專利名稱：用作磷酸二酯酶抑制劑的取代的吡咯并吡啶酮衍生物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的相互參考本申請(qǐng)要求2000年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)順序號(hào)60/204,646的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的吡咯并吡啶酮衍生物，其合成中使用的中間體和含有所述化合物的藥用組合物以及它們用于治療性功能障礙中的用途。本發(fā)明化合物是磷酸二酯酶抑制劑，它們用于治療性功能障礙，更具體地說(shuō)治療男性勃起功能障礙。
本發(fā)明背景勃起功能障礙(ED)定義為不能達(dá)到或維持勃起充分堅(jiān)硬以進(jìn)行滿意的性交。目前估計(jì)大約男性人群的7-8％患有不同程度的ED，相當(dāng)于僅在美國(guó)至少有2千萬(wàn)男人患有ED。由于患ED的可能性隨著年齡而增加，因此表明隨著人口平均年齡的增長(zhǎng)，未來(lái)這種疾病的發(fā)病率將上升。
男性勃起功能障礙可以是精神性和/或器質(zhì)性因素的結(jié)果。盡管ED是多因素的，但是男性人群中某些小組更可能存在有該障礙的癥狀。特別是患有糖尿病、高血壓、心臟病和多發(fā)性硬化的患者具有特別高的ED發(fā)生率。另外，服用某些類型藥物如抗高血壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥的病人更易于患上ED。
ED的治療包括多種藥物、真空裝置和陰莖修復(fù)術(shù)。在這些藥物中，目前臨床使用的藥物有罌粟堿、酚妥拉明和前列地爾。這些藥物僅在直接海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)注射后有效并且伴有副作用如陰莖異常勃起、纖維變性、陰莖疼痛和注射部位血腫。真空裝置是對(duì)于ED的非侵入性替代治療。這些裝置通過(guò)增加陰莖體周圍的負(fù)壓導(dǎo)致通過(guò)被動(dòng)動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)黾舆M(jìn)入陰莖海綿體的血流使陰莖勃起。盡管這種治療形式在器質(zhì)性病因的ED中頻頻奏效，但抱怨包括缺乏自發(fā)性和使用機(jī)械裝置占用時(shí)間，以及射精困難和不舒適。各種半-豎挺或可膨脹性陰莖假體也有一些成功的使用，特別是糖尿病男人。這些裝置通常在其它治療選擇失敗時(shí)才考慮使用并伴隨有增加感染和局部缺血的危險(xiǎn)。
最近，經(jīng)FDA批準(zhǔn)磷酸二酯酶V(PDEV)抑制劑sildenafil(Viagra)為治療ED的口服有效藥物。在美國(guó)專利第5,250,534號(hào)和第5,346,901號(hào)中介紹了sildenafil，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和一些相關(guān)的類似物以及它們作為抗心絞痛藥物的用途。在1994年12月22日公開的PCT國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO 94/28902中介紹了sildenafil和相關(guān)類似物對(duì)于治療男性勃起功能障礙的用途。在臨床研究中，所述藥物在大約70％的患有精神性或器質(zhì)性病因的ED男性中改善了性功能。然而，該藥物在已做過(guò)基礎(chǔ)前列腺切除的病人中顯示不明顯的效果，其中在43％的服用sildenafil的病人中改善勃起，相對(duì)服用安慰劑有15％的改善。此外，使用sildenafil伴有包括頭痛、潮紅和破壞色視覺數(shù)種不希望有的副作用，它們是由對(duì)多種組織的非選擇性作用引起的。盡管有這些缺點(diǎn)，病人認(rèn)為該藥物比其它通過(guò)注射使藥物直接進(jìn)入陰莖、使用外用器械或外科手術(shù)的治療更好。
Daugan等在美國(guó)專利第5,859,009號(hào)和EP 0740668 B1中介紹了一系列作為鳥苷3’，5’一磷酸，特別是磷酸二酯酶抑制劑的四環(huán)衍生物的合成，以及它們?cè)谥委熜难芗膊≈械挠猛?。Daugan等在WO97/03675中介紹了所述四環(huán)衍生物對(duì)于治療陽(yáng)萎的用途。
Garinaux，J.-F.等在Tetrahedron Letters 38(17)，(1997)第2997-3000頁(yè)中公開了經(jīng)1，2，3，4-四氫-β-咔啉的氧化合成三環(huán)喹諾酮衍生物。
Pfenninger，E.在DE 2803541和美國(guó)專利第4,235,907號(hào)中公開了取代的9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮和它們?cè)谥委熥儜?yīng)性哮喘中的用途。
由涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌的生理過(guò)程的綜合相互作用引起性刺激的陰莖勃起。準(zhǔn)確地說(shuō)，由非-腎上腺素能的、非-膽堿能的神經(jīng)和內(nèi)皮釋放氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶并且增加海綿體內(nèi)胞內(nèi)cGMP水平。胞內(nèi)cGMP水平的增加降低了胞內(nèi)鈣水平，導(dǎo)致小梁平滑肌松馳，其繼而引起海綿體體積膨脹和壓迫被膜下小靜脈導(dǎo)致陰莖勃起。
在人體血小板和血管平滑肌中已發(fā)現(xiàn)了PDEV，推測(cè)所述酶起著調(diào)節(jié)心血管組織中胞內(nèi)cGMP濃度的作用。實(shí)事上，已證實(shí)PDEV的抑制劑通過(guò)氧化氮誘導(dǎo)增強(qiáng)胞內(nèi)cGMP的增加，可以引起內(nèi)皮-依賴性血管舒張。另一方面，在充血性心力衰竭和肺動(dòng)脈高血壓癥的動(dòng)物模型中，PDEV抑制劑可以選擇性降低肺動(dòng)脈壓。因此除了用于ED外，PDEV抑制劑在如心力衰竭、肺動(dòng)脈高血壓癥和心絞痛疾病中也有治療益處。
增加陰莖組織內(nèi)cGMP濃度的藥物，既可以增強(qiáng)cGMP的釋放又可以減少cGMP的分解，希望可以有效治療ED。通過(guò)涉及cGMP形成和降解的酶，即鳥苷酸環(huán)化酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)調(diào)節(jié)胞內(nèi)cGMP水平。到目前為止，已描述了至少9種哺乳動(dòng)物的PDEs的家族，其中5個(gè)家族在生理?xiàng)l件(PDEsI、II、V、VI和IX)下可以將活性cGMP水解成為非活性的GMP。在人陰莖海綿體內(nèi)PDEV是超優(yōu)勢(shì)同種型。因此期望PDEV抑制劑可以增加陰莖海綿體內(nèi)cGMP的濃度并增加陰莖勃起的持續(xù)時(shí)間和頻率。
另外，已知選擇性PDE抑制劑用于治療許多疾病包括男性勃起功能障礙(ED)、女性性興奮功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明的目的是鑒定通過(guò)抑制磷酸二酸酶、特別是PDEV，從而增加陰莖組織中cGMP濃度的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是鑒定用于治療性功能障礙、特別是雄性動(dòng)物勃起功能障礙和/或陽(yáng)萎以及女性動(dòng)物性功能障礙的化合物。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是鑒定使用本發(fā)明的化合物治療性功能障礙、特別是勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是鑒定用于治療由PDEV介導(dǎo)的疾病癥狀如男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行或糖尿病并發(fā)癥的化合物。
現(xiàn)在敘述一系列在酶測(cè)試中具有抑制磷酸二酯酶V型的能力的吡咯并吡啶酮衍生物。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供新的用作磷酸二酯酶抑制劑的吡咯并吡啶酮衍生化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及通式(I)或(ID的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2-、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中每一個(gè)RA獨(dú)立選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可以任選由1-3個(gè)RB取代；其中每一個(gè)RB獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；⑷谆?、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自C5-C10烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基取代)、芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)、環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RA的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6鏈炔基羰基；b是0-4的整數(shù)；R4獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基、苯基(其中所述苯基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、苯基磺?；⑤粱1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中所述芳烷基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、雜芳基(其中所述雜芳基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、雜環(huán)烷基、NH2、 NHRA，N(RA)2 其中每一個(gè)RD獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙?；被?、硝基、氰基、甲?；1-C6烷基磺?；Ⅳ然鵆1-C6烷基和芳烷基；c是0-4的整數(shù)；R5獨(dú)立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上所定義、苯基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)；a是0-1的整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6鏈炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1是氫，R3是氫，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-， 是苯基和 是苯基時(shí)，則R2不是三甲氧基苯基(即所述化合物不是1，2，3，4-四氫-2-(苯基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮)。
本發(fā)明的實(shí)例是含有藥學(xué)上可接受的載體和任何以上所述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是通過(guò)混合任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體所制備的藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是制備藥用組合物的方法，包括混合任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是治療需要此治療的受治療者的選自以下的疾病的方法男性勃起功能障礙(ED)、陽(yáng)萎、女性性功能障礙、女性性欲功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予受治療者治療有效量的任何以上所述的化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是在需要此治療的男性受治療者中，通過(guò)磷酸二酯酶、特別是PDEV的抑制作用增加陰莖組織中cGMP濃度的方法，該方法包括給予受治療者有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一實(shí)例是在需要此治療的受治療者中，通過(guò)加強(qiáng)氧化氮誘導(dǎo)的胞內(nèi)cGMP增加而產(chǎn)生內(nèi)皮-依賴性血管舒張的方法，該方法包括給予該受治療者有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是任何以上所述化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途在需要此治療的受治療者中(a)治療性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙，(b)治療陽(yáng)萎，(c)通過(guò)磷酸二酯酶、特別是PDEV的抑制作用增加陰莖組織中cGMP的濃度和/或(d)治療早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供新的用于治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙(ED)的吡咯并吡啶酮衍生物。雖然本發(fā)明的化合物主要用于治療男性性功能障礙或勃起功能障礙，但是它們也可以用于治療女性性功能障礙如女性性欲障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙以及用于治療早產(chǎn)和痛經(jīng)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有下式(I)或(II) 或 其中所有變量如上所定義。
優(yōu)選R1是氫。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自苯基(任選由1-2個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)、雜芳基和雜環(huán)烷基。R2優(yōu)選選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、5-苯并呋喃基、5-茚滿基和3-噻吩基。R2更優(yōu)選選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基。R2更優(yōu)選選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基。R2最優(yōu)選選自3，4-亞甲二氧基苯基和5-(2，3-一二氫苯并呋喃基)。
R3優(yōu)選選自氫和C1-C4烷基。R3更優(yōu)選選自氫和甲基。R3最優(yōu)選為氫。
