專利名稱：美羅培南組合物注射用粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥注射劑領(lǐng)域，特別涉及美羅培南組合物注射用粉針劑。
背景技術(shù)：
美羅培南，為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，美羅培南容易穿透大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁，達(dá)到其作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成產(chǎn)生抗菌作用。除金屬內(nèi)酰胺酶以外，美羅培南對大多數(shù)內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。體外試驗(yàn)顯示，對一些綠膿桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。注射用美羅培南，可以用于治療肺炎(包括院內(nèi)獲得性肺炎)、尿路感染、婦科感染(如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥等炎癥。但是，由于美羅培南在溶液中的穩(wěn)定性較差，因此，提供一種穩(wěn)定性好的美羅培南注射用粉針劑具有現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明提供一種美羅培南組合物注射用粉針劑及其制備方法。該美羅培南組合物注射用粉針劑在低溫、室溫(25°C )、高濕、光照的條件下穩(wěn)定性較好，無顯著差異(P >0.05)；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑較穩(wěn)定。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑，由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的美羅培南注射用粉針劑中，所述注射用粉針劑在注射時(shí)可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、 5%葡萄糖加0. 02%碳酸氫鈉注射液、5%葡萄糖加生理鹽水注射液、5%葡萄糖加0. 225% 氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化鉀注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。本發(fā)明還提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑的制備方法，原料由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成，所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9.9 ；稱取所述原料，過80 100目篩，加入注射用水溶解后得到混合液，冷凍干燥，制得所述美羅培南組合物注射用粉針劑。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的注射用粉針劑中，所述注射用粉針劑在注射時(shí)可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氫鈉注射液、5%葡萄糖加0. 9%氯化鈉注射液注射液、5%葡萄糖加0. 225% 氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化鉀注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。作為優(yōu)選，作為優(yōu)選，所述冷凍干燥的條件為預(yù)凍溫度為-55 -30°c，預(yù)凍時(shí)間為1 ；升華溫度為-35 -10°C，升華時(shí)間為5 20h ；干燥溫度為15 50°C，干燥時(shí)間為3 15h。所述冷凍干燥前，還包括精濾、灌裝、密封的步驟。本發(fā)明提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑，由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9。試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在低溫、室溫(25°C )、高濕、光照的條件下穩(wěn)定性較好，無顯著差異(P>0.(^)；分別于0、1、2、4、他取樣，檢測穩(wěn)定性，顏色無明顯變化， 有關(guān)物質(zhì)、美羅培南含量無明顯變化，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑較穩(wěn)定；加速試驗(yàn)中，在溫度30士2°C、相對濕度65士5%的條件下放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，顏色無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)稍有升高，美羅培南含量稍有下降，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在加速條件下較穩(wěn)定；長期試驗(yàn)中，在溫度20士2°C、相對濕度60士 10% 條件下放置36個(gè)月。在試驗(yàn)期間分別于第3、6、9、12、18個(gè)月、M個(gè)月末取樣一次，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在該條件下放置18個(gè)月和M個(gè)月后，有關(guān)物質(zhì)稍有升高，含量稍有下降，其它各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在長期保存條件下穩(wěn)定性較好。同時(shí)對本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行藥效試驗(yàn)，結(jié)果表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑與陽性對照組均無顯著差異(P > 0. 05)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開了一種美羅培南組合物注射用粉針劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑，由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9。美羅培南通過其共價(jià)鍵，能夠與參與細(xì)胞壁合成的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合， 從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，起抗菌作用。美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。對約90%腸桿菌屬的最小抑菌濃度(MIC)為0.08 0. 15mg/L ；90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC) < 4mg/L ；全部嗜血菌(包括耐氨芐西林菌株)對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC)為0. 06 lmg/L ； 淋球菌對美羅培南也高度敏感，其活性強(qiáng)于亞胺培南15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶陰性葡萄球菌對美羅培南敏感；糞腸球菌的大多數(shù)菌株對美羅培南高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的注射用粉針劑中，所述注射用粉針劑在注射時(shí)可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氫鈉注射液、5%葡萄糖加生理鹽水注射液、5%葡萄糖加 0. 225%氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化鉀注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。
