專利名稱：度洛西汀的制備方法及其中所用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及度洛西汀的制備方法，具體地，涉及對映體純形式的 (+)度洛西汀的制備方法，以及其中所用的中間體。
背景技術(shù)：
度洛西汀，N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺是一種雙重的 5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑。(+)度洛西汀作為抗抑郁藥有 特殊的治療用途。度洛西汀及其制備在美國專利5023269和4956388以及還有 Tetrahedron Letters, 31, (49)， 7101-04, 1990中有描述。在Drugs of the Future 2000， 25(9) 907-916中還報道了七種不同的合成路線。這些合 成或者涉及關(guān)鍵中間體的拆分或者涉及酮基立體有擇地還原成醇。目前我們已觀察到，在(+)度洛西汀的合成中所用的一種具體的 手性中間體，艮P在現(xiàn)有技術(shù)所用的反應(yīng)條件下，在與1-萘基鹵化物的偶聯(lián)過程中進(jìn)行 相當(dāng)多的外消旋化。具體地，在強(qiáng)堿如氫化鈉和質(zhì)子極性溶劑如 DMSO存在下，能產(chǎn)生二甲磺酰基陰離子，其可引起縮合產(chǎn)物部分或 完全外消旋化。發(fā)明內(nèi)容因此，需要一種改進(jìn)的(+)度洛西汀制備方法，其減輕與上面所 提到的現(xiàn)有技術(shù)方法相關(guān)的問題。我們開發(fā)了一種對于避免外消旋化 有優(yōu)勢，以使得獲得對映體純形式的(+)度洛西汀的方法。具體地， 可見我們的方法通過在該反應(yīng)方法中作為最后一步進(jìn)行拆分(從而在 進(jìn)行中間體處理步驟中避免外消旋化的機(jī)會)和/或避免可能導(dǎo)致容易 外消旋化的中間體產(chǎn)物產(chǎn)生的條件，來實(shí)現(xiàn)上述的優(yōu)勢。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種(+)度洛西汀或其酸加成鹽的制備方法，所述方法包括(i )用手性酸拆分外消旋(土)度洛西汀以便獲得基本上不含(-)度 洛西汀的該手性酸和(+)度洛西汀的鹽；以及(ii)如果需要的話，將步驟(i )中制備的所述鹽轉(zhuǎn)化為游離堿或 另一適當(dāng)?shù)乃峒映甥}。該拆分步驟(i)在合適的溶劑中用合適的手性酸來實(shí)現(xiàn)。典型 地，所述手性酸可選自扁桃酸、酒石酸、二對甲苯甲酰酒石酸、二苯 甲酰酒石酸和樟腦磺酸等等。其它合適的手性酸可以由試驗(yàn)和落入本 發(fā)明范圍內(nèi)的如上所述的方法中的應(yīng)用來決定。優(yōu)選地，本發(fā)明的方 法中所用的手性酸為(-)二對甲苯甲酰酒石酸。所用的溶劑合適地為低 級鏈烷醇，例如甲醇或乙醇，不過同樣其它合適的溶劑可以由試驗(yàn)和 落入本發(fā)明范圍內(nèi)的如上所述的方法中的應(yīng)用決定。優(yōu)選的溶劑為甲 醇。通過拆分步驟(i)制備的(+)度洛西汀的鹽代表本發(fā)明的另一方 面，因此本發(fā)明還提供了手性酸和(+)度洛西汀的鹽，其基本上不含(-) 度洛西汀。這些基本上不含(-)度洛西汀的手性酸和(+)度洛西汀的鹽
作為中間體用以制備游離堿或另一適當(dāng)?shù)乃峒映甥}是有用的。本發(fā)明提供的合適的鹽包括(+)度洛西汀扁桃酸鹽、(+)度洛西汀 酒石酸鹽、(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽、(+)度洛西汀二苯甲 酰酒石酸鹽和(+)度洛西汀樟腦磺酸鹽等等。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的鹽為(+) 度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽，其作為中間體用以制備游離堿或另 一適當(dāng)?shù)乃峒映甥}是有用的。根據(jù)本發(fā)明方法的步驟(ii)，可以將如上所述的根據(jù)本發(fā)明制備 的中間體鹽轉(zhuǎn)化為游離堿或另一酸加成鹽。合適地，手性酸和(+)度 洛西汀的中間體鹽可以用堿例如氫氧化鈉處理以產(chǎn)生游離堿。如果需 要的話，可以將游離堿本身轉(zhuǎn)化為它的酸加成鹽?？梢栽诓襟E(ii)中形成的合適的酸加成鹽包括那些用藥物學(xué)可 接受的有機(jī)或無機(jī)酸形成的和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的酸加 成鹽。通常用以形成這些鹽的酸包括無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴 苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關(guān)的無機(jī)和 有機(jī)酸。