b優(yōu)選為0-4的整數(shù)。b更優(yōu)選為0-1的整數(shù)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R4選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、苯基(任選可以由1-2個(gè)選自羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、硝基、氰基或甲?；娜〈〈?、O-芳烷基、雜芳基(其中所述雜芳基可以由1-2個(gè)選自以下的取代基任選取代羥基、羧基、氧代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-C4芳烷基)、雜環(huán)烷基、 R4優(yōu)選選自溴、羥基、羧基、氧代基、甲基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-芐基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 R4更優(yōu)選選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代基-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 R4更優(yōu)選選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交?、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 和 R4更優(yōu)選選自6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、 R4最優(yōu)選選自羥基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、 和 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，c是0。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，a是0-1的整數(shù)。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Y選自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4鏈烯基)-、-C(O)-(C3-C7環(huán)烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-。Y優(yōu)選選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-、-C(O)-環(huán)丙基和-C(O)CH2-。Y更優(yōu)選選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-環(huán)丙基。Y更加優(yōu)選選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。Y最優(yōu)選選自-C(O)-和-C(O)O-CH2-； 優(yōu)選為苯基；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基。 優(yōu)選選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基和2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基。 更優(yōu)選選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。 最優(yōu)選選自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”將包括碘、溴、氯和氟。
當(dāng)單獨(dú)或作為取代基團(tuán)的一部分使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”將表示具有1-10個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基苯基。同樣，鏈烯基和炔基包括具有2-10個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烯烴和炔烴。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”將表示以上所述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示芳族基團(tuán)如苯基、萘基等。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示由芳基取代的烷基。例如芐基、苯乙基等。類似地，術(shù)語(yǔ)“芳鏈烯基”表示由芳基取代的鏈烯基，例如苯基乙烯基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表含有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)；以及任何含有碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的9或10元雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。所述雜芳基可以連接在任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)形成的雜原子或碳原子上。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基。優(yōu)選的雜芳基包括嘧啶基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基和噻唑基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”代表由飽和碳原子組成的穩(wěn)定的3-8元單環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實(shí)列包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”代表含有碳原子和1-4個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的飽和或部分不飽和的3-8元的單環(huán)結(jié)構(gòu)；以及任何穩(wěn)定的飽和、部分不飽和或部分芳族的含有碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子的9-10元雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。所述雜環(huán)烷基可以連接到任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子或雜原子上。所述雜環(huán)烷基合適的實(shí)例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、硫代嗎啉基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亞甲二氧基)環(huán)己基、2，3-二氫化茚基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基等。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、2，3-二氫化茚基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。
本文所使用的符號(hào)“*”表示存在立體中心。
規(guī)定在分子中一個(gè)具體位置上的任何取代基或變量的定義與它在那個(gè)分子的其它任何位置的定義無(wú)關(guān)?？梢岳斫猓绢I(lǐng)域的一個(gè)普通技術(shù)人員可以選擇在本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的和可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及那些在本文中所敘述的方法容易地合成的化合物。另外規(guī)定當(dāng)b或c＞1時(shí)，相應(yīng)的R4或R5取代基可以相同或不同。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可以相應(yīng)地作為對(duì)映體存在。當(dāng)所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可以另外作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。可以理解，所有這些異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，一些所述化合物的晶形可以作為多晶形物存在并且也將其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，一些所述化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，也將這些溶劑合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
按照本說(shuō)明書中所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，首先敘述指定側(cè)鏈的末端部位，然后敘述接著連接位置的相鄰官能團(tuán)。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基團(tuán) 本文所使用的術(shù)語(yǔ)“性功能障礙”包括男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽(yáng)萎、女性性功能障礙、女性性欲障礙和與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“受治療者”表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，所述動(dòng)物可以是治療的對(duì)象、觀察的對(duì)象或試驗(yàn)的對(duì)象。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示可以在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員所探尋的生物學(xué)上的或醫(yī)學(xué)上的應(yīng)答，包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀的活性化合物或藥物的量，本文所使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”將包括包含一定量的特定成分的一種產(chǎn)物以及直接或者間接由一定量的特定成分的組合形式所形成的任何產(chǎn)物。
對(duì)于醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物的鹽指非-毒性的“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而其它的鹽也可以用在制備本發(fā)明的化合物中或制備它們的藥學(xué)上可接受的鹽中。所述化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可以例如由所述化合物的溶液與以下藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合形成如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎?duì)氨苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬酸酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
本發(fā)明化合物的前體藥物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一般說(shuō)來(lái)，這樣的前體藥物是所述化合物的官能衍生物，它們可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”將包括用具體公開的化合物或者用雖然不是具體公開的化合物，但給予患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樵摼唧w的化合物來(lái)治療所述各種疾病。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985編輯的“前體藥物的設(shè)計(jì)”一書中，敘述了用于選擇和制備合適的前體藥物的常規(guī)方法。
以下是在說(shuō)明書中、特別是在流程和實(shí)施例中使用的縮寫。
BINAP＝(R)-(+)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基Cmpd ＝化合物DBU ＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氫-嘧啶并[1，2-a]氮雜DCC ＝1，3-二環(huán)己基碳二亞胺DCM ＝二氯甲烷DEAD ＝二氮烯二羧酸二乙酯DIPEA＝二異丙基乙胺DMAP ＝N，N’-二甲基-4-吡啶胺DMF ＝N，N’-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜dppp ＝1，3-雙(二苯基膦基)丙烷EDTA ＝亞乙基二次氮基四乙酸EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇Et3N＝三乙胺Fmoc-NCS ＝[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-硫氰酸酯HEPES＝2-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪基]-乙磺酸HPLC ＝高壓液相層析ID# ＝化合物鑒定編號(hào)KOt-Bu ＝叔-丁醇鉀MeOH ＝甲醇mCPBA＝3-氯代過(guò)苯甲酸NaOt-Bu ＝叔-丁醇鈉n-Bu ＝正-丁基
NMP ＝N-甲基-2-吡咯烷酮Pd2dba3＝三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)Pd(dpPf)(OAc)2＝1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀二乙酸鹽Pd(OAc)2＝乙酸鈀(II)Pd(dppf)Cl2＝1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)Pd(PPh3)4或＝四(三苯基膦)合鈀Pd(Ph3P)4Ph ＝苯基PMSF ＝苯基甲磺酰氟PPh3＝三苯基膦PyBrOP ＝溴代-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽TEA ＝三乙胺TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃TLC ＝薄層層析法TsOH ＝對(duì)-甲苯磺酸SNP ＝硝普酸鈉可以根據(jù)兩個(gè)可替代的方法，由式(III)的合適取代的化合物制備其中R3是氫的式(I)的化合物 其中R1、R2、R5和c如前所定義，選擇并且使用該式(III)化合物作為起始試劑。
所述式(III)的化合物是已知的化合物或由已知方法如根據(jù)以下在流程1中所概述的方法制備的化合物 流程1因此，使式(IV)的化合物，一種已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，在有機(jī)溶劑如DCM、THF、甲苯等中，在酸催化劑如TFA、甲苯磺酸(tosic acid)等中與合適取代的式(V)的醛反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(III)的化合物。
