專利名稱：5-[[4-[(2，3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]_2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著生命科學(xué)研究的飛速發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點已從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路發(fā)展，目前抗血管生成治療是抗腫瘤研究的熱點。當(dāng)實體腫瘤長到大約2 3mm3時需誘導(dǎo)新的血管生成以獲取供血，否則腫瘤將會因缺血、缺氧而壞死。腫瘤的生長關(guān)鍵是需要新生血管生成及密度來提供營養(yǎng)及排泄代謝物，因此抑制其新生血管生成可以控制腫瘤生長。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)在腫瘤新生血管中高表達(dá)，因此成為腫瘤靶向治療的理想藥物靶點。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]_2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰衍生物及其制備方法。
本發(fā)明所提供的5-[[4-[(2，3_ 二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]_2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰衍生物的結(jié)構(gòu)式如式I所示:
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述R選自下述基團(tuán)中的任意一種:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述式I所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽為磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽或馬來酸鹽。
4.制備權(quán)利要求1或2所述式I所示化合物的方法，包括下述步驟:將式II所示化合物與式III所示化合物在無水乙醇中進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，得到式I所示化合物；
5.制備權(quán)利要求1或2所述式I所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括下述步驟:將式I所示化合物溶于無水乙醇、甲醇或異丙醇中，并向其中加入有機(jī)酸或無機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，即得式I所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽； 其中，所述有機(jī)酸為甲酸、醋酸或馬來酸；所述無機(jī)酸為磷酸、鹽酸、硫酸或硝酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述方法還包括將所述式I所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽置于體積分?jǐn)?shù)為20% 95%的乙醇水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶。
7.式II所示化合物:
8.制備權(quán)利要求7中所述式II所示化合物的方法，包括下述步驟: 1)將式IV所示化合物與氯磺酸反應(yīng)，得到式V所示化合物； 2)將式V所示化合物與式VI所示化合物在二氯甲烷中反應(yīng)后，再用鹽酸對氨基脫保護(hù)，得到式II所示化合物； 或?qū)⑹絍所示化合物與烷基或芐基取代的六元含氮雜環(huán)化合物在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，得到式II所示化合物；
9.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在下述任意方面的應(yīng)用:1)在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用；2)在制備抗血管生成藥物中的應(yīng)用，所述抗血管生成藥物尤其是指抗腫瘤血管生成藥物；3)在制備人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑中的應(yīng)用。
10.一種藥物，其活性成分為權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述藥物為下述I)和/或2):1)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；2)抗血管生成藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的化合物的結(jié)構(gòu)式如I所示，其中R選自下述任意一種基團(tuán)烷基或芐基取代的六元含氮雜環(huán)基、具有5～8個碳原子的直鏈或支鏈烷胺基、含一個氧原子且具有6～11個碳原子的直鏈或支鏈烷胺基、含1個羧基且具有至少4個碳原子的直鏈或支鏈烷胺基、含1個羰基且具有至少5個碳原子的直鏈或支鏈烷胺基。本發(fā)明是在現(xiàn)已應(yīng)用于臨床的藥物帕唑帕尼基礎(chǔ)上，修飾其氨基側(cè)鏈部分結(jié)構(gòu)，得到的新化合物。通過藥效試驗證明，該化合物具有更好的抗血管內(nèi)皮生長因子受體抑制作用。
文檔編號A61K31/506GK103214467SQ20131014924
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月26日
發(fā)明者王洪權(quán), 楊柳, 宋亞彬, 唐玲 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所