專利名稱：一種水溶性維生素e軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素E膠囊制劑及其制備方法，特別是指一種水溶性維生素E軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素E (Vitamin E)是一種脂溶性維生素，又稱生育酚，是最主要的抗氧化劑之一，呈微黃綠色透明粘稠液體狀。溶于脂肪和乙醇等有機溶劑中，不溶于水。生育酚能促進性激素分泌，使男子精子活力和數(shù)量增加；使女子雌性激素濃度增高，提高生育能力，預(yù)防流產(chǎn)，還可用于防治男性不育癥、燒傷、凍傷、毛細血管出血、更年期綜合癥、美容等方面，有很好的療效。近來還發(fā)現(xiàn)維生素E可抑制眼睛晶狀體內(nèi)的過氧化脂反應(yīng)，使末稍血管擴張，改善血液循環(huán)，預(yù)防近視發(fā)生和發(fā)展。我國推薦維生素E日攝入量為14mg，但由于維生素E不溶于水，一天攝取量的60% 70%會隨著排泄物排出體外，吸收時需要膽汁酸參與，肝病患者或患膽汁生成障礙的病人無法吸收利用。據(jù)有關(guān)文獻報道，當(dāng)乳液平均粒徑500納米時維生素E可被胃腸道直接吸收；乳液平均粒徑100納米時維生素E則可被口腔、鼻腔等粘膜直接吸收。因此研究水溶性維生素E，實現(xiàn)維生素E在模擬人體胃內(nèi)條件下形成納米級乳液(納米級乳液是指液滴平均粒徑< IOOnm的乳液)，可同時解決上述吸收利用率低及肝病患者無法吸收的問題，具有極大的社會效益及經(jīng)濟效益。近年來研究開發(fā)的水溶性維生素E較多，如美國專利US2680749專利申請公開了一種維生素 E 聚乙二醇玻拍酸酯(Tocopheryl Polyethylene Glycolsuccinate, TPGS)的制備方法，以甲苯作為反應(yīng)溶劑，維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇經(jīng)2小時反應(yīng)，制得維生素E聚乙二醇琥珀酸酯粗品，未提及反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)率,缺點是聚乙二醇與反應(yīng)產(chǎn)品TPGS在甲苯中溶解度偏低，且甲苯具有毒性。中國專利CN201010121073. 8公開報道了一種無溶劑合成TPGS的方法，合成過程需要用到強酸酸性催化劑濃鹽酸、濃硫酸等，反應(yīng)溫度90-160°C，催化劑用量大，且具有一定危險性。文獻報道《水分散性維生素E的研究》公開一種利用聚山梨酯-80、司盤80制備水分散性維生素E的方法，需要用到乳化劑高達37. 5%，制得的水分散性維生素E乳液呈不透明白色，經(jīng)測定維生素E液滴平均粒徑> 900nm,無法被人體直接吸收利用。中國專利CN201010121073. 8報道公開一種納米維生素E乳濁液的制備工藝，利用陽離子型表面活性劑及非離子型表面活性劑制備維生素E乳液。乳液不透明乳濁，且陽離子型表面活性劑具有一定溶血毒性，長期大量使用具有潛在毒性，安全性不高。目前，制備水溶性維生素E方法主要有以下兩種(I)合成法，以維生素E為起始原料合成水溶性維生素E衍生物，制備過程需要添加有毒有機溶劑或強酸，具有相當(dāng)大的毒性及危險性；(2)乳化法，通過添加乳化劑獲得水溶性維生素E乳液或乳濁液，配方中乳化劑用量大，一般為維生素E用量的1/2以上，長期服用對人體有害；或應(yīng)用陽離子型乳化齊U，因離子型乳化劑一般用作殺菌劑、柔順劑、抗靜電劑等，具有一定毒性，安全性不高，且乳化效果差，維生素E粒徑無法達到納米級，吸收仍需膽汁參與。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種安全無毒、乳化劑用量少、可在水中分散成納米級小液滴的水溶性維生素E軟膠囊及其制備方法。根據(jù)上述目的設(shè)計了一種水溶性維生素E軟膠囊，包括膠囊內(nèi)容物和膠囊皮，該膠囊內(nèi)容物為維生素E、親水性乳化劑和親油性乳化劑的組合物，該膠囊皮為明膠、增塑劑、色素和水的組合物；
所述內(nèi)容物按重量份數(shù)計的配比為，維生素E 75 91份、親水性乳化劑8 16份和親油性乳化劑I 9份；