因此這些藥物學(xué)可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫 鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏 磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸 酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽 (caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二 酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、 羥基苯酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸 鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽、3-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、 丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥物學(xué) 可接受的酸加成鹽包括那些用無機(jī)酸例如鹽酸和氫溴酸形成的酸加 成鹽，以及那些用有機(jī)酸例如草酸和馬來酸形成的酸加成鹽。特別優(yōu) 選的酸加成鹽為鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的方法包括(i )用二對甲苯甲酰酒石酸拆分外消旋(土)度洛西汀以便獲得基 本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽；以及(ii)將步驟(i )中制備的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀鹽酸鹽。本發(fā)明的方法優(yōu)選獲得基本上純對映體形式的(+)度洛西汀。因此本發(fā)明制備的(+)度洛西汀(-)度洛西汀比率可以至少大約為94 : 6， 例如至少大約98 : 2，或更優(yōu)選至少大約99 : 1。優(yōu)選地根據(jù)本發(fā)明的 方法制備的(+)度洛西汀有至少大約99%的對映體純度，或更特別地至 少大約99.5%。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的(+)度洛西汀的比例可以通過在步驟(i) 中進(jìn)行一次或多次例如兩或三次重結(jié)晶來增加。為此目的，可以將作 為拆分結(jié)果獲得的結(jié)晶鹽溶于所用溶劑中，并從得到的溶液中重結(jié)晶 該鹽。這樣，因此(+)度洛西汀的鹽的比例能增加直到它基本上是純 的，也就是說，基本上僅有(+)度洛西汀的鹽存在。來自拆分步驟(i )的母液或來自該或每次重結(jié)晶步驟的母液富 含(-)度洛西汀?？梢詫⑦@些溶液的一個或多個或合并的溶液中存在的 (-)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(土)度洛西汀以再用于基本上如上文中所描述的本 發(fā)明的方法中。本發(fā)明的方法的另一優(yōu)選方面包括(i )用手性酸拆分外消旋(土)度洛西汀并獲得富含(-)度洛西汀的 母液；(ii) 將從步驟(i)獲得的(-)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(士)度洛西汀；以及(iii) 如果需要的話，將步驟(ii沖獲得的(土)度洛西汀用于基本上 如上文所描述的本發(fā)明的方法中。
合適地，從如上所述的方法中獲得的一個或多個母液或合并的這 些母液可以用堿處理以去除任何殘余手性酸并從而提供富含(-)度洛西汀的游離堿。然后，任選在合適的酸(例如HCl)或堿(例如NaOH)存 在下，典型地通過在合適的溶劑中回流幾個小時，能將游離堿轉(zhuǎn)化為 外消旋物，然后該外消旋物能再循環(huán)用于基本上如上文描述的本發(fā)明 的方法中?；旧先缟衔乃枋觯景l(fā)明的方法的目的是避免與現(xiàn)有技術(shù)的 方法有關(guān)的外消旋化以便獲得對映體純形式的(+)度洛西汀。根據(jù)本 發(fā)明，這通過在基本上如上文所描述的(+)度洛西汀的制備中作為最 后處理步驟拆分(士)度洛西汀可實(shí)現(xiàn)，而且根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面， 通過在度洛西汀合成中所用的O-烷基化步驟中利用以下反應(yīng)條件還 可以進(jìn)一步修改制備度洛西汀的現(xiàn)有的技術(shù)。更具體地，本發(fā)明的方 法中所用的中間體處理步驟包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使式(i )和(n)的中間化合物反應(yīng)以獲得式(in)的化合物或其酸加成鹽
<formula>formula see original document page 12</formula>(m)其中X和Y中的一個是羥基且另一個是離去基團(tuán)。通過使用有利于上 述反應(yīng)步驟在更溫和的條件下進(jìn)行的相轉(zhuǎn)移催化劑，本發(fā)明的這些反 應(yīng)條件的使用在避免根據(jù)現(xiàn)有的制備技術(shù)所用的更強(qiáng)堿例如氫化鈉 的使用(這些更強(qiáng)堿是火災(zāi)隱患且也是昂貴的)方面是有利的。使用上述反應(yīng)條件在于(+)度洛西汀的合成中使用手性中間體時 也可提供優(yōu)勢，其通過避免現(xiàn)有技術(shù)所用的反應(yīng)條件下在其與1-萘基 鹵化物偶聯(lián)過程中所見的該手性中間體(S)-2-(l-N，N-二甲基-3-羥基)丙基氨基)-噻吩的相當(dāng)多的外消旋化而提供。具體地，如先前所討論 的在強(qiáng)堿例如氫化鈉和質(zhì)子極性溶劑例如DMSO存在下，在現(xiàn)有技 術(shù)反應(yīng)條件下產(chǎn)生二甲磺?；庪x子，其引起縮合產(chǎn)物的部分或完全 外消旋化。這一不希望的外消旋化通過在本發(fā)明的反應(yīng)條件下進(jìn)行 O-烷基化步驟可以避免，并因此進(jìn)一步提供(+)度洛西汀或其酸加成 鹽的制備方法，其包括以下的使式(I a)和(II)的中間化合物反應(yīng)以獲
