專(zhuān)利名稱(chēng)：用于減少Aβ42的產(chǎn)生的新型化合物及其在治療阿爾茨海默病(AD)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
阿爾茨海默病(AD)的特征是過(guò)量的稱(chēng)為淀粉樣P肽(AP肽)的小疏水性肽的產(chǎn)生，特別是AP 42肽的神經(jīng)毒性是導(dǎo)致這種疾病的發(fā)病機(jī)理。在此，我們描述了一系列的小分子化合物，它能減少AP 42的產(chǎn)生并且能用于治療AD、癡呆癥及其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如缺血性中風(fēng)、帕金森氏病，合成這些小分子的方法及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種與特定神經(jīng)元細(xì)胞的大量減少相關(guān)的退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床特征為逐漸喪失記憶、認(rèn)知、推理、判斷及情緒穩(wěn)定性，及逐漸導(dǎo)致嚴(yán)重的精神惡化并最終死亡。目前，疾病僅在美國(guó)就影響了多達(dá)四百萬(wàn)人。到目前為止，沒(méi)有停止或逆轉(zhuǎn) 這種疾病的治療方法，并且每年導(dǎo)致高達(dá)10萬(wàn)人死亡?；及柎暮Ｄ〉幕颊叩拇竽X顯示了神經(jīng)元的退化以及稱(chēng)為淀粉樣斑塊和纖維纏結(jié)的特征性病變。目前，阿爾茨海默病的唯一決定性的診斷是死后的大腦中存在這些斑塊。根據(jù)關(guān)于阿爾茨海默病的主導(dǎo)的科學(xué)假說(shuō)，稱(chēng)為淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)或淀粉樣蛋白假說(shuō)，它認(rèn)為在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理中，獨(dú)特的淀粉樣肽、^ -淀粉肽的逐步的腦沉積發(fā)揮了不利的作用，并且先于可認(rèn)知的癥狀及癡呆的發(fā)生數(shù)年或可能甚至數(shù)十年(哈迪J，塞克DJ，科學(xué)，2002 297 (5580):353-6)。因此，預(yù)防這些多肽的產(chǎn)生成為制藥產(chǎn)業(yè)中治療阿爾茨海默病的主要焦點(diǎn)。肽是淀粉樣前體蛋白(APP)過(guò)度加工的產(chǎn)物，在神經(jīng)細(xì)胞及其他細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了親本跨膜蛋白(塞克DJ，細(xì)胞生物學(xué)趨勢(shì)，1998，8 (11):447-53)。淀粉樣斑塊主要由40及42個(gè)氨基酸多肽(分別稱(chēng)為AP 40及AP 42)組成，這兩種多肽由天冬氨酸蛋白酶、^分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白(APP)進(jìn)行連續(xù)蛋白水解，并隨后由早老素依賴(lài)的Y分泌酶對(duì)其進(jìn)行切割而來(lái)。與AP 40相比，AP 42具有更強(qiáng)的疏水性及更低的溶解性并且在淀粉樣斑塊中是主要的種類(lèi)。AP 42更容易聚合和沉積，因此引發(fā)與突觸損失一樣的神經(jīng)毒性。因此，開(kāi)發(fā)藥物的所有注意力都專(zhuān)注于抑制A ￠42的產(chǎn)生，而不是其他P淀粉樣肽種類(lèi)(塞克DJ，申克D，藥理學(xué)與毒理學(xué)年評(píng)，2003 ；43:545-84)。許多原因及風(fēng)險(xiǎn)因子會(huì)啟動(dòng)過(guò)量的AM2的產(chǎn)生。在特定的老化過(guò)程中，頭部損傷/創(chuàng)傷、遺傳學(xué)如載脂蛋白E4/4載體，心血管疾病及二型糖尿病都可能傾向于產(chǎn)生更多A3 42的個(gè)體及由此引發(fā)阿爾茨海默病。兩種分子的活動(dòng)，可能更緊密地與AP 42的產(chǎn)生的增強(qiáng)及這種疾病的發(fā)作、進(jìn)展和發(fā)病機(jī)理相關(guān)，就是活性氧(ROS)的產(chǎn)生及神經(jīng)元所產(chǎn)生的能量減少(莫雷拉PI等，中樞系統(tǒng)與神經(jīng)障礙藥靶研究，2008 ;7:3-10)。ROS的產(chǎn)生及隨之而來(lái)的細(xì)胞損傷/響應(yīng)被認(rèn)為會(huì)有助于在敏感神經(jīng)元中產(chǎn)生過(guò)多的阿爾茨海默病的病理標(biāo)志。在疾病過(guò)程中，神經(jīng)元產(chǎn)生能量的缺陷很早就能觀察到。在神經(jīng)元中的能量缺陷定義為ATP合成的減少，即在細(xì)胞中能量的分子形式。還沒(méi)有針對(duì)這兩事件的已知藥物或小分子化合物，S卩神經(jīng)元的氧化應(yīng)激及能量缺陷，作為減少A ￠42的產(chǎn)生的方法及作為關(guān)于其疾病的治療方法。在本發(fā)明中，我們描述了一系列同時(shí)針對(duì)這兩事件的化合物，并且證實(shí)，這些化合物能減少AP 42的產(chǎn)生并還能提高疾病動(dòng)物模型的認(rèn)知能力?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，吡啶羧酸衍生物，這是新型的能夠抑制/減少細(xì)胞中AP的產(chǎn)生的化合物。
發(fā)明概要本發(fā)明是針對(duì)分子式(I)的新型化合物
權(quán)利要求
1.分子式為(I)的化合物
2.合成如權(quán)利要求I所述的分子式(I)的化合物的方法，包括連接化合物(i)與化合物(i i )。
3.合成如權(quán)利要求I所述的分子式(I)的化合物的方法，包括將化合物(iii)與化合物(iv)反應(yīng)。
4.藥物組合物，包括有效治療量的分子式(I)的化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽的形式或立體異構(gòu)體或分子式(I)的前提藥物與藥學(xué)上可接受的載體。
5.如權(quán)利要求I中所述化合物在治療或減輕阿爾茨海默病(AD)、癡呆及包括缺血性中風(fēng)及帕金森氏病的其他神經(jīng)退行性疾病的嚴(yán)重程度中的使用。
6.治療或減輕阿爾茨海默病(AD)、癡呆及包括其他神經(jīng)退行性疾病如缺血性中風(fēng)、帕金森氏病的嚴(yán)重程度的方法，其中所述方法包括向病人給服權(quán)利要求I或權(quán)利要求4的化合物。
7.分子式為(II)的化合物
8.分子式(III)的結(jié)合或分子式(III)的藥物組合物
9.分子式(IV)的結(jié)合或分子式(IV)的藥物組合物
10.如權(quán)利要求7-9中所述化合物在治療或減輕阿爾茨海默病(AD)、癡呆及包括缺血性中風(fēng)及帕金森氏病的其他神經(jīng)退行性疾病的嚴(yán)重程度中的使用。
全文摘要
描述了用于減少Aβ42的產(chǎn)生及治療阿爾茨海默病和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的新的小分子化合物，合成它們的方法及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4406GK102712595SQ201180006794
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者A·R·卡勒姆, U·賽克森納, V·阿凱拉 申請(qǐng)人:凱瑞斯治療公司