通常，在兩個(gè)可替代的方法的第一個(gè)方法中，可以通過(guò)使合適取代的式(III)的化合物反應(yīng)制備式(I)的化合物以便產(chǎn)生相應(yīng)取代的吡咯并吡啶酮衍生物。在兩個(gè)可替代的方法的第二個(gè)方法中，可以通過(guò)開始使合適取代的式(III)的化合物反應(yīng)以便形成三環(huán)吡咯并吡啶酮部分，隨后引入另外的取代基來(lái)制備式(I)的化合物。所述第二種方法特別優(yōu)選用于制備其中Y是-C(S)、-C(O)O-RA或-C(O)RA的式(I)的化合物。
更具體地說(shuō)，其中R3是氫的式(I)的化合物可以根據(jù)在流程2中所提出的方法由合適取代的式(III)的化合物制備。 流程2在第一種方法中，使合適取代的式(III)的化合物與合適取代的式(VI)的化合物，其中X是鹵素、羥基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、對(duì)-硝基苯氧基(phenoxide)等，優(yōu)選X是鹵素、羥基或?qū)?硝基苯氧基，在有機(jī)溶劑如DMF、THF、DCM、甲苯等中反應(yīng)，生成式(VII)的相應(yīng)化合物。對(duì)于其中(Y)a是(Y)0(即當(dāng)a是0時(shí)，Y不存在)的式(I)的化合物而言，優(yōu)選將該反應(yīng)混合物加熱到高于或等于約100℃的溫度。對(duì)于其中(Y)a是(Y)0(即當(dāng)a是0時(shí)，Y不存在)以及 是吡啶基的式(I)化合物而言，優(yōu)選將所述反應(yīng)混合物在大約30-120℃范圍的溫度下用催化劑如Pd(OAc)2、Pd2dba3、Pd(dppf)Cl2等，在有機(jī)溶劑如1，4-二噁烷、THF、DMF、DCM、甲苯等中催化，得到式(VII)的相應(yīng)化合物。
然后，使式(VII)的化合物與氧化劑如NaIO4、KO2、單態(tài)氧、氧氣、臭氧等，優(yōu)選在大約常壓下與所使用的氧氣反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ia)的相應(yīng)的吡咯并吡啶酮衍生物。當(dāng)氧化劑是氧氣時(shí)，在堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
在流程2中所提出的可替代的方法中，首先使合適取代的式(III)的化合物與氧化劑如NaIO4、KO2、單態(tài)氧、氧氣、臭氧等，優(yōu)選在大約常壓下與所使用的氧氣反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的式(VIII)的化合物。當(dāng)所述氧化劑是氧氣時(shí)，該反應(yīng)在堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等存在下進(jìn)行。
然后，使式(VIII)的化合物與合適取代的式(VI)的化合物，其中X是鹵素、羥基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、對(duì)-硝基苯氧基等，優(yōu)選X是鹵素、羥基或?qū)?硝基苯氧基，在有機(jī)溶劑如DMF、THF、DCM、甲苯等中，任選在催化劑如DMAP存在下反應(yīng)，生成相應(yīng)取代的式(Ia)的吡咯并吡啶酮。對(duì)于其中(Y)a是(Y)0(即當(dāng)a是0時(shí)，Y不存在)的式(I)的化合物而言，優(yōu)選將該反應(yīng)混合物加熱到高于或等于約50℃的溫度。對(duì)于其中(Y)a是(Y)0(即當(dāng)a是0時(shí)，Y不存在)以及 是吡啶基的式(VIII)化合物而言，優(yōu)選將所述反應(yīng)混合物在大約30-120℃范圍的溫度下用催化劑如Pd(OAc)2、Pd2dba3、Pd(dppf)Cl2等，在有機(jī)溶劑如1，4-二噁烷、THF、DMF、DCM、甲苯等中催化，得到式(Ia)的相應(yīng)化合物。
或者，對(duì)于其中(Y)a是CH2和 是未取代或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基的式(I)的化合物而言，可以通過(guò)使式(Ia)的化合物與氫氣，其中所述氫氣在大約常壓到大約80p.s.i下提供，在催化劑如Pd、Pt、披鈀碳等存在下，在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中反應(yīng)制備式(VIII)的化合物。然后可以將式(VIII)的化合物如上所述進(jìn)一步官能化。
可以根據(jù)三個(gè)可替代的方法，由合適取代的式(III)的化合物制備式(I)的化合物，其中b是1(即其中由 代表的基團(tuán)由一個(gè)R4取代基取代)。
在第一個(gè)方法中，根據(jù)在流程2中所提出的方法，先將合適取代的式(III)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的吡咯并吡啶酮，隨后是如在流程3中所示在吡咯氮上進(jìn)行兩步取代反應(yīng)。 流程3具體地說(shuō)，使式(VIII)的化合物與合適取代的式(IX)的化合物，其中X是鹵素，在堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機(jī)溶劑如DMF、DCM、THF等中，優(yōu)選在大約20-150℃溫度下反應(yīng)，得到式(X)的相應(yīng)的化合物。
使式(X)的化合物與合適取代的式(XI)的硼酸或合適取代的式(XII)的三丁基-錫烷反應(yīng)，得到式(Ib)的相應(yīng)化合物。當(dāng)所選擇的試劑是式(XI)的硼酸時(shí)，使式(X)的化合物在有機(jī)溶劑如DMF、THF、二噁烷等中，在催化劑如Pd(Ph3P)4、Pd(dppf)(OAc)2等存在下，優(yōu)選在大約80-150℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。當(dāng)所選擇的試劑是式(XII)的三丁基-錫烷時(shí)，使式(X)的化合物在溶劑如DMF中，在催化劑如Pd(dppf)(OAc)2存在下反應(yīng)。
在第二種方法中，首先將式(III)的化合物用溴-取代的 取代，然后轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的吡咯并吡啶酮，然后進(jìn)一步如在流程4中所示在 上取代。 流程4更具體地說(shuō)，使合適取代的式(III)的化合物與合適取代的式(XIII)化合物，其中X是鹵素，在堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機(jī)溶劑如DMF、甲苯等中，優(yōu)選在大約100-150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到式(XIV)的相應(yīng)化合物。
使式(XIV)的化合物與氧化劑如NaIO4、KO2、單態(tài)氧、氧氣、臭氧等，優(yōu)選與在常壓下使用的氧氣反應(yīng)，產(chǎn)生式(XV)的相應(yīng)化合物。
使式(XV)的化合物與式(XI)的合適取代的硼酸或式(XII)的合適取代的三丁基-錫烷反應(yīng)，得到式(Ic)的相應(yīng)的化合物。當(dāng)所選擇的試劑是式(XI)的硼酸時(shí)，使式(XV)的化合物在有機(jī)溶劑如DMF、二噁烷、水等中，在催化劑如Pd(Ph3P)4、Pd(dppf)(OAc)2等存在下，優(yōu)選在大約80-160℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。當(dāng)所選擇的試劑是式(XII)的三丁基-錫烷時(shí)，使式(XV)的化合物在溶劑如DMF、TEA等中，在催化劑如Pd(dppf)(OAc)2存在下反應(yīng)。
在第三種方法中，首先將式(III)的化合物用溴-取代的 取代，進(jìn)一步在 上用R4取代基取代，然后如在流程5中所示轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的吡咯并吡啶酮。 流程5更具體地說(shuō)，使式(XIV)的化合物與式(XI)的合適取代的硼酸或式(XII)的合適取代的三丁基-錫烷反應(yīng)，得到式(XVI)的相應(yīng)的化合物。當(dāng)所選擇的試劑是式(XI)的硼酸時(shí)，使式(XIV)的化合物在有機(jī)溶劑如DMF、二噁烷、水等中，在催化劑如Pd(Ph3P)4、Pd(dPPf)(OAc)2等存在下，優(yōu)選在大約80-120℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。當(dāng)所選擇的試劑是式(XII)的三丁基-錫烷時(shí)，使式(XIV)的化合物在溶劑如DMF、二噁烷等中，在催化劑如Pd(dppf)(OAc)2存在下反應(yīng)。
使式(XVI)的化合物與氧化劑如NaIO4、KO2、單態(tài)氧、氧氣、臭氧等，優(yōu)選與在常壓下使用的氧氣反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ic)的相應(yīng)化合物。
式(I)的化合物，其中b是選自2、3和4的一個(gè)整數(shù)(即其中 由2、3或4個(gè)R4基團(tuán)取代)，可以類似地根據(jù)在流程3、4和5中提出的方法制備，含有 的試劑由相應(yīng)的其中 由2、3或4個(gè)溴基團(tuán)取代，該溴基團(tuán)順序反應(yīng)以結(jié)合所需的R4基團(tuán)的試劑合適地取代。
可以根據(jù)兩個(gè)可替代的方法制備其中(Y)a是C(O)的式(I)的化合物。在第一個(gè)方法中，首先將式(VIII)的吡咯并吡啶酮化合物由合適選擇的羧酸或酰氯取代，隨后如在流程6中所示由R4取代基進(jìn)一步取代 流程6更具體地說(shuō)，使式(VIII)的合適取代的吡咯并吡啶酮化合物與式(XVIII)的合適取代的羧酸或酰氯，其中W是OH或Cl，在有機(jī)溶劑如DMF、THF、二噁烷等中，當(dāng)W是OH時(shí)，在催化劑如PyBrop、DCC等存在下，當(dāng)W是Cl時(shí)在堿如TEA、DIPEA等存在下，優(yōu)選在大約0-30℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到式(XVIII)的相應(yīng)的化合物。
使式(XVIII)的化合物與式(XI)的合適取代的硼酸，在有機(jī)溶劑如DMF、二噁烷、水等中，在催化劑如Pd(Ph3P)4等存在下，優(yōu)選在大約80-120℃范圍內(nèi)反應(yīng)，得到式(Id)的相應(yīng)化合物。
在第二種方法中，使合適取代的式(III)的化合物首先轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的吡咯并吡啶酮，隨后如在流程7中所示用合適選擇的羧酸、隨后用硼酸或錫烷兩步取代。 流程7更具體地說(shuō)，使合適取代的式(III)的化合物與式(XVII)的合適取代的羧酸，其中W是鹵素或羥基，在有機(jī)溶劑如TEA、DIPEA等中，優(yōu)選在大約80-130℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到式(XIX)的相應(yīng)的化合物。
使式(XIX)的化合物與式(XI)的合適取代的硼酸或式(XII)的合適取代的三丁基-錫烷反應(yīng)，得到式(XX)的相應(yīng)化合物。當(dāng)所選擇的試劑是式(XI)的硼酸時(shí)，使式(XIX)的化合物在有機(jī)溶劑如DMF、二噁烷、水等中，在催化劑如Pd(Ph3P)4、Pd(dppf)(OAc)2等存在下，優(yōu)選在大約80-120℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。當(dāng)所選擇的試劑是式(XII)的三丁基-錫烷時(shí)，使式(XIX)的化合物在溶劑如DMF、二噁烷等中，在催化劑如Pd(dppf)(OAc)2存在下反應(yīng)。
使式(XX)的化合物與氧化劑如NaIO4、KO2、單態(tài)氧、氧氣、臭氧等，優(yōu)選KO2反應(yīng)，產(chǎn)生式(Id)的相應(yīng)化合物。
可以根據(jù)流程8中所述的方法，制備其中R3不是氫的式(I)的化合物和式(II)的化合物。 流程8更具體地說(shuō)，使式(Ia)的化合物與合適取代的式(XXI)的化合物，其中X是鹵素、羥基、甲苯磺酸根、甲磺酸根等，優(yōu)選X是鹵素，在有機(jī)溶劑如THF、DMF、二氯甲烷、甲苯等中，優(yōu)選在THF或DMF中反應(yīng)，得到式(Ie)的相應(yīng)取代的化合物和式(II)的相應(yīng)取代的化合物的混合物。當(dāng)在式(XXI)的化合物中X是鹵素時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉等存在下進(jìn)行。
優(yōu)選通過(guò)已知的方法如重結(jié)晶、柱層析、HPLC等分離式(Ie)和(II)的化合物。
可以根據(jù)如流程9中所示的方法，制備式(VII)的化合物，其中Ya是Y0(即其中Y不存在)和 是2-(4-取代的)噻唑基。
流程9因此，使合適取代的式(III)的化合物與Fmoc-NCS，在有機(jī)溶劑如DCM、DMF、THF等中，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，得到式(XXII)的相應(yīng)化合物。
使式(XXII)的化合物與20％哌啶，在醇如甲醇、乙醇等中反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXIII)的相應(yīng)胺。
使式(XXIII)的胺與式(XXIV)的合適取代的α-鹵代甲基酮，在有機(jī)溶劑或如DMF、乙醇∶二噁烷等的混合物存在下，在堿如TEA、DIPEA等存在下，優(yōu)選在大約70℃的溫度下反應(yīng)，產(chǎn)生式(VIIa)的相應(yīng)的化合物。
可以根據(jù)流程10所述方法制備式(I)的化合物的具體的非對(duì)映異構(gòu)體，尤其是其中R1是氫和R2連接所述吡咯并吡啶酮的手性中心的R-構(gòu)型是需要的式(I)化合物。 流程10因此，使式(XXV)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中R1是氫和Ar是芳基，優(yōu)選萘基、更優(yōu)選1-萘基，與合適取代的醛，一種式(XXVI)的化合物，在有機(jī)溶劑如對(duì)-二甲苯、鄰-二甲苯、甲苯、DCM等中，在大約25-270℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子或質(zhì)子條件下反應(yīng)，得到式(XXVII)和(XXVIII)的相應(yīng)非對(duì)映異構(gòu)體化合物的混合物。
通過(guò)重結(jié)晶或硅膠層析將R-非對(duì)映異構(gòu)體即式(XXVII)的化合物從式(XXVIII)的化合物中分離出來(lái)。
通過(guò)在酸如TFA、HCl、TsOH等中，在有機(jī)溶劑如CH2Cl2、DCM、1m4-二噁烷等存在下，攪拌式(XXVII)的化合物，將式(XXVII)的化合物(S-非對(duì)映異構(gòu)體)轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧腞-非對(duì)映異構(gòu)體即式(XXVIII)的化合物，得到所需的R-非對(duì)映異構(gòu)體即式(XXVIII)的化合物。
使式(XXVIII)的化合物與氧化劑如氧氣、單態(tài)氧、KO2、NaIO4臭氧等，優(yōu)選在大約常壓下的氧氣反應(yīng)，得到式(XXIX)的相應(yīng)的化合物。當(dāng)所述氧化劑是氧氣時(shí)，所述反應(yīng)在堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等存在下，在有機(jī)溶劑如DMF、DMSO、NMP等中進(jìn)行。
使式(XXIX)的化合物與還原劑如氫氣，在催化劑如披鈀碳存在下，在極性溶劑如甲醇、乙醇等中反應(yīng)，得到式(VIIIa)的相應(yīng)化合物。
然后根據(jù)以上流程3中所述方法，使式(VIIIa)的化合物進(jìn)一步反應(yīng)得到式(I)的相應(yīng)化合物。
