專利名稱：一種腫瘤顯像劑葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸(PFDH)的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)和藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類生命最為嚴(yán)重的疾病，影像醫(yī)學(xué)的檢查為腫瘤提供了一個(gè)可靠的無創(chuàng)手段，為早期診斷創(chuàng)造更好的條件。隨著納米科學(xué)與技術(shù)的興起，納米藥物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用日益受到重視。目前關(guān)注的熱點(diǎn)是在納米藥物的基礎(chǔ)上，通過物理、化學(xué)及生物合成的方法，連接能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞的特異性免疫活性物質(zhì)，使其成為具有靶向性的納米藥物，為癌癥的早期診斷和治療帶來了新的希望。由于納米藥物其獨(dú)特的物理和化學(xué)性能、表面效應(yīng)、微尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)及其結(jié)構(gòu)所具有的高表面活性、獨(dú)特的光電性質(zhì)、特殊表面效應(yīng)和體積效應(yīng)等，使其在環(huán)境、生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。近年來聚合物膠束作為一種新型膠態(tài)藥物載體，具有很多優(yōu)良的性能，如體內(nèi)外穩(wěn)定性高、良好的生物相容性、難溶性藥物的增溶作用等。它可以作為靶向腫瘤的給藥載體，通過多種機(jī)制，如環(huán)境響應(yīng)的聚合物膠束、特異性配基耦合的聚合物膠束、免疫聚合物膠束、通透性增強(qiáng)與滯留(EPR)效應(yīng)、腫瘤的血管系統(tǒng)等途徑來實(shí)現(xiàn)藥物靶向給藥。我們與蘇州大學(xué)合作合成了聚丙烯酸羥乙酯聚合物，并進(jìn)行了正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的攝取實(shí)驗(yàn)和熒光顯像，提示該聚合物具有良好的親腫瘤細(xì)胞的特性。在此基礎(chǔ)上，我們?cè)谠摶衔锷辖由狭死野彼?，并進(jìn)行了 Γ125的標(biāo)記和肝癌模型鼠的SPECT顯像，結(jié)果顯示標(biāo)記化合物在腫瘤部位的攝取明顯高于正常組織，說明對(duì)腫瘤有較好的靶向性O(shè)ii yu, LiNajunj Xu Qingfengj et al. A cancer-targetabIe copolymer containing tyrosinesegments for labeling radioactive halogens. Reactive & Functional Polymers,2011，71: 390 - 394.蔣孟軍，張榮軍，周堯遠(yuǎn)，等.一種碘標(biāo)PRTH、其制備方法及其應(yīng)用、申請(qǐng)?zhí)枮?201010198151. 4)。自1986年發(fā)現(xiàn)葉酸(folic acid，folate，F(xiàn)A)受體是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞以來，人們開始對(duì)葉酸作為靶向載體進(jìn)行深入研究。葉酸受體是一種糖基化磷酯酰肌醇連接的膜糖蛋白，分子量為38 - 40kD,已鑒定出三種葉酸受體的異構(gòu)體，分別為α _FR、β-FR和γ-FR。葉酸受體FR在正常組織中的表達(dá)高度保守，只在肺、腎、脈絡(luò)膜、胎盤中有低到中等水平表達(dá)，以β-FR為主，而在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中超表達(dá)。α-FR在一些上皮細(xì)胞系腫瘤，如卵巢癌、腎癌、子宮癌、睪丸癌、腦瘤、結(jié)腸癌和肺腺癌等高水平表達(dá)；β-FR在其他許多腫瘤，如乳腺癌、腦瘤、睪丸癌、頭頸部腫瘤、粒系白血病等高水平表達(dá)；Y-FR在組織中難以檢測(cè)。轉(zhuǎn)移瘤比原位、惡性程度低的腫瘤表達(dá)更多的葉酸受體。葉酸與葉酸受體具有較高的親和力(KD=IO 10 mol/L)。葉酸可與低分子量的藥物或大分子量的共軛化合物連接，這些共價(jià)結(jié)合的葉酸衍生物與葉酸受體的親和力幾乎不受影響，都可靶向具有葉酸受體的腫瘤細(xì)胞。因此，可以通過將葉酸與放射性核素或治療藥物連接，靶向癌細(xì)胞的葉酸受體，從而達(dá)到診斷和治療的目的。分子影像學(xué)利用特異性分子探針，通過影像學(xué)的觀察手段，可以在分子水平上實(shí)現(xiàn)生物有機(jī)體生理、病理變化的活體、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、無創(chuàng)的三維成像，為研究特定基因功能、生物體生長發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展和藥物作用效果評(píng)價(jià)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)等提供信息獲取和分析處理的有效手段，具有高特異性、高靈敏度和高分辨率。磁共振成像(MRI)、活體光學(xué)成像及核素顯像是該領(lǐng)域的三大主體技術(shù)。核素顯像有一定的輻射損傷，觀察時(shí)間有限，應(yīng)用受限。MRI和活體光學(xué)成像，尤其是近年來發(fā)展迅速的近紅外熒光成像更為安全，在疾病的早期診斷和靶向治療、干細(xì)胞的標(biāo)記與活體示蹤等方面應(yīng)用越來越廣泛。MRI具有時(shí)間和空間分辨率高、解剖定位準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，而敏感性相對(duì)不足，光學(xué)成像雖穿透深度有限，空間定位較差，但卻具實(shí)時(shí)成像、敏感性高等優(yōu)點(diǎn)。多模態(tài)成像策略，即多種成像模式的結(jié)合與優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可解決單一技術(shù)的缺陷，是分子影像學(xué)未來的發(fā)展方向。制備安全性高、生物相容性好的多功能納米材料及靶向性能高的分子探針是實(shí)現(xiàn)活體多模態(tài)成像的有力手段之一，也是目前分子影像學(xué)的研究熱點(diǎn)。我們?cè)谠械募{米高分子聚合物酪氨酸-聚丙烯酸羥乙酯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修飾，接上了腫瘤靶向性的葉酸受體和多功能螯合劑二乙烯三胺五乙酸，用于更簡便的制備多模態(tài)的腫瘤顯像劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸的制備方法，設(shè)計(jì)出的化合物與腫瘤的親和力更高，選擇性更好，可用于锝、軋等標(biāo)記，可方便制得單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(SPECT)和核磁共振顯像劑，用于腫瘤的多模態(tài)顯像。本發(fā)明的技術(shù)方案一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸PFDH的制備方法，具體合成路線如下
權(quán)利要求
1. 一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一PFDH的制備方法，其特征是反應(yīng)方程式為
全文摘要
一種腫瘤顯像劑葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)和藥物領(lǐng)域。本發(fā)明用偶氮二異戊酸、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽鹽酸鹽、甲基丙烯酸羥乙酯、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱聚合得到聚丙烯酸羥乙酯聚合物，然后將該聚合物溶解后加入三乙胺作為催化劑與合成的葉酸羥基琥珀酯攪拌，得到葉酸修飾聚合物。再將葉酸修飾過的聚合物溶解加入二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，經(jīng)提純得到葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸。該產(chǎn)品可用于锝、軋等標(biāo)記，可方便制得單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(SPECT)和核磁共振(MRI)顯像劑，可用于腫瘤的多模態(tài)顯像。
文檔編號(hào)A61K49/12GK102558431SQ20121001518
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者周堯遠(yuǎn), 張榮軍, 蔣孟軍, 蔡剛明, 顧曉波 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所