本發(fā)明還提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑的制備方法，原料由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成，所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9.9 ；稱取所述原料，過80 100目篩，加入注射用水溶解后得到混合液，冷凍干燥，制得所述美羅培南組合物注射用粉針劑。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的注射用粉針劑中，所述注射用粉針劑在注射時(shí)可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氫鈉注射液、5%葡萄糖加0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0. 225%氯化鈉注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化鉀注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。作為優(yōu)選，所述冷凍干燥的條件為預(yù)凍溫度為-55 _30°C，預(yù)凍時(shí)間為1 他； 升華溫度為-35 -10°C，升華時(shí)間為5 20h ；干燥溫度為15 50°C，干燥時(shí)間為3 15h。所述冷凍干燥前，還包括精濾、灌裝、密封的步驟。本發(fā)明提供了一種美羅培南組合物注射用粉針劑，由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9。試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在低溫、室溫(25°C )、高濕、光照的條件下穩(wěn)定性較好，無顯著差異(P>0.05)；分別于0、1、2、4、他取樣，檢測穩(wěn)定性，顏色無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)、美羅培南含量無明顯變化，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)， 表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑較穩(wěn)定；加速試驗(yàn)中，在溫度30士2°C、 相對濕度65士5%的條件下放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，顏色無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)稍有升高，美羅培南含量稍有下降，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在加速條件下較穩(wěn)定；長期試驗(yàn)中，在溫度 20 士 2 °C、相對濕度60 士 10 %條件下放置36個(gè)月。在試驗(yàn)期間分別于第3、6、9、12、18個(gè)月、 M個(gè)月末取樣一次，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在該條件下放置18個(gè)月和M個(gè)月后，有關(guān)物質(zhì)稍有升高，含量稍有下降，其它各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在長期保存條件下穩(wěn)定性較好。同時(shí)對本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行藥效試驗(yàn)，結(jié)果表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑與陽性對照組均無顯著差異(P > 0. 05)。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明實(shí)施例1本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉6mg，過80目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為_55°C，預(yù)凍時(shí)間為Ih ；升華溫度為-35°C，升華時(shí)間為證；干燥溫度為15°C，干燥時(shí)間為15h的條件下進(jìn)行冷凍干燥，，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例2本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉9. 9mg，過100目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為_45°C，預(yù)凍時(shí)間為池；升華溫度為-25V， 升華時(shí)間為15h ；干燥溫度為30°C，干燥時(shí)間為幾的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例3本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑
準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉8mg，過90目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為-30°C，預(yù)凍時(shí)間為他；升華溫度為-10°C，升華時(shí)間為20h ；干燥溫度為50°C，干燥時(shí)間為池的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例4本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉7mg，過80目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為_45°C，預(yù)凍時(shí)間為證；升華溫度為-25°C，升華時(shí)間為12h ；干燥溫度為35°C，干燥時(shí)間為的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例5本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉5. 9mg，過100目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為-40°C，預(yù)凍時(shí)間為池；升華溫度為-15°C， 升華時(shí)間為16h ；干燥溫度為40°C，干燥時(shí)間為證的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例6本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉4. 9mg，過80目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為_35°C，預(yù)凍時(shí)間為他；升華溫度為48°C，升華時(shí)間為他；干燥溫度為20°C，干燥時(shí)間為1 的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例7本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉8. 5mg，過90目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為-30°C，預(yù)凍時(shí)間為他；升華溫度為-10°C，升華時(shí)間為20h ；干燥溫度為50°C，干燥時(shí)間為池的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例8本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉7. 5mg，過90目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為-55°C，預(yù)凍時(shí)間為池；升華溫度為-35°c，升華時(shí)間為他；干燥溫度為20°C，干燥時(shí)間為Ilh的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例9本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑準(zhǔn)確稱取美羅培南50mg，碳酸鈉lOOmg，海藻酸鈉6. 