對(duì)于其中R1不是氫的式(I)的化合物而言，第二個(gè)手性中心將存在于連接R1基團(tuán)與吡咯并吡啶酮的連接鍵上。如果在起始試劑中存在R1基團(tuán)的特定取向，則在以上流程10中的式(XXV)化合物的取向?qū)⒂绊懛菍?duì)映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)變。
當(dāng)用于制備本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，通過(guò)常規(guī)技術(shù)如制備層析法可以將這些異構(gòu)體分離。所述化合物可以制備成外消旋形式，或者通過(guò)對(duì)映選擇性合成、通過(guò)拆分或從對(duì)映體富集試劑中可以制備單一的對(duì)映體?？梢詫⑺龌衔?，例如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如通過(guò)與旋光酸如(-)-二-對(duì)-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯酰-1-酒石酸形成鹽，隨后經(jīng)分級(jí)結(jié)晶和游離堿的再生作用，拆分成其組成的對(duì)映異構(gòu)體。也可以通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體酯、酰胺或胺，隨后經(jīng)層析分離并除去手性助劑，將所述化合物拆分。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，保護(hù)在任何有關(guān)分子上敏感或易起反應(yīng)的基團(tuán)可能是必需的和/或所要求的。可以借助一些常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)如那些在J.F.W.McOmie，編輯的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press 1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所敘述的基團(tuán)完成保護(hù)?？梢栽谄浜蟮姆奖愕碾A段，使用本領(lǐng)域已知的方法除去這些保護(hù)基團(tuán)。
所述化合物治療性功能障礙的效用可以根據(jù)在實(shí)施例95、96和97中所述的方法確定。
因此，本發(fā)明提供在需要此治療的受沼療者中治療性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙的方法，所述方法包括給予治療ED的效量的任何本文中所述的化合物。可以通過(guò)任何常規(guī)的給藥途徑包括、但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和胃腸外給予患者所述化合物。有效治療ED的化合物的量在受治療者每公斤體重0.01mg和20mg之間。
本發(fā)明也提供含有一種或更多種本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合的藥用組合物。優(yōu)選這些組合物是用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過(guò)吸入或吹入給藥的單位劑量形式如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液或懸浮液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射裝置或栓劑。另一方面，也可以以適合每周一次或每月一次給藥的形式提供所述化合物，例如可以使用活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽以提供長(zhǎng)效(depot)制劑用于肌內(nèi)注射。對(duì)于制備固體組合物如片劑，可將主要活性成分與藥學(xué)上的載體例如常規(guī)片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇糖、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其它藥學(xué)上的稀釋劑如水混合，形成含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)先配制的組合物。當(dāng)提到這些為均勻的預(yù)制組合物時(shí)，意味著所述活性成分可以均勻地分配到全部組合物中，以致該組合物可以容易地再細(xì)分成相等有效劑量形式如片劑、丸劑和膠囊。然后將所述固體預(yù)制組合物細(xì)分為含有從1mg到大約1000mg本發(fā)明活性成分的以上所述類型的單位劑量形式。新的組合物的片劑或丸劑可以被包衣或另外組合形成具有延長(zhǎng)作用優(yōu)勢(shì)的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)劑量和外劑量成分，后者以被膜的形式包在前者外面。所述兩種成分可以由腸衣層隔開，所述腸衣層可以防止在胃中崩解并使內(nèi)成分完整進(jìn)入到十二指腸或使其緩釋。許多物質(zhì)可以用作這樣的腸衣或包衣，這樣的物質(zhì)包括一些具有這些物質(zhì)如紫膠、十六烷醇和乙酸纖維素的聚合酸。
液體形式，其中可以摻入本發(fā)明新化合物用于口服或注射給藥，包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油性懸浮劑和含有可食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和類似藥用的賦形劑的增味乳劑。用于水性懸浮液的合適的分散或懸浮劑包括合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在本發(fā)明中所述的治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙的方法也可以使用含有任何本文中所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物進(jìn)行。該藥用組合物可以含有大約1mg和1000mg、優(yōu)選大約1-200mg化合物，并且可以組合成任何適合所選擇的給藥方法的形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括、但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、著色劑和包衣。適合口服給藥的組合物包括固體形式如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(每一個(gè)包括即刻釋放、定時(shí)釋放的持續(xù)釋放劑型)、顆粒劑和粉劑；液體形式如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑。用于胃腸外給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳液和懸浮液。
本發(fā)明的化合物可以便利地以單一日劑量形式給藥，或總?cè)談┝靠梢苑譃槊刻靸纱?、三次或四次給藥。另外，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)那些普通技術(shù)人員已知的局部使用合適的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)形式給藥，或通過(guò)透皮貼劑給藥。對(duì)于以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，當(dāng)然在整個(gè)給藥方案中，所述劑量給藥是連續(xù)的而不是間歇性的。
舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于以片劑或膠囊形式口服給藥，活性藥物成分可以與口服、非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。然而當(dāng)需要或必須時(shí)，也可以將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑加入到所述混合物中。合適的粘合劑包括、但不限于淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬酯酸鈉、硬酯酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括、但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊酯、皂土、黃原膠等。
所述液體形式可以包括合適矯味的懸浮或分散劑如合成和天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對(duì)于胃腸外給藥，要求是無(wú)菌懸浮液和溶液。當(dāng)需要靜脈給藥時(shí)，應(yīng)使用等滲制劑，它一般含有合適的防腐劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂如膽固醇、硬脂胺或卵磷酯形成。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)使用單克隆抗體作為所述化合物分子偶聯(lián)的專用載體傳遞。本發(fā)明的化合物也可以與作為靶向藥載體的可溶性聚合體偶合。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚體、多羥基丙基甲基丙烯酰胺酚、多羥基乙基天冬酰胺二酚(aspartamidephenol)或由棕櫚酰殘基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本發(fā)明的化合物可以偶合至一類生物可降解的聚合物中，用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放，例如聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠類的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
本發(fā)明的化合物可以以任何上述組合物形式并根據(jù)在本領(lǐng)域中每次治療性功能障礙、尤其是男性勃起功能障礙所需要制定的給藥方案給藥。
所述產(chǎn)物的日劑量可以從每個(gè)成人每天1-1,000mg的大范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選組合物以含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片劑形式提供，作為對(duì)于所治療患者控制癥狀的劑量。所述藥物的有效劑量水平是通常每天給予從大約每公斤體重0.01mg到大約20mg。優(yōu)選每天從大約每公斤體重0.1mg到大約10mg并特別優(yōu)選每天從大約每公斤體重0.1mg到大約3mg。
給藥的最佳劑量可以容易地由那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員、并根據(jù)所使用的具體化合物、給藥方式、制劑的濃度、給藥的方法和疾病狀況的進(jìn)展變化決定。另外，與所治療的具體病人有關(guān)的因素，包括病人的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)也導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要。
提出以下的實(shí)施例進(jìn)一步幫助理解本發(fā)明，并不打算且不應(yīng)以任何方式構(gòu)成對(duì)下文權(quán)力要求中所述的本發(fā)明的限制。除了另外指出外，1H NMRs是在Bruker儀器上進(jìn)行的。
實(shí)施例11-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(根據(jù)在WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)公開的方法制備)(7.37g，25mmol)的干燥DMF(25mL)溶液中加入三乙胺(3.52mL，25mmol)和芐基溴(3.00mL，25mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并滴加到氫氧化鈉(25mmol)的水(200mL)溶液中。形成一種沉淀物，經(jīng)真空過(guò)濾收集，用水(2×50mL)洗滌并在真空中干燥過(guò)夜得到產(chǎn)物，為自由流動(dòng)的淺黃色粉末。
MS(m/z)383(MH+)1H NMR(CDCl3)δ2.57-2.89(一組m，3H，3.18-3.23(m，1H，3.33(d，J＝13.7Hz，1H，3.63(d，J＝13.7Hz，1H，4.55(s，1H，5.94(nd，J＝2.2 Hz，2H)，6.77-7.52(一組m，13H)。
實(shí)施例1A(R)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例1所述方法，使(R)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)383(MH+)實(shí)施例21-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例1所述方法，使用1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉作為起始試劑制備標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/z)381(MH+)1H NMR(CDCl3)δ2.59-2.90(一組m，3H，3.13-3.24(m，3H)，3.33(d，J＝13.5Hz，1H，3.93(d，J＝13.5Hz，1H，4.56(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.35(一組m，10H)，7.49-7.52(m，1H)。
實(shí)施例2A(R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例2所述方法，使(R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)381(MH+)[α]＝-56.9°(c＝0.62，CH3OH)
實(shí)施例31，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#54)將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.79g，2.0mmol)(如實(shí)施例1中所述制備)溶于干燥DMF(15mL)中。加入叔-丁醇鉀(0.56g，5.0mmol)，隨后通過(guò)注射器針頭使氧氣在其中起泡。將所述混合物在室溫下放置1小時(shí)，然后倒在1N HCl(5mL)、水(35mL)和乙酸乙酯(35mL)的混合物中。收集一種松散的黃色沉淀物，除去有機(jī)層并用乙酸乙酯(15mL)萃取含水層。攪拌萃取液并放置一邊過(guò)夜。第二天收集附加量的產(chǎn)物(為一種沉淀物)。干燥合并的固體得到產(chǎn)物，為黃色粉末。
MS(m/z)397(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(dd，J＝11.9，3Hz，1H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，3.84(d，J＝13.2Hz，1H).3.93(dd，J＝11.9，3Hz，1H)，5.10(s，1H)，6.05(nd，J＝3.4Hz，2H)，6.98(s，3H)，7.26-7.36(m，6H)，7.54-7.59(m，2H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，11.42(s，1H).