所述維生素E為市售的dl-a生育酚醋酸酯、天然維生素E、天然維生素E醋酸酯、維生素E琥珀酸酯中的一種或兩種及以上；
所述親水性乳化劑為非離子型液體，是指聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十六烷基醇中的一種或兩種及以上；
所述親油性乳化劑為非離子型液體，是指司盤80、丙二醇脂肪酸酯、單雙甘油酯中的一種或兩種及以上。其中，所述親水性乳化劑為市售聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80 (即吐溫-80，下同)、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯十六烷基醚且親水疏水平衡值在10 16之間。所述親油性乳化劑為市售司盤80、丙二醇脂肪酸酯、單雙甘油酯且親水疏水平衡值在2-6之間。而所述膠囊皮按重量份數(shù)計的配比為明膠16-32份、增塑劑8-16份、色素0_10份和水16-32份。其中，增塑劑為市售甘油、山梨醇中的任意一種或兩種的混合；色素為市售色素，符合GB 2760要求中的任意一種或兩種以上的混合，所述水為純化水。前述水溶性維生素E軟膠囊的制備方法，步驟如下，
步驟1，制膠
按照前述膠囊皮的原料配方稱取配方量色素，用適量純化水溶解或分散均勻，記為色素液。稱取配方量明膠、增塑劑和純化水?dāng)嚢杈鶆蚝?，加熱?0 80°C使明膠全溶得到混合物；添加色素液至前述混合物中，攪拌均勻得到混合溶膠。然后將該混合溶膠在真空度-O. 07Mpa -O. lOMpa、溫度60 80°C條件下持續(xù)攪拌15 45分鐘，至膠液無氣泡后，于60 75°C保溫靜置I 3小時，得到所需膠液；
步驟2，制內(nèi)容物
(I)按照配比分別稱取維生素E、親水性乳化劑、親油性乳化劑，
將稱取的親水性乳化劑、親油性乳化劑置于同一容器中，加熱至26 45°C，攪拌10 20分鐘，使兩種乳化劑混合均勻，得混合乳化劑，記為A液。(2)將A液與維生素E液置于同一容器攪拌10 30分鐘，同時加熱使混合物溫度至26 45 °C，后靜置至室溫，得混合內(nèi)容物。步驟3，制丸
將步驟I制備的膠液和步驟2制備的內(nèi)容物輸入膠囊機，按常規(guī)進行壓丸處理后，于15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)，干燥24 48小時，水分達到^ 10%,即制備得成品。、
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
I.現(xiàn)有水溶性維生素E，通常以維生素E為原料合成維生素E衍生物，需要添加有毒有機溶劑或強酸，具有相當(dāng)大的毒性。而本發(fā)明配方所用乳化劑均為非離子型，且符合藥典標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或達到GRAS級別，安全無毒。2.現(xiàn)有水溶性維生素E，還可以通過添加大量乳化劑制備，乳化劑用量一般為維生素E用量的1/2以上或應(yīng)用陽離子型乳化劑，對人體有一定毒性。而本發(fā)明乳化劑用量為維生素E用量的1/9 1/3，遠遠小于現(xiàn)有技術(shù)，且所用乳化劑為非離子型，對人體安全無毒。3.現(xiàn)有技術(shù)借助大量乳化劑制備的水分散性維生素E，維生素E液滴平均粒徑大于lOOnm，在水中呈不透明乳白液，不能實現(xiàn)維生素E溶于水。而本發(fā)明在適量水(口服水) 中可形成納米級乳液，乳液澄清透明，維生素E液滴平均粒徑< lOOnm，真正實現(xiàn)維生素E溶于水。4.本發(fā)明公開的制備水溶性維生素E軟膠囊方法，采取特定攪拌時間及加熱溫度即可制得水溶性維生素E軟膠囊內(nèi)容物，內(nèi)容物經(jīng)軟膠囊常規(guī)生產(chǎn)工藝，最終制得水溶性維生素E軟膠囊，制備過程無需特殊設(shè)備，過程安全無毒。
具體實施例方式本發(fā)明公開了一種水溶性維生素E軟膠囊，包括膠囊內(nèi)容物和膠囊皮，該膠囊內(nèi)容物為維生素E、親水性乳化劑和親油性乳化劑的組合物，該膠囊皮為明膠、增塑劑、色素和水的組合物。下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳述。實施例I。一種水溶性維生素E軟膠囊及其制備，配制和制備步驟如下。步驟I制膠。本實施例膠囊皮的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