5mg，過90目篩，加入注射用水溶解后，精濾、灌裝、密封，然后在預(yù)凍溫度為_55°C，預(yù)凍時(shí)間為Ih ；升華溫度為-35°C，升華時(shí)間為證；干燥溫度為15°C，干燥時(shí)間為1 的條件下進(jìn)行冷凍干燥，制得美羅培南組合物注射用粉針劑。實(shí)施例10對本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行檢測參照《中國藥典》2010年版，采用高效液相色譜法對實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行定性鑒別；采用碳酸鹽鑒別法對實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行鑒別。堿度根據(jù)《中國藥典》2005及2010年版，取實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑，依照中國藥典2010年版二部附錄VI H中的方法測定。溶液的澄清度與顏色溶液的顏色可間接反應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，根據(jù)《中國藥典》 2005及2010年版我們制訂了此項(xiàng)檢查。有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法，參照USP31版及《中國藥典》2005年版二部中的“注射用美羅培南”有關(guān)物質(zhì)檢測方法進(jìn)行了對比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示USP31版中的試驗(yàn)方法更有利于本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑的檢測。通過系統(tǒng)適用性試驗(yàn)與破壞性試驗(yàn)，證明各反應(yīng)過程中的中間體均能與主峰有效分離，各破壞產(chǎn)物與主峰均能實(shí)現(xiàn)基線分離，表明本色譜條件適用于有關(guān)物質(zhì)的檢查。有關(guān)物質(zhì)線性關(guān)系試驗(yàn)證明本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑配制的注射液進(jìn)樣濃度為12. 5 37. 6g/mL時(shí)，峰面積與進(jìn)樣量呈良好的線性關(guān)系，有關(guān)物質(zhì)檢查精密度試驗(yàn)RSD 為0.四％，表明本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑精密度良好；有關(guān)物質(zhì)檢查供試品溶液在低溫)條件下放置證，其主成分峰面積RSD為0. 49%，單雜和總雜變化不大，表明本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在低溫 (4°C )條件下證內(nèi)基本穩(wěn)定，經(jīng)試驗(yàn)，本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑有關(guān)物質(zhì)檢查均符合規(guī)定。干燥失重參照《中國藥典》2005及2010年版，對本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行干燥失重檢測在60°C減壓干燥至恒重，稱量并記錄質(zhì)量。無菌參照《中國藥典》2005及2010年版，取本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑，加0. 無菌蛋白胨并稀釋成20mg/mL的溶液，采用薄膜過濾法 (每膜過濾量不大于3g供試品)，用0. 無菌蛋白胨水溶液沖洗，沖洗量500mL/膜，分5 次沖洗(每次IOOmL)，細(xì)菌采用含青霉素酶(大于300萬單位/IOOmL)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基培養(yǎng)，以金黃色葡萄球菌作為陽性對照菌，依法檢查(中國藥典2010年版二部附錄 XI H)。細(xì)菌內(nèi)毒素參照《中國藥典》2005及2010年版，取本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑，依法檢查(附錄XI E)。含量均勻度參照《中國藥典》2005及2010年版，附錄X E檢查?？梢姰愇飬⒄铡吨袊幍洹?010年版二部附錄IX C，對本發(fā)明實(shí)施例2至10提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行可見異物檢查。不溶性微粒參照《中國藥典》2010年版二部附錄IX C，對本發(fā)明實(shí)施例2至10 提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行不溶性微粒檢測。無水碳酸鈉含量檢查參照國家標(biāo)準(zhǔn)YBH25002006，采用硫酸滴定液(0. 25mol/L) 滴定無水碳酸鈉，并計(jì)算無水碳酸鈉的含量。經(jīng)試驗(yàn)，美羅培南不干擾無水碳酸鈉的測定， 回收率及精密度試驗(yàn)良好。根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果，無水碳酸鈉質(zhì)量穩(wěn)定。具體檢測結(jié)果見表1。表1本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種美羅培南組合物注射用粉針劑，其特征在于，由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9。
2.一種美羅培南組合物注射用粉針劑的制備方法，其特征在于，原料由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成，所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50 100 4. 9 9. 9;稱取所述原料，過80 100目篩，加入注射用水溶解后得到混合液，冷凍干燥，制得所述美羅培南組合物注射用粉針劑。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥的條件為預(yù)凍溫度為-55 _30°C，預(yù)凍時(shí)間為1 他；升華溫度為-35 -10°C，升華時(shí)間為5 20h ；干燥溫度為15 50°C，干燥時(shí)間為3 15h。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥前，還包括精濾、灌裝、密封的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥注射劑領(lǐng)域，特別涉及一種美羅培南組合物注射用粉針劑。該美羅培南組合物注射用粉針劑由美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉組成；所述美羅培南、碳酸鈉、海藻酸鈉的質(zhì)量比為50∶100∶4.9～9.9。試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑在低溫、室溫(25℃)、高濕、光照的條件下穩(wěn)定性較好，無顯著差異(P＞0.05)；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中，各項(xiàng)考察指標(biāo)均在規(guī)定范圍內(nèi)，表明本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑較穩(wěn)定。同時(shí)對本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑進(jìn)行藥效試驗(yàn)，結(jié)果表明，本發(fā)明提供的美羅培南組合物注射用粉針劑與陽性對照組均無顯著差異(P＞0.05)。
文檔編號A61K31/407GK102525961SQ201210014120
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者曹文龍, 范麗, 高菲菲 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司