實(shí)施例3A(R)-1，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#67)根據(jù)實(shí)施例3所述方法，使(R)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-芐基2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)397(MH+)實(shí)施例41，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#60)將1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如實(shí)施例2中所述制備)(3.10g，8.15mmol)溶于干燥DMF(20mL)中。加入叔-丁醇鉀(2.29g，20.38mmol)，隨后通過(guò)注射器針頭使氧氣在其中起泡。將該溶液攪拌1.5小時(shí)。向所述反應(yīng)混合物中加入HCl的乙醚溶液(10mL，2M)并將該溶液滴入到迅速攪拌的水中。將得到的懸浮液攪拌過(guò)夜。濾出一種棕色固體物并用水洗滌。將濾液用1N NaOH中和，產(chǎn)生黃色沉淀物。濾出該固體，用水洗滌，短時(shí)干燥并部分溶于THF/甲醇中。過(guò)濾沉淀固體并用乙醚洗滌得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)395(MH+)1H MR(DMSO-d6)δ3.19(t，J＝8.7Hz，2H)，3.53(d，J＝11.8Hz，1H)，3.61(d，J＝12.2Hz，1H)，3.82(d，J＝12.2Hz，1H)，3.92(d，J＝11.8Hz，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，5.08(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.59(一組m，9H，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，11.42(s，1H)。
實(shí)施例4A(R)-1，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#77)根據(jù)實(shí)施例4所述方法，使(R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐基2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)395(MH+)[α]＝-110.0°(c＝0.43，CH3OH)HPLC Chiralpak OD 0.46×25cm，0.1％DEA/MeOH，Tr＝5.360分鐘。
實(shí)施例51，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮，鹽酸鹽(#4)方法AHCl鹽向1，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(如實(shí)施例3中所述制備)(1.12g，2.82mmol)的甲醇(50mL)和10％Pd/C(500mg)懸浮液中加入HCl的乙醚溶液(1.41mL，2N)。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛(45psi)下，在Parr裝置中攪拌6小時(shí)。將得到的溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并在真空中濃縮，得到產(chǎn)物，為綠色固體。
MS(m/z)307(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ4.39-4.48(m，2H，6.09(寬s，3H)，6.97-7.05(m，3H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.60-7.71(m，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，9.68(s，1H)，11.13(s，1H)。方法B游離堿將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉，即一種已知化合物(根據(jù)在WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)(15.35g，52.5mmol)溶于干燥DMF(90mL)中。一次性加入叔-丁醇鉀(10.02g，89.3mmol)并將該懸浮液攪拌直至得到澄清的溶液。然后通過(guò)注射器針頭使氧氣通過(guò)該溶液50分鐘。經(jīng)加入冰醋酸(5.11mL，89.3mmol)使該反應(yīng)猝滅并倒進(jìn)乙醚(1L)中，產(chǎn)生沉淀物，經(jīng)過(guò)濾收集所述沉淀物。經(jīng)快速層析(0-50％EtOH/THF)純化所述產(chǎn)物，得到為黃色粉末的產(chǎn)物。
MS(m/z)307(MH+)1H-NMR(CD3ODδ4.18(d，J＝13.7Hz，1H)，4.36(d，J＝13.7Hz，1H)，4.92(寬s，2H)，5.43(s，1H)，5.92(s，1H)，6.74(s，1H)，6.81(s，1H)，7.36-7.70(一組m，4H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)。
實(shí)施例5A(R)-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮，鹽酸鹽(#48)根據(jù)實(shí)施例5的方法A中所述方法，使(R)-1，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)307(MH+)
實(shí)施例61，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮，鹽酸鹽方法AHCl鹽根據(jù)實(shí)施例4中所述的方法，用合適的試劑代替來(lái)制備標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(m/z)305(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.20(m，2H)，4.38-4.60(m，4H)，6.10(s，1H)6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，9.71(s，1H)，11.17(s，1H)。方法B游離堿將1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(1.06g，3.64mmol)，一種已知化合物(根據(jù)在WO97/43287，中間體10，第25頁(yè)中所述方法制備)溶于干燥DMF(8mL)中。一次性加入叔-丁醇鉀(829mg，7.38mmol)并將該懸浮液攪拌直至得到澄清的溶液。然后通過(guò)注射器針頭使氧氣通過(guò)該溶液50分鐘。經(jīng)加入冰醋酸(0.42mL，7.34mmol)使該反應(yīng)猝滅并倒進(jìn)乙醚(50mL)中，產(chǎn)生沉淀物，經(jīng)過(guò)濾收集所述沉淀物。經(jīng)快速層析(0-50％MeOH/THF)純化所述產(chǎn)物，得到產(chǎn)物，為黃色粉末。
MS(m/z)305(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ3.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.29-3.31(m，2H)，4.18(d，J＝12.9Hz，1H)，4.38(d，J＝12.9Hz，1H)，4.53(t，J＝8.7Hz，2H)，5.44(s，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H).
實(shí)施例6A(R)-1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例6、方法A中所述的方法，使(R)-1，2，3，4-四氫-2-芐基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮反應(yīng)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS(m/z)305(MH+)[α}＝+39.0°(c＝0.605，1％TFA的CH3OH溶液)。
實(shí)施例74-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯向4-吡啶基甲醇(50mmol)和三乙胺(50mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(50mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，得到黃色沉淀物，經(jīng)過(guò)濾除去所述沉淀物并濃縮。將半固體殘余物用THF(50mL)處理形成白色沉淀物。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，濃縮并經(jīng)快速層析(20％THF/CHCl3)純化，得到產(chǎn)物，為橙色固體。
MS(m/z)275(MH+)1H NMR(CDCl3)δ5.33(s，2H)，7.36(d，J＝5.8Hz，2H)，7.41(d，J＝9.4Hz，2H)，8.30(d，J＝9.4Hz，2H)，8.68(d，J＝5.8Hz，2H)。
實(shí)施例86-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]-2-苯并呋喃羧酸在氬氣氛下，將6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸甲酯(868mg，4.52mmol)的干燥苯溶液用三苯膦(1.18g，4.52mmol)和1-(2-羥乙基)-嗎啉(0.72mL，4.57mmol)處理。在室溫下，將DEAD(0.55mL，4.5mmol)滴加到該反應(yīng)混合物中。將該液攪拌過(guò)夜，在真空中濃縮并將殘余物經(jīng)快速層析(0-10％MeOH/CHCl3)純化。
在回流溫度下，在1∶1甲醇和1N NaOH水溶液的混合物(80ml)中，將所純化的產(chǎn)物皂化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用濃HCl中和并濃縮得到殘余物，將該殘余物用甲醇(20mL)研磨。經(jīng)過(guò)濾除去得到的鹽并濃縮，得到第二種殘余物，將該殘余物類似地用THF研磨。將第三種殘余物在真空中干燥，得到為黃色粉末的產(chǎn)物。
MS(m/z)292(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ2.57(寬s，4H)，2.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.64(t，J＝4.6Hz，4H)，4.23(t，J＝5.5Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.7，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.53(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)。
實(shí)施例91-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(叔-丁氧基羰基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(27.7g，94.8mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)的干燥甲醇(300mL)懸浮液中加入焦碳酸叔-丁基酯(25.0g，114mmol)。在加入所述焦碳酸酯短時(shí)間后，形成澄清的溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，導(dǎo)致形成白色沉淀物。經(jīng)過(guò)濾收集固體，用1∶1乙醚∶戊烷混合物洗滌并在真空中干燥，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)415(MNa+)1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，2.75-3.17(一組m，3H)，4.22(寬，1H)，5.93(s，2H)，6.31(寬，1H)，6.64-6.72(m，2H)，6.80(s，1H)，7.12-7.33(一組m，3H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(寬，1H)。
實(shí)施例101-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(芐基氧基羰基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(9.11g，31.1mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(8.80mL，63.1mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg)，隨后用30分鐘滴加入氯甲酸芐基酯(4.60mL，30.6mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用2N HCl、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并在真空中干燥?？焖賹游龅玫綖榘咨腆w的產(chǎn)物。
MS(m/z)425(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ2.78-2.95(寬m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，4.40(寬，1H)，5.14(d，J＝12.3Hz，1H)，5.22(d，J＝12.3Hz，1H)，5.90(s，2H)，6.35(寬，1H)，6.80(寬，3H)，7.09-7.35(一組m，8H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(寬，1H)。
實(shí)施例111-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向色胺(5.0g，0.0312mol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(5.7g，0.0312mol)的CH2Cl2(220mL)溶液中加入TFA(4.5mL，0.0584mol)。將該深藍(lán)色溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用NaHCO3(4.9g，0.0584mol)的H2O(50mL)溶液中和并用鹽水(2×100mL)洗滌有機(jī)層。將反應(yīng)混合物經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠；CH3OH∶EtOAc＝1∶9)分離為黃色油狀物，該油狀物在室溫下放置時(shí)緩慢固化。
mp146-148℃；MS(m/z)307(M-1)，309(MH+)1H NMR(CDCl3)δ2.70-2.92(m，2H)，3.05(m，1H)，3.31(m，1H)，3.65(s，3H)，3.81(s，3H)，5.01(s，1H)，6.72(m，2H)，7.12(m，3H)，7.52(m，1H)，8.18(s，1H)。
實(shí)施例121-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉在120℃下，將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.72g，9.6mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶(1.04g，4.78mmol)在DMF(20mL，無(wú)水)中攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl猝滅，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)所述反應(yīng)混合物的溶劑并將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp200-202℃；MS(m/z)477(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(m，2H)，325(m，1H)，3.78(s，3H)，4.93(d，J＝12Hz，1H)，5.99(d，J＝5Hz，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝7Hz，1H).7.11(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.74(s，2H)，11.00(s，1H)；實(shí)施例131-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(3.73g，12.8mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(1.60g，6.4mmol)的DMF(50mL，無(wú)水)溶液反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp173-175℃；MS(m/z)507(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.89(d，J＝15Hz，1H)，3.02(m，1H)3.39(m，1H)，3.92，3.94(2s，6H)，503(d，J＝12Hz，1H)，5.92，(d，J＝4Hz，2H)，6.71(d，J＝7Hz，1H)，6.87-7.32(m，6H)，7.56(d，J＝7Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.56(s，2H)；
實(shí)施例141-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.19g，7.5mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代-5-(4-甲基苯基)嘧啶(1.03g，5mmol)的甲苯(50mL，無(wú)水)和DBU(0.9mL)溶液反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)459(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，2.85(d，J＝14Hz，1H)，3.01(t，J＝12Hz，1H)，3.38(t，J＝12Hz，1H)，5.04(dd，J＝14Hz，1H)，5.88(d，J＝4Hz，2H)，6.73(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.25-7.50(m，7H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.54(s，2H)；實(shí)施例151-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.92g，10mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)、4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(1.64g，10mmol)和DBU(3.1g，20mmol)的DMF(50mL)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入到所述反應(yīng)混合物中。經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化存在于有機(jī)層中的溶質(zhì)，得到產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(m/z)382(M-1)1H NMR(CDCl3)δ2.65(m，1H)2.75(d，1H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(d，J＝15Hz，1H)，3.92(d，J＝15Hz，1H)，4.57(s，1H)，5.94(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.20-7.40(m，7H)，7.51(d，J＝6Hz，1H)，8.53(d，J＝7Hz，1H)；