明膠32份，增塑劑16份，焦糖色3份，檸檬黃6份，二氧化鈦I份，水32份；
按照前述膠囊皮的原料配方稱取配方色素，用適量純化水溶解并分散均勻，記為色素液。再稱取配方量明膠、增塑劑及純化水?dāng)嚢杈鶆蚝?，加熱?0 80°C使明膠全溶得到混合物；還需添加色素液至前述混合物中，攪拌均勻得到混合溶膠。然后將該混合溶膠在真空度-O. 07Mpa -O. lOMpa、溫度60 80°C條件下持續(xù)攪拌15 45分鐘，至膠液無氣泡后，于60 75°C保溫靜置I 3小時，得到所需膠液；
步驟2，制內(nèi)容物。本實施例內(nèi)容物的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
維生素E 75份，吐溫-80 8份，單雙甘油酯I份；
按照前述內(nèi)容物的配方分別稱取維生素E、親水性乳化劑、親油性乳化劑后，先將稱取的配方量親水性乳化劑、親油性乳化劑置于同一容器中，加熱至26 45°C，攪拌10 20分鐘，使兩種乳化劑混合均勻，記為A液；再將A液與維生素E液置于同一容器中，攪拌10 30分鐘，同時加熱使混合物溫度至26 45 °C，得混合內(nèi)容物，靜置至室溫。將步驟I制備的膠液和步驟2制備的內(nèi)容物經(jīng)膠囊機，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的軟膠囊常規(guī)工藝操作進行壓丸處理后，于15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)，干燥24 48小時，水分達到< 10%，即制備得到本發(fā)明水溶性維生素E軟膠囊。壓丸與干燥均為現(xiàn)有技術(shù)，干燥條件需要在15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)進行，經(jīng)本發(fā)明人驗證，該條件下能實現(xiàn)軟膠囊快速干燥。上述制備方法中，壓丸也可以采用如下步驟將步驟I制備的膠液，經(jīng)膠囊機的膠管流入膠盒，膠液自膠盒流出至轉(zhuǎn)鼓；同時膠囊機的料斗加入步驟2已配好的內(nèi)容物，待膠皮的厚度調(diào)整到工藝要求的厚度后將噴體溫度調(diào)整到35 65°C，進行壓丸并檢查膠皮夾縫，確定后，對內(nèi)容物進行灌注，裝量調(diào)至工藝要求，再進行膠丸壓制。實施例2。一種水溶性維生素E軟膠囊及其制備，配制和制備步驟如下。步驟I制膠。
本實施例膠囊皮的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
明膠28份，增塑劑14份，水28份；
按照前述膠囊皮的原料配方稱取配方量明膠、增塑劑、純化水?dāng)嚢杈鶆蚝?，加熱?0 80°C使明膠全溶得得到混合溶膠。然后將該混合溶膠在真空度-O. 07Mpa -O. IOMpa,溫度60 80°C條件下持續(xù)攪拌15 45分鐘，至膠液無氣泡后，于60 75°C保溫靜置I 3小時，得到所需膠液； 步驟2，制內(nèi)容物。本實施例內(nèi)容物的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
維生素E 83份，吐溫-80 12份，單雙甘油酯5份；
按照前述內(nèi)容物的配方分別稱取維生素E、親水性乳化劑、親油性乳化劑后，先將稱取的配方量親水性乳化劑、親油性乳化劑置于同一容器中，加熱至26 45°C，攪拌10 20分鐘，使兩種乳化劑混合均勻，記為A液；再將A液與維生素E液置于同一容器攪拌10 30分鐘，同時加熱使混合物溫度至26 45 °C，得混合內(nèi)容物，靜置至室溫。將步驟I制備的膠液和步驟2制備的內(nèi)容物經(jīng)膠囊機，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的軟膠囊常規(guī)工藝操作進行壓丸處理后，于15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)，干燥24 48小時，水分達到< 10%，即制備得到本發(fā)明水溶性維生素E軟膠囊。