-羥基苯基、4-酰氧基苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基;R3為氫、甲氧基乙?；虻图夋溚轷；?R4為異丙基;且COOR2為羧基或低級烷氧羰基。
15.按權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-羥基苯基、4-酰氧基苯基或4-甲氧基苯基;R3為氫、甲氧基乙?；虻图夋溚轷；?R4為異丙基;且COOR2為羧基或低級烷氧羰基。
16.按權(quán)利要求13的化合物，其中R1代表4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-(噻吩基羰基氧基)苯基、4-(吡啶基羰基氧基)苯基、4-(低級烷氧基乙酰氧基)苯基、4-低級鏈烷酰氧基苯基或4-(低級烷氧基羰氧基)苯基;R3代表低級鏈烷?；?R4代表異丙基;且COOR2代表低級烷氧羰基。
17.按權(quán)利要求7的式Ⅲ化合物，其中R1為4-羥基苯基、R2為乙基、R3為乙酰基及R4為異丙基。
18.按權(quán)利要求7的式Ⅲ化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-羥基苯基、R2為氫、R3為氫及R4為異丙基。
19.按權(quán)利要求7的式Ⅲ化合物，其中R1為4-(2-甲氧基乙酰氧基)苯基、R2為乙基、R3為乙?；襌4為異丙基。
20.按權(quán)利要求8的式Ⅲa化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-羥基苯基、R2和R3為氫且R4為異丙基。
21.按權(quán)利要求7的式Ⅲ化合物，其中R1為4-甲氧基苯基、R2為乙基、R3為乙?；襌4為異丙基。
22.按權(quán)利要求7的式Ⅲ化合物或其可藥用鹽，其中R1為4-甲氧基苯基、R2和R3為氫，且R4為異丙基。
23.按權(quán)利要求1-22中任一項的化合物或其可藥用鹽，用于治療心血管疾病，包括高血壓、水腫、鹽潴留和充血性心力衰竭。
24.心血管疾病，包括高血壓、水腫、鹽潴留和充血性心力衰竭的治療方法，所述治療方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1～23中任一項的化合物或與一種或多種可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求1～23中任一項的化合物。
25.按權(quán)利要求24的方法，用于治療高血壓。
26.用于治療心血管疾病的藥物組合物，包括與一種或多種可藥用載體結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1～23中任一項的化合物。
27.治療高血壓的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求21的化合物或與一種或多種可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求21的化合物。
28.用于治療心血管疾病的藥物組合物，包括有效量的與一種或多種可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求21的化合物。
29.按權(quán)利要求1～23中任一項的化合物或其可藥用鹽用于制備治療心血管疾病的藥物組合物的用途，所述心血管疾病包括高血壓、水腫、鹽潴留和充血性心力衰竭。
30.制備下述式Ⅰ化合物及由其中R3為氫的所述化合物衍生的二硫化物衍生物或其可藥用鹽的方法， 其中R代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基或環(huán)烷基-低級烷基;R1代表氫、低級烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，或者聯(lián)芳基;R3代表氫或?；?R4代表氫、低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級烷基;R5代表氫或低級烷基;或R4和R5與和它們連接的那個碳原子一起代表環(huán)亞烷基，或苯稠合的環(huán)亞烷基;A和與它相連的碳原子一起代表3～10個環(huán)原子的環(huán)亞烷基或5～10個環(huán)原子的環(huán)亞烯基，它們可被低級烷基或芳基-低級烷基取代，或者可與飽和或不飽和5～7元碳環(huán)稠合;或A和與它相連的碳原子一起代表5或6個環(huán)原子的氧雜環(huán)亞烷基、硫雜環(huán)亞烷基或氮雜環(huán)亞烷基，它們可任意被低級烷基或芳基-低級烷基取代;或A和與它相連的碳原子一起代表2，2-亞降冰片烷基(2，2-norbornylidene);m為0、1、2或3;且COOR2代表羧基或以可藥用酯形式衍生的羧基;所述制備方法包括a)使式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的羧酸或其活性官能衍生物縮合， 式Ⅳ中，m、A、R和R1意義同上，COOR2代表酯化的羧基; 式Ⅴ中，R4和R5意義同上，R3′代表不穩(wěn)定的S-保護基;或者b)使式Ⅵ的化合物或其活性官能衍生物與式Ⅶ的氨基酸酯縮合， 式Ⅵ中，A、R3′、R4和R5意義同上; 式Ⅶ中m、R和R1意義同上，且COOR2代表酯化的羧基;或者c)在堿性條件下，使式Ⅷ化合物與式Ⅸ化合物縮合， 式Ⅷ中，A、R、R1、R2、R4、R5和m意義同前，且X代表作為離去基團的活性酯化的羥基;R3’SH (Ⅸ)式Ⅸ中，R3′代表不穩(wěn)定的S-保護基;并且將得到的其中R3′為任意取代的芐基的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中R3為氫的式Ⅰ化合物;且在上述方法中，如果暫時保護任何有干擾活性的基團的話，則除去所述保護基，然后分離所得到的本發(fā)明的化合物;并且，如果需要，將所得到的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一化合物和/或，如果需要，將游離羧酸官能化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酯衍生物，或?qū)⑺悯マD(zhuǎn)化為游離酸或轉(zhuǎn)化為另一種酯衍生物;和/或，如果需要，將所得的游離化合物轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⑺名}轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或，如果需要將所得到的異構(gòu)體混合物或外消旋混合物分離為單一異構(gòu)體或外消旋體，和/或，如果需要，將得到的外消旋體拆分為旋光對映體。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物以及由其中R
文檔編號A61K38/00GK1107857SQ9411891
公開日1995年9月6日 申請日期1994年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月16日
發(fā)明者C·A·芬克 申請人:西巴-蓋爾基股份公司