實(shí)施例161-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉在140℃下，將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.3g，8.0mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代嘧啶(0.914g，8.0mmol)在無(wú)水DMF(15mL)中攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用飽和NH4Cl溶液(100mL)洗滌。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水層。用鹽水(2×80mL)洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc∶己烷＝1∶9)分離為帶黃色的固體。
mp176-177℃。
MS(m/z)371(MH+)，369(M-1)；對(duì)于C22H18N4O2的計(jì)算值，C71.34，H 4.90，N 15.13；實(shí)測(cè)值C 70.57，H，4.92，N 15.381H NMR(CDCl3)δ2.71(m，1H)，2.92(m，1H)，3.29(m，1H)，4.92(dd，1H，J＝14，7Hz)，5.91(d，2H，J＝6Hz)，6.43(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝10Hz)，6.81(d，1H，J＝10Hz)，6.95(s，1H)，7.08(m，3H)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.54(d，1H，J＝10Hz)，8.12(s，1H)，8.30(d，2H，J＝6Hz)。
實(shí)施例171-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-氯代苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)以上實(shí)施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(295mg，1mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代-5-(4-氯代苯基)嘧啶(113mg，0.5mmol)的DMF(5mL，無(wú)水)反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)479(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(dd，J＝4.14Hz，1H)，3.01(dt，J＝5，12Hz，1H)，3.38(dt，J＝4，14Hz，1H)，5.04(dd，J＝5，14Hz，1H)5.91(d，J＝4Hz，2H)，6.73(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.25(m，2H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，7.40(m，4H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.54(s，2H)；實(shí)施例18[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉根據(jù)實(shí)施例16所示相同的方法，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中所述方法制備)和2-氯代-5-(3，5-二甲氧基苯基)嘧啶反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp.184-186℃；MS(m/z)523(MH+)，521(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ2.81-3.20(m，2H)，3.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01(dd，1H，J＝14Hz，5Hz)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.70-7.19(m，7H)，7.28(t，1H，J＝8Hz)，7.52(t，1H，J＝8Hz)，8.20(s，1H)，8.52(s，2H)。
實(shí)施例191，2，3，4-四氫-3-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#12)將1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(1.854g，6.04mmol)(如實(shí)施例11中所述制備)和KOt-Bu(1.14g，10.15mmol)在DMF(60mL)中在室溫下攪拌10分鐘。使氧氣通過(guò)所述溶液起泡1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用1N HCl溶液(10.15mL，10.15mmol)中和并在真空中與甲苯一起共沸除去水。將硅膠(約5g)加入到殘余的DMF溶液中，隨后加入乙醚(600mL)，導(dǎo)致在硅膠上形成產(chǎn)物沉淀物。潷去乙醚并用乙醚(2×100mL)洗滌硅膠。潷去溶劑后，蒸發(fā)任何殘留的微量溶劑，將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠；EtOH∶EtOAc＝1∶9)純化，得到產(chǎn)物，為亮黃色固體。將該產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶。
mp.223-225℃；MS(m/z)323(MH+)，321(M-1)1H NMR(CD3OD)δ3.71(s，3H)，3.88(s，3H0，4.18(d，1H，J＝14Hz)，4.38(d，1H，J＝14Hz)，5 41(s，1H)，6.83(m，3H)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，7.58(m，2H)，8.22(d，1H，J＝6Hz)，11.85(s，1H)；實(shí)施例201，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#2)將氫化鈉(60％于礦物油中，36mg，0.9mmol)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(186mg，039mmol)(如實(shí)施例12中所述制備)的DMF(10mL，無(wú)水)溶液在室溫下攪拌30分鐘。使干燥空氣通過(guò)所述溶液起泡16小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)和飽和NaHCO3，用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp325-327℃；MS(m/z)491(MH+)；489(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)6.98(s，1H)，7.02(d，J＝4Hz，3H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.63(dd，J＝8Hz，3H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.69(寬，s，2H)；11.85(s，1H)；
實(shí)施例211，2，3，4-四氫-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲基-二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#1)將氫化鈉(60％于礦物油中，40mg，1.0mmol)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(218mg，0.43mmol)(如實(shí)施例13中所述制備)的DMF(10mL，無(wú)水)溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后使干燥空氣通過(guò)所述溶液起泡16小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)和飽和NaHCO3，用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)521(MH+)；519(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.02(m，1H)，7.17(d，J＝7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.35(t，J＝7Hz，1H)，7.62(m，2H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.74(寬，s，2H)；11.85(s，1H)；實(shí)施例21A(S)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#35)根據(jù)實(shí)施例21中所述的方法，使(S)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21B(R)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#36)根據(jù)實(shí)施例21中所述的方法，使(R)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例221，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#7)根據(jù)實(shí)施例21中所示的相同方法，使氫化鈉(60％于礦物油中，43mg，1.09mmol)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(278mg，0.60mmol)(如實(shí)施例12制備)的DMF(15mL，無(wú)水)溶液反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(m/z)475(MH+)1H NMR(DMSO-ds)δ2.32(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.98(s，2H)，630(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝4Hz，3H)，7.24(d，J＝7Hz，2H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.40-7.65(m，3H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.69(寬，s，2H)；11.85(s，1H)；實(shí)施例231，2，3，4-四氫-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#15)根據(jù)實(shí)施例19中所示的方法，使[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如實(shí)施例18制備)反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)535(MH+)，537(MH-)1H NMR(CD3OD)δ3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，5.0(m，2H)，6.31(s，1H)，6.75～7.15(m，5H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.61(m，2H)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，8.58(s，2H)；
實(shí)施例241，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#5)根據(jù)實(shí)施例21中所示的方法，使氫化鈉(60％溶于礦物油中，40mg，1.0mmol)和1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(192mg，0.50mmol)(如實(shí)施例15制備)的DMF(10mL，無(wú)水)溶液反應(yīng)，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)398(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ3.58(d，J＝14Hz，1H)，3.76(d，J＝15 Hz，1H)，3.88(d，J＝15Hz，1H)，4.01(d，J＝14Hz，1H)，5.17(s，1H)，6.03(s，1H)，6.97(s，3H)，7.7.35(m，3H)，7.60(m，2H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz 2H)；11.45(s，1H)；實(shí)施例251，2，3，4-四氫-2-(叔-丁氧基羰基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#3)將2-叔-丁氧基羰基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(4.09g，10.4mmol)(如在實(shí)施例9中所制備)溶于干燥DMF(100mL)中。一次性加入叔-丁醇鉀(2.55g，22.7mmol)并將該懸浮液攪拌直至得到澄清的溶液。通過(guò)注射器針頭使氧氣通過(guò)所述溶液起泡16小時(shí)。經(jīng)加入冰醋酸(25mmol)將該反應(yīng)猝滅并倒進(jìn)乙醚和水的混合物中產(chǎn)生沉淀物，經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀物。將該產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％MeOH/CHCl3)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)405(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.65(一組s，9H)，4.79-4.88(m，2H)，5.86-6.27(一組m，3H)，6.71-7.50(一組m，7H)，11.57和11.64(s，1H)；
實(shí)施例261，2，3，4-四氫-2-(芐氧基羰基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#7)將2-芐氧基羰基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(3.63g，8.51mmol)(如在實(shí)施例10中所制備)溶于干燥DMF(25mL)中。一次性加入叔-丁醇鉀(2.40g，21.4mmol)并將該懸浮液攪拌直至得到澄清的溶液。通過(guò)注射器針頭使氧氣通過(guò)所述溶液起泡16小時(shí)。經(jīng)加入冰醋酸(1.23mL，21.0mmol)將該反應(yīng)猝滅并倒進(jìn)水(250mL)中，產(chǎn)生沉淀物，經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀物。將該產(chǎn)物經(jīng)快速層析(2-10％MeOH/CHCl3)純化，得到產(chǎn)物，為紅色粉末。
MS(m/z)439(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ4.63-5.18(一組m，4H)，5.71-5.85(一組m，3H)，6.54-6.72(一組m，3H)，6.98-7.01(m，1H)，7.25-7.57(一組m，7H)，8.27-8.32(m，1H)，10.04和10.33(s，1H)；實(shí)施例27(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#20)A.將(E)-4-甲酯基肉桂酸(5.09g，24.7mmol)溶于干燥THF(25mL)中并在氬氣氛下用草酰氯(3.00mL，34.4mmol)和一滴干燥DMF處理。在50℃下加熱2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到(E)-羧甲基肉桂酸的酰氯，為褐色固體。B.將來(lái)自部分A的產(chǎn)物(78mg，0.35mmol)加入到1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(93.5mg，0.31mmol)(如在實(shí)施例6中所制備)、THF(3mL)、三乙胺(0.20mL，1.43mmol)和DMAP(5mg)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用1N HCl(10mL)稀釋并經(jīng)過(guò)濾收集得到的白色沉淀物。用水(3x)、乙醚(3x)洗滌該固體并在真空中干燥，得到為淺粉紅色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)493(MH+)1H-NMR(DMSO)δ3.10-3.(m，2H，3.87(s，3H，4.43-4.52(m，2H)，4.70-5.14(一組m，2H)，6.23和6.61(s，1H)，6.72-6.79(m，1H)，7.07-8.19(一組m，12H)，10.69和10.77(s，1H)。
實(shí)施例281，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代-甲基苯基)呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#13)向5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酸(80.44mg，0.314mmol)的1∶1DCM∶THF(5mL，無(wú)水)溶液中加入草酰氯(43.85mg，0.345mmol)，隨后加入兩滴DMF。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(96.2mg，0.314mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)、三乙胺(0.13mL)和DMAP(微量)的1∶1DCM∶THF(5mL)中的懸浮液。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)并將該溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水、1N HCl洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp219-221℃MS(m/z)545(MH+)，567(M+23)，543(MH-)1H-NMR(DMSO-d6)δ5.09(d，J＝14Hz，1H)，5.46(d，J＝14Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝4Hz，3H)，11.55(s，1H).