壓丸與干燥均為現(xiàn)有技術(shù)，干燥條件需要在15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)進行，經(jīng)本發(fā)明人驗證，該條件下能實現(xiàn)軟膠囊快速干燥。上述制備方法中，壓丸也可以采用如下步驟將步驟I制備的膠液，經(jīng)膠囊機的膠管流入膠盒，膠液自膠盒流出至轉(zhuǎn)鼓；同時膠囊機的料斗加入步驟2已配好的內(nèi)容物，待膠皮的厚度調(diào)整到工藝要求的厚度后將噴體溫度調(diào)整到35 65°C，進行壓丸并檢查膠皮夾縫，確定后，對內(nèi)容物進行灌注，裝量調(diào)至工藝要求，再進行膠丸壓制。實施例3。一種水溶性維生素E軟膠囊及其制備，配制和制備步驟如下。步驟I制膠。本實施例膠囊皮的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
明膠16份，增塑劑8份，水16份；
按照前述膠囊皮的原料配方稱取配方量明膠、增塑劑、純化水?dāng)嚢杈鶆蚝?，加熱?0 80°C使明膠全溶得到混合溶膠。然后將該混合溶膠在真空度-O. 07Mpa -O. IOMpa,溫度60 80°C條件下持續(xù)攪拌15 45分鐘，至膠液無氣泡后，于60 75°C保溫靜置I 3小時，得到所需膠液；
步驟2，制內(nèi)容物。本實施例內(nèi)容物的原料配方是由如下重量份數(shù)的各組份組成
維生素E 91份，聚氧乙烯蓖麻油16份，丙二醇脂肪酸酯9份；
按照前述內(nèi)容物的配方分別稱取維生素E、親水性乳化劑、親油性乳化劑后，先將稱取的配方量親水性乳化劑、親油性乳化劑置于同一容器中，加熱至26 45°C，攪拌10 20分鐘，使兩種乳化劑混合均勻，記為A液；再將A液與維生素E置于同一容器攪拌10 30分鐘，同時加熱使混合物溫度至26 45°C，得混合內(nèi)容物，靜置至室溫。將步驟I制備的膠液和步驟2制備的內(nèi)容物經(jīng)膠囊機，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的軟膠囊常規(guī)工藝操作進行壓丸處理后，于15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)，干燥24 48小時，水分達到< 10%，即制備得到本發(fā)明水溶性維生素E軟膠囊。壓丸與干燥均為現(xiàn)有技術(shù)，干燥條件需要在15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)進行，經(jīng)本發(fā)明人驗證，該條件下能實現(xiàn)軟膠囊快速干燥。上述制備方法中，壓丸也可以采用如下步驟將步驟I制備的膠液，經(jīng)膠囊機的膠管流入膠盒，膠液自膠盒流出至轉(zhuǎn)鼓；同時膠囊機的料斗加入步驟2已配好的內(nèi)容物，待膠皮的厚度調(diào)整到工藝要求的厚度后將噴體溫度調(diào)整到35 65°C，進行壓丸并檢查膠皮夾縫，確定后，對內(nèi)容物進行灌注，裝量調(diào)至工藝要求，再進行膠丸壓制。前述實施例中，組配的變化僅帶來劑量和對相人群服用量的變化，而并無功效方面實質(zhì)性的變化，組配的變化是根據(jù)實時的需求而定。特別是，所公開的各親水性乳化劑之間理化指標(biāo)和性能、功能相似，相互間可替換性強，故未一一列舉；同理所公開的各親油性乳化劑之間亦如此。下面，為證明本發(fā)明水溶性維生素E軟膠囊在水中可形成澄清透明、粒徑< IOOnm的穩(wěn)定納米級乳液，選取實施例3，以乳液澄清度、平均粒徑及乳液穩(wěn)定性作為評價指標(biāo)進行測定。I、水溶性維生素E乳液的制備
取實施例3制得的的一種水溶性維生素E軟膠囊，剪開膠囊皮，擠出內(nèi)容物，按重量份數(shù)，每份維生素E軟膠囊內(nèi)容物溶于500 1000份水中，水溫37°C (模擬人體胃內(nèi)溫度)，攪拌10 20分鐘使維生素E溶解，制成含維生素E 75 150mg/100ml的納米乳液，記為樣品乳液。
2、質(zhì)量指標(biāo)測定