得式(IIIa)的化合物或其酸加成鹽的中間體處理步驟:優(yōu)選地，所用的堿可以是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金 屬碳酸氫鹽等。合適地，所述的堿可選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉等。氫氧化鉀經(jīng)?？蔀閮?yōu)選的。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是冠醚、季銨鹽、季轔鹽等。優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑可以合適地為溴化四丁基銨或18-冠-6 。由X或Y表示的合適的離去基團(tuán)可以是對甲苯磺酰、甲磺酰、氧化三苯膦、鹵素等，鹵素為優(yōu)選。優(yōu)選地，X是羥基并且Y是離去基團(tuán)例如鹵素，典型地為氟。 式(III)的中間體或其酸加成鹽通過如下步驟典型地轉(zhuǎn)化為(土)度洛西汀典型地在試劑如氯甲酸苯酯或三氯乙基氯甲酸酯等存在下脫甲基以提供相應(yīng)的中間體，然后水解該中間體以提供(士)度洛西汀或其酸加成鹽。式(nia)的中間體或其酸加成鹽通過如下步驟類似地典型地轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀或其酸加成鹽典型地在試劑如氯甲酸苯酯或 三氯乙基氯甲酸酯等存在下脫甲基以提供相應(yīng)的中間體，然后水解該 中間體以提供(+)度洛西汀或其酸加成鹽。本發(fā)明另一優(yōu)選的方法包括使式(i )和(n)的中間化合物反應(yīng)以 獲得式(ni)的中間化合物或其酸加成鹽，將式(m)的化合物或酸加成 鹽脫甲基以獲得(土)度洛西汀，并使用基本上如上文所描述的本發(fā)明 的方法將(士)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀或其酸加成鹽。本發(fā)明的另一優(yōu)選方法包括使式(I a)和(II)的中間化合物反應(yīng)以獲得式(IIIa)的 中間化合物或其酸加成鹽，使式(IIIa)的化合物或酸加成鹽脫甲基以獲得(+)度洛西汀或其酸加成鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的方法包括使其中X為羥基并且Y為氟的式(I )和(n)的中間化合物反應(yīng)，之后用草酸以獲得式(ni)的中間化合物的 草酸鹽，將式(m)的中間化合物脫甲基以獲得(土)度洛西汀，并使用基 本上如上文所描述的本發(fā)明的方法將(±)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(+)度洛西 汀。具體地，特別優(yōu)選獲得(+)度洛西汀的拆分包括(i )用(-)二對甲苯甲酰酒石酸拆分外消旋(土)度洛西汀以便獲得 基本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽；以及(ii)將步驟(i沖制備的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽轉(zhuǎn)化 為(+)度洛西汀鹽酸鹽。本發(fā)明的方法中用作原料的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn) 程序制備。本發(fā)明還提供通過基本上如上文所描述的方法獲得的(+)度洛西 汀或其酸加成鹽?？珊线m地配制本發(fā)明的這些(+)度洛西汀或其酸加 成鹽以提供本發(fā)明的藥物組合物，并且本發(fā)明還提供包含通過基本上 如上文所描述的方法獲得的(+)度洛西汀或其酸加成鹽的藥物組合 物。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在將通過下面的實(shí)施例例證本發(fā)明，這些實(shí)施例不以任何方式 限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例lN，N-二甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸鹽將2-(l-N，N-二甲基-3-羥基)丙基氨基)-噻吩(12.4g)溶于DMSO (70ml)中。加入氫氧化鉀(18,7g)和溴化四丁基銨(0.1g)。在60。C下攪拌 反應(yīng)混合物1小時并在2小時內(nèi)慢慢加入4-氟萘(11.7g)。在反應(yīng)完成 后，在冰水中驟冷并萃取入甲苯中。干燥并在真空下濃縮甲苯層。將 殘余物溶于100ml乙酸乙酯中并加入草酸(7g)。攪拌反應(yīng)混合物l小時 并過濾(15.5g， 76%收率)。