實(shí)施例291，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-羥基-2-苯并-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#9)在0℃下，向6-羥基-2-苯并呋喃甲酸(furanoic acid)(0.054g，0.3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加草酰氯(0.046g，0.36mmol)，隨后加入DMF(2滴)。將該溶液加溫至25℃并攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(5mL)中并加入到1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.092g，0.3mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)的THF(5mL)、三乙胺(0.045g，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，催化量)的溶液中。將該溶液在25℃下攪拌20小時(shí)，然后在真空中濃縮。將得到的粗制殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到產(chǎn)物，為澄清的油狀物。
1H NMR(CD3OD)δ5.25(d，J＝15Hz，1H)，5.48(d，J＝15Hz，1H)，5.91(s，2H)，6.45(寬s，1H)，6.84(m，3H)，6.93(m，2H)，7.00(s，1H)，7.25-7.89(重疊m’s，5H)，8.32(d，1H)。
實(shí)施例30(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#6)根據(jù)在實(shí)施例20中所示的方法，使1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(398mg，1.30mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)與(E)-羧基甲基肉桂酸的?；?301mg，1.34mmol)，在三乙胺(0.54mL，3.87mmol)的1∶1二氯甲烷∶THF(40mL)混合物中的溶液的存在下反應(yīng)，得到產(chǎn)物，為褐色固體。
MS(m/z)493(M-1)1H-NMR(CD3OD)δ3.86(s，3H)，4.69-5.29(一組m，2H)，5.93-6.02(m，2H)，6.27和6.62(s，1H)，6.89-8.21(一組m，13H)，9.50和11.96(寬s，1H)。
實(shí)施例311，2，3，4-四氫-2-(咪唑-1-基)硫代羰基-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#18)在0℃下，向1，1’-硫代羰基二咪唑(0.192g，1.08mmol)的DMF(5mL，無(wú)水)懸浮液中加入1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.30g，0.98mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)。將該混合物加溫到室溫并攪拌20小時(shí)。將該溶液用水稀釋并萃取進(jìn)乙酸乙酯中。合并有機(jī)層并用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到產(chǎn)物，為淺褐色固體。
mp211-215℃(分解)MS(m/z)415(M-1)1H-NMR(CD3OD)δ4.71-5.16(m，1H)，5.46(d，J＝15Hz，1H)，6.36-7.17(重疊m，s，5H)，7.42(m，2H)，7.52(m，1H)，7.58(m，2H)，8.28(m，1H)。
實(shí)施例32(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸(#8)將(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯酸]苯甲酸甲酯(149mg，0.30mmol)(如在實(shí)施例30中所制備)懸浮在1N氫氧化鈉水溶液∶甲醇(10mL)的1∶1混合物中并加熱至回流8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用HCl水溶液處理至pH1，導(dǎo)致形成白色沉淀物。經(jīng)過(guò)濾收集該沉淀物并用水(30mL)和乙醚(160mL)洗滌，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)481(MH+)1H-NMR(DMSO)δ4.71-5.13(一組d，2H)，5.95-5.98(m，2H)，6.23和6.61(s，1H)，6.84-7.78(一組m，10H)，7.89-7.92(m，3H)，8.13-8.17(m，1H)，11.94(寬s，1H)。
實(shí)施例331，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-硝基苯基)-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#16)將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(70.3mg，0.229mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)、5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(58.9mg，0.25mmol)和PyBrOP(0.118g，0.25mmol)在DMF(3mL)和DIPEA(0.088mL，0.50mmol)中攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)乙酸乙酯(80mL)中并將得到的有機(jī)層用1N HCl水溶液(3×50mL)、飽和Na2CO3水溶液(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠，5％CH3OH/CH3Cl)，得到為黃色粉末的產(chǎn)物。
MS(m/z)522(MH+)，520(M-1)1H NMR (DMSO-d6)δ5.05(d，1H，J＝14Hz)，5.45(d，1H，J＝14Hz)，6.0(s，2H)，6.42(s，1H)，6.95(m，3H)，7.32-7.41(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，8.12(m，3H)，8.39(m，2H)，11.91(s，1H)。
實(shí)施例341，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-氨基苯基)-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#26)在1大氣壓的氫氣、室溫下，將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[(5-(4-硝基苯基))呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(25mg，0.0479mmol)(如在實(shí)施例33中所制備)與10％披鈀碳(5.1mg，0.00479mmol)一起攪拌14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC分離為黃色粉末。
MS(m/z)492(MH+)；490(M-1)1H NMR(CD3OD)δ5.25(d，1H，J＝14Hz)，5.45(d，1H，J＝14Hz)，5.91(s，2H)，6.45(s，1H)，6.70-8.60(m，13H)。
實(shí)施例351，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[2-(羥基煙?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#25)根據(jù)在實(shí)施例33中所示方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)428(MH+)；426(M-1)1H NMR(CD3OD)δ4.65(d，J＝14Hz)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.85(s，2H)，5.92(s，1H)，6.50-7.10(m，3H)，7.30-7.70(m，5H)，8.25(m，2H)。
實(shí)施例361，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#21)根據(jù)在實(shí)施例33中所示方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)507(M+)；505(M-1)1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，3H)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.38(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.41(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)，11.80(s，1H)。
實(shí)施例371，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-羥苯基)-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#22)根據(jù)在實(shí)施例33中所示的方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)493(MH+)；491(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ5.05(d，1H，J＝14Hz)，5.15(d，1H，J＝14Hz)，5.75(s，2H)，6.31(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)，11.60(s，1H)。
實(shí)施例381，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基羰基苯基)-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#24)根據(jù)在實(shí)施例33中所示的方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.10(s，3H)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.50(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.45(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)；實(shí)施例391，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲?；交?-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#23)根據(jù)在實(shí)施例33中所示的方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)503(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.55(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.45(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)。
實(shí)施例40(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-甲基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#63)(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9-甲氧基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#64)將(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(349mg，0.62mmol)(如在實(shí)施例30中所制備)和碘代甲烷(0.060mL，0.96mmol)的干燥丙酮(10mL)溶液用無(wú)水碳酸鉀(241mg，1.74mmol)處理并在氬氣氛下加熱至回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將殘余物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到N-和O-甲基化產(chǎn)物的混合物。
將N-和O-甲基化產(chǎn)物的混合物經(jīng)柱層析(0-10％MeOH/DCM)分離，得到N-甲基化產(chǎn)物(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-甲基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯，為褐色固體；MS(m/z)509(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ3.55(s，3H)，3.93(s，3H)，5.10(m，2H)，5.94(nd，J＝3.7Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86-6.96(m，3H)，7.44-7.76(一組m，6H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，8.55(d，J＝7.4Hz)。以及O-甲基化產(chǎn)物(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9-甲氧基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯，為粉色固體。
MS(m/z)509(M-1)1H-NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，4.38(s，3H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.64(d，J＝17.1Hz，1H)，5.91(s，2H)，6.26(s，1H)，6.75-7.09(一組d，4H)，7.39-8.23(一組m，9H)。
實(shí)施例411，2，3，4-四氫-2-(嘧啶-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#11)向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.153g，0.415mmol)(如在實(shí)施例16中所制備)的無(wú)水DMF(4.1mL)溶液中加入KOtBu(0.079g，0.70mmol，1.7當(dāng)量)。5分鐘后，使氧氣起泡通過(guò)該溶液1小時(shí)。將乙醚(45mL)加入到該反應(yīng)混合物中并潷析上清液。將鹽水(2mL)加入到殘余物中并經(jīng)加入數(shù)滴1N HCl調(diào)整pH為～7。在真空中與甲苯共沸除去水。將得到的深紅色殘余物溶于最少量THF中并經(jīng)柱層析(硅膠，EtOH∶CH2Cl2＝1∶9)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)383(M-1)，385(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ4.84(dd，2H，J＝14Hz，10Hz)，5.98(s，2H)，6.25(s，1H)，6.69(t，1H，J＝5Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.00(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，8.41(寬s，2H)，11.9(s，1H)。
實(shí)施例421，2，3，4-四氫-2-(嘧啶-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#11)在100℃下，將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(100mg，0.3265mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)和2-氯代嘧啶(38mg，0.3265mmol)在DMF(2.5mL)中攪拌16小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠，5％CH3OH/CH3Cl)純化，得到黃色油狀物。用MeOH研磨該油狀物，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體。
MS(m/z)383(M-1)，385(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ4.84(dd，2H，J＝14Hz，10Hz)，5.98(s，2H)，6.25(s，1H)，6.69(t，1H，J＝5Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.00(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，8.41(寬s，2H)，11.9(s，1H)。
實(shí)施例431，2，3，4-四氫-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(#37)將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(101mg，0.33mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)、4-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯(106mg，0.38mmol)(如在實(shí)施例7中所制備)和三乙胺(2當(dāng)量)的混合物加熱至回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮并經(jīng)快速層析(0-10％MeOH/CHCl3)純化。采用HCl-醚溶液沉淀游離堿的甲醇溶液形成相應(yīng)的鹽。