取維生素E乳液，分別測定乳液澄清度、平均粒徑及絮凝穩(wěn)定性。2. I乳液澄清度各取一份乳液，置于直徑15mm比色管中，在3001x照度下，觀看乳液澄清度。
權(quán)利要求
1.一種水溶性維生素E軟膠囊，包括膠囊內(nèi)容物和膠囊皮，該膠囊內(nèi)容物為維生素E、親水性乳化劑和親油性乳化劑的組合物，該膠囊皮為明膠、增塑劑、色素和水的組合物； 所述內(nèi)容物按重量份數(shù)計的配比為，維生素E 75 91份、親水性乳化劑8 16份和親油性乳化劑I 9份； 所述維生素E為市售的dl-a生育酚醋酸酯、天然維生素E、天然維生素E醋酸酯、維生素E琥珀酸酯中的一種或兩種及以上； 所述親水性乳化劑為非離子型液體，是指聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十六烷基醇中的一種或兩種及以上； 所述親油性乳化劑為非離子型液體，是指司盤80、丙二醇脂肪酸酯、單雙甘油酯中的一種或兩種及以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水溶性維生素E軟膠囊，其特征是，所述親水性乳化劑為市售產(chǎn)品聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯十六烷基醚，且親水疏水平衡值在10 16之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水溶性維生素E軟膠囊，其特征是，所述親油性乳化劑為市售產(chǎn)品司盤80、丙二醇脂肪酸酯、單雙甘油酯，且親水疏水平衡值在2 6之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的水溶性維生素E軟膠囊，其特征是，所述膠囊皮按重量份數(shù)計的配比為明膠16-32份、增塑劑8-16份、色素0-10份和水16-32份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水溶性維生素E軟膠囊，其特征是，所述增塑劑為市售甘油、山梨醇中的任意一種或兩種的混合；所述色素為市售且符合GB 2760要求種的任意一種或兩種以上的混合；所述水為純化水。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性維生素E軟膠囊的制備方法，步驟如下， 步驟1，制膠 按照前述膠囊皮的原料配方稱取配方色素用適量純化水溶解或分散均勻，記為色素液； 再稱取配方量明膠、增塑劑和純化水?dāng)嚢杈鶆蚝?，加熱?0 80°C使明膠全溶得到混合物； 添加色素液至前述混合物中，攪拌均勻得到混合溶膠； 然后將該混合溶膠在真空度-O. 07Mpa -O. lOMpa、溫度60 80°C條件下持續(xù)攪拌15 45分鐘，至膠液無氣泡后，于60 75°C保溫靜置I 3小時，得到所需膠液； 步驟2，制內(nèi)容物 (1)按照配比分別稱取維生素E、親水性乳化劑、親油性乳化劑， 將稱取的親水性乳化劑、親油性乳化劑置于同一容器中，加熱至26 45°C，攪拌10 20分鐘，使兩種乳化劑混合均勻，得混合乳化劑，記為A液； (2)將A液與維生素E液置于同一容器攪拌10 30分鐘，同時加熱使該混合液溫度至26 45°C，后靜置至室溫，得混合內(nèi)容物； 步驟3，制丸 將步驟I制備的膠液和步驟2制備的內(nèi)容物輸入膠囊機，按常規(guī)進行壓丸處理后，于15 30°C的溫度下，相對濕度為15 40%的密閉空間內(nèi)，干燥24 48小時，水分達到≤ 10%,即制備得成品。
全文摘要
一種水溶性維生素E軟膠囊及其制備方法，該膠囊內(nèi)容物為配比維生素E75～91份、親水性乳化劑8～16份和親油性乳化劑1～9份的組合物，膠囊皮按重量份數(shù)計的配比為明膠16～32份、增塑劑8-16份、色素0～10份、和水16-32份。由此本發(fā)明提供了一種安全無毒、乳化劑用量少、可在水中分散成納米級小液滴的水溶性維生素E軟膠囊及其制備方法。
文檔編號A61P39/06GK102772389SQ201210300300
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月22日
發(fā)明者江榮活, 陳瓊 申請人:廣東仙樂制藥有限公司