實(shí)施例2(士)N-甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺((土)度洛西汀) 將N，N-二甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺(50g)溶于甲苯(250ml)中。 向反應(yīng)混合物中加入二異丙基乙胺(24.8g)并緩慢加入氯甲酸苯酯 (30g)。將反應(yīng)混合物加熱到6(TC并攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，在50ml 5%碳酸氫鈉溶液中驟冷混合物。分離甲苯層，干燥并濃縮以產(chǎn)生殘 余物。將殘余物溶于二甲亞砜和水的混合物中。向其中加入氫氧化鈉 (22g)并將該反應(yīng)混合物回流8小時。然后反應(yīng)物用700ml水稀釋并用 乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯層并濃縮以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(74%)。實(shí)施例3(+)N-甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺((+)度洛西汀) 將(士)度洛西汀(20g)溶于甲醇(20ml)中并加入(-)二對甲苯甲酰酒 石酸(6.5g)。將反應(yīng)物在回流下攪拌l小時，在真空下濃縮甲醇，加入 丙酮(150ml)并冷卻至5'C 。將獲得的固體過濾并在4(TC和真竿下干燥 以獲得(+)度洛西汀的(-)二對甲苯甲酰酒石酸鹽(12.5g)。
將上述酒石酸鹽懸浮在水和甲苯的混合物中并在攪拌下加入500mg氫氧化鈉。分離甲苯層，干燥并在真空下濃縮以產(chǎn)生殘余物。 將乙酸乙酯(20ml)加入殘余物中，之后加入草酸(2.2g)。將反應(yīng)物冷卻 至5 °C并攪拌混合物1小時。過濾固體并在40'C下真空下干燥以獲得作 為草酸鹽的標(biāo)題化合物(6.5g)。(+)度洛西汀的(-)DPTA鹽過濾后獲得的甲醇母液通過堿液(50n/。 NaOH)堿化到pH IO并加熱回流IO小時。用二氯甲烷(IOOml)萃取，之 后濃縮溶劑獲得通過手性^1^測得的對映體比率(+/-)為48 : 52的外 消旋堿(8.5g)。實(shí)施例4(S)-N,N-二甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸鹽將(S)-2-(l-N,N-二甲基-3-羥基)丙基氨基)-噻吩(12.5g)溶于DMSO (60ml)中。加入氫氧化鉀(20.5g)和18-冠-6(0.12g)。在6(TC下攪拌反應(yīng) 混合物l小時并在2小時內(nèi)慢慢加入4-氟萘(11.9g)。在反應(yīng)完成后，在 冰水中驟冷并萃取入甲苯中。干燥并在真空下濃縮甲苯層。將殘余物 溶于100ml乙酸乙酯中并加入草酸(7.5g)。攪拌反應(yīng)混合物l小時并過 濾以產(chǎn)生收率為88%的標(biāo)題化合物。實(shí)施例5(土)N-甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺鹽酸鹽((士)度洛西汀鹽酸鹽) 將(S)-N,N-二甲基- -(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸鹽(50g)溶于水 中。用5。/。氫氧化鈉將溶液的pH值調(diào)整在9-10之間。用甲苯萃取混合 物。在真空下使甲苯層濃縮到大約250ml。向反應(yīng)混合物中慢慢地加 入 -氯乙基氯甲酸酯(30g)。將反應(yīng)混合物加熱至6(TC并攪拌2小時。 反應(yīng)完成后，在真空下將混合物濃縮為殘余物。將殘余物溶于甲醇中 并回流2小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物以產(chǎn)生固體殘余物，用丙酮研制該固體殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(36g》
權(quán)利要求
1.一種(+)度洛西汀或其酸加成鹽的制備方法，所述方法包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使式(I)和(II)的中間化合物反應(yīng)以獲得式(III)的化合物或其酸加成鹽其中X和Y中的一個是羥基且另一個是離去基團(tuán)，和對式(III)的化合物或其酸加成鹽進(jìn)行另一處理步驟以獲得基本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀或其酸加成鹽。
2. —種(+)度洛西汀或其酸加成鹽的制備方法，所述方法包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使式(i a)和(II)的中間化合物反應(yīng)以獲得式(IIIa)的化合物或其酸加成鹽 其中X和Y中的一個是羥基且另一個是離去基團(tuán)，和對式(IIIa)的化 合物或其酸加成鹽進(jìn)行另一處理步驟以獲得基本上不含(-)度洛西汀 的(+)度洛西汀或其酸加成鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中通過脫甲基將式(III)或(IIIa) 的中間體或其酸加成鹽分別轉(zhuǎn)化為(土)度洛西汀或(+)度洛西汀。