MS(m/z)442(MH+)1H NMR(CD3OD)δ5.02-5.62(一組m，4H)，5.93-6.00(m，2H)，6.23和6.44(s，1H)，6.82-7.04(m，3H)，7.71-7.90(m，4H)，8.12(d，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.78(s，1H)，8.84(s，1H)。
實(shí)施例441，2，3，4-四氫-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#53)根據(jù)在實(shí)施例36中所示的方法，使1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(如實(shí)施例6制備)和4-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯(如實(shí)施例7制備)反應(yīng)，得到為淺粉紅色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)440(MH+)1H NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.94(m，2H)，4.35-5.26(一組m，6H)，5.91(s，1H)，6.45-7.58(一組m，9H)，8.30-8.46(m，2H)，12.26(寬，1H)。
實(shí)施例451，2，3，4-四氫-2-[[5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-苯并呋喃基]羰基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(#49)將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(222mg，0.65mmol)(如在實(shí)施例5中所制備)和6-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]-2-苯并呋喃羧酸(209mg，0.72mmol)(如在實(shí)施例8中所制備)懸浮在干燥THF(10mL)中。向該混合物中加入PyBrOP(358mg，0.77mmol)和三乙胺(0.40mL，2.87mmol)。將該混合物在氬氣氛下攪拌過(guò)夜并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(0-10％MeOH/CHCl3)純化，得到游離堿。采用HCl-醚溶液沉淀所述游離堿的甲醇溶液形成相應(yīng)的鹽。
MS(m/z)580(MH+)1H NMR (DMSO-d6)δ3.17-3.24(m，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.80(t，J＝11.7Hz，2H)，3.98(d，J＝12.1Hz，2H)，4.53(寬s，1H)，5.10(d，J＝13.3Hz，1H)，5.40(d，J＝13.3Hz，1H)，6.00(s，2H)，6.42(s，1H)，6.90-7.08(一組m，4H)，7.32-7.66(一組m，4H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，10.81(s，1H)，12.06(s，1H)。
實(shí)施例461-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉在120℃下，將1-(2，3-二氫苯并-5-呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(根據(jù)WO 97/43287，中間體10，第25頁(yè)中所公開的方法制備)(3.35g，11.54mmol)、5-(4-甲氧基苯基)-2-氯代嘧啶(2.55g，11.54mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.5 mL)在DMF(10mL，無(wú)水)中攪拌16小時(shí)。該所到的混合物用10％NaCl猝滅并用乙酸乙酯萃取。用10％NaCl、鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)反應(yīng)混合物的溶劑，將得到的殘余物用CH2Cl2研磨并過(guò)濾。將濾液經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝4∶6)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp242-243℃MS(m/z)475(MH+)，483(M-1)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，1H)，2.83(m，2H)，3.12(t，J＝8.7Hz，2H)，3.24(m，1H)，3.78(s，3H)，4.49(t，J＝8.7Hz 2H)，4.90(d，J＝12Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(m，4H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.17(d，J＝9.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.73(s，2H)，11.00(s，1H)實(shí)施例471，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4--二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#39)將氫化鈉(60％于礦物油中，87mg，2.18mmol)和1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(450mg，0.95mmol)(如實(shí)施例46所制備)的DMF(30mL，無(wú)水)溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后使干燥空氣起泡通過(guò)該溶液16小時(shí)。然后向該溶液中加入乙酸乙酯(200mL)。得到的混合物用10％NaCl溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp301-302℃；MS(m/z)489(MH+)；487(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ3.11(t，J＝8.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.47(t，J＝8.7Hz，2H)，4.89(m，2H)，6.29(s，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(s，2H)，11.87(s，1H)實(shí)施例47A(R)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#66)將(R)-1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.23g，0.678mmol)(如實(shí)施例6A所制備)和5-(4-甲氧基苯基)-2-氯代嘧啶(0.167g，0.758mmol)與二異丙基乙胺(0.33mL)和KF(44.8mg，0.758mmol)的DMF(5mL)溶液在60℃下攪拌36小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(75mL)和EtOAc(75mL)稀釋。將其用1N HCl水溶液(3×100mL)洗滌。然后用鹽水(2×100mL)洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，濃縮得到黃色油狀物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)499(MH+)，497(M-1)1H NMRδCDCl33.02(t，2H，J＝11.7Hz)，3.82(s，3H)，4.44(t，2H，J＝11.7Hz)，4.95(d，1H，J＝15.6Hz)，5.08(d，1H，J＝15.6Hz)，6.24(s，1H)，6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14～7.61(m，7H)，8.45(m，3H)，9.65(s，1H)Rf＝0.47(10％CH3OH/CHCl3)。對(duì)于C30H24N4O3的元素分析，計(jì)算值％C 73.76，％H 4.95，％N 11.47，％O 9.82；實(shí)測(cè)值％C 73.73，％H 4.87，％N 11.40，％O 9.65。
實(shí)施例48(R)-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟甲基苯基)呋喃甲酰-2-基]-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#50)向5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酸(504.4mg，1.97mmol)的1∶1DCM∶THF(10mL，無(wú)水)溶液中加入草酰氯(275mg，2.17mmol)，隨后加入兩滴DMF。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.1mL)、DMAP(微量)以及對(duì)映異構(gòu)體純的1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(603mg，1.97mmol)(如實(shí)施例5A所制備)的1∶1 DCM∶THF(10mL)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(100mL)并且用飽和NaHCO3水溶液、鹽水、1N HCl、鹽水洗滌該溶液，然后經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物的溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp219-221℃MS(m/z)545(MH+)，543(M-1).
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.09(d，J＝13Hz，1H)，5.47(d，J＝13Hz，1H)，6.00(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝7Hz，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝5Hz，3H)，11.90(s，1H)實(shí)施例491-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉在120℃下，將1-(2，3-二氫苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(根據(jù)WO 97/43287，中間體10，第25頁(yè)中所公開的方法制備)(1.35g，4.66mmol)、2-氯代-5-(2-吡啶基)-嘧啶(893mg，4.66mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.4mL)在DMF(10mL，無(wú)水)中攪拌16小時(shí)。該得到的混合物用10％NaCl猝滅并用乙酸乙酯萃取。用10％NaCl、鹽水洗滌萃取的有機(jī)層，然后經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)反應(yīng)混合物的溶劑并將殘余物經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝4∶6)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp170-171℃MS(m/z)446(MH+)，444(M-1)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(d，J＝5Hz，2H)，3.12(t，J＝8.7Hz，2H)，3.27(d，J＝12.4Hz，1H)，4.96(d，J＝12.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，2H)，7.21(s，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，9.13(s，2H)，11.01(s，1H)實(shí)施例501，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#61)將氫化鈉(60％于礦物油中，182mg，4.55mmol)和1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(16176-23)(882mg，1.98mmol)(如實(shí)施例49所制備)的DMF(30mL，無(wú)水)溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后使干燥的空氣通過(guò)該反應(yīng)混合物起泡16小時(shí)。加入乙酸乙酯(200mL)，將得到的混合物用10％NaCl溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)反應(yīng)混合物的溶劑并將殘余物用乙酸乙酯研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物。
mp201-203℃MS(m/z)460(MH+)；458(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ3.11(t，J＝8.5Hz，2H)，4.46(t，J＝8.5Hz，2H)，4.91(m，2H)，6.34(s，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.59(t，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.12(s，2H)，11.90(s，1H).
實(shí)施例50A(R)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#65)A.1-甲基-5-(2-吡啶基)-2(1H)嘧啶酮在裝配有Dean-Stark水分離器的裝置中，將2-(2-吡啶基)丙二醛(5g，0.0335mol)、甲脲(4.72g，0.0637mol)和甲苯磺酸(450mg)的混合物在甲苯(100mL)中回流4小時(shí)。將該混合物冷卻并過(guò)濾沉淀物。用水研磨該固體并從乙醇中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。
MS(m/z)(M+H)1881H NMR(DMSO-d6)δ7.48(m，1H)，7.98(m，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.41(s，2H)。B.2-氯代-5-(2-吡啶基)嘧啶將1-甲基-5-(2-吡啶基)-2-(1H)嘧啶酮(8.994g，0.048mol)、五氯化磷(2.156g，0.0104mol)和三氯氧化磷(24mL)的混合物在120℃下回流8小時(shí)。在減壓下蒸餾出POCl3。將殘余物冷卻至室溫并加入冰水。將該混合物用EtOAc萃取，用15％NaCl溶液、鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下蒸餾出溶劑得到固體。用飽和Na2CO3將水層的pH調(diào)至6-7，然后用EtOAc萃取。用15％NaCl、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下蒸餾出溶劑得到固體。用MeOH研磨后得到另外的產(chǎn)物。
MS(m/z)(M+H)1921H NMR (DMSO-d6)δ3.56(s，3H)，7.33(m，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，8.61(d，J＝4.7Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.31(s，1H)。C.(R)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮將(R)-1，2，3，4-四氫-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(1.273g，0.00373mol)(在實(shí)施例6A中制備)、2-氯代-5-(2-吡啶基)嘧啶(0.714g，0.00373mol)、KF(0.216g，0.00373mol)和二異丙基乙胺(2.27mL)的DMF(45mL)中的混合物在55℃下加熱4小時(shí)。加入EtOAc并將該混合物用0.5N檸檬酸、然后用15％NaCl溶液、鹽水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在減壓下蒸餾出溶劑得到固體。將該固體溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并經(jīng)柱層析(EtOAc至10％CH3OH的EtOAc溶液)純化，得到標(biāo)題化合物。
mp 231-233℃MS(m/z)(M+H)4601H NMR(DMSO-d6)δ3.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.46(d，J＝8.7Hz，2H)，4.92(m，2H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.59(m，2H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.12(s，1H)，11.92(s，1H)。
將標(biāo)題化合物溶于甲醇中，加入一個(gè)當(dāng)量的0.02M甲磺酸(溶于