4. 一種(+)度洛西汀或其酸加成鹽的制備方法，所述方法包括(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使式(I )和(II)的中間化合物 反應(yīng)以獲得式(III)的中間化合物或其酸加成鹽<formula>formula see original document page 4</formula>則(ii) 使式(III)的化合物或酸加成鹽脫甲基以獲得(土)度洛西??；和(iii) 通過用手性酸拆分外消旋(士)度洛西汀將步驟(ii)中獲得的 (士)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀或其酸加成鹽，以獲得基本上不含(-) 度洛西汀的所述手性酸與(+)度洛西汀的鹽；禾口(iv) 如果需要的話，將步驟(iii)中制備的所述鹽轉(zhuǎn)化為游離堿或 另一酸加成鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述手性酸選自扁桃酸、酒石 酸、二對甲苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸和樟腦磺酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述手性酸是二對甲苯甲酰酒
7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6之任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)包括使(i) 中制備的鹽和鹽酸反應(yīng)以獲得(+)度洛西汀鹽酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用二對甲苯甲酰酒石酸拆分所述外消旋(士)度洛西汀以獲得基本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽；和將步驟(iii)中制備的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀鹽酸鹽。
9. 一種(+)度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使式(I)和(II)的中間化合物反應(yīng)，其中X為羥基并且Y為氟，之后利用草酸以獲得式(III)的中間化合物的草酸鹽<formula>formula see original document page 5</formula>(ii) 將步驟(i )獲得的所述式(III)的中間化合物脫甲基以獲得(士) 度洛西??；和(iii) 通過用二對甲苯甲酰酒石酸拆分外消旋(土)度洛西汀將步驟 (ii)中獲得的(士)度洛西汀轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀，以獲得基本上不含(-) 度洛西汀的(+)度洛西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽，并將所述的(+)度洛 西汀二對甲苯甲酰酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為(+)度洛西汀鹽酸鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9之任一項(xiàng)的方法，其中所述堿選自堿金 屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述堿選自氫氧化鉀、氫氧 化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11之任一項(xiàng)的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催 化劑選自冠醚、季銨鹽和轔鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至4之任一項(xiàng)的方法，其中X是羥基且Y 是離去基團(tuán)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述離去基團(tuán)是鹵素。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述離去基團(tuán)是氟。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 4或5之任一項(xiàng)的方法，其中產(chǎn)物選自 (+)度洛西汀扁桃酸鹽、(+)度洛西汀酒石酸鹽、(+)度洛西汀二對甲苯 甲酰酒石酸鹽、(+)度洛西汀二苯甲酰酒石酸鹽和(+)度洛西汀樟腦磺 酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及(+)度洛西汀或其酸加成鹽的制備方法，具體而言，本發(fā)明涉及在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下獲得基本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀或其酸加成鹽的方法。
文檔編號A61P25/24GK101125848SQ20071015313
公開日2008年2月20日 申請日期2003年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者拉金德拉·納拉揚(yáng)拉奧·坎坎, 達(dá)爾馬拉杰·拉馬錢德拉·拉奧 申請人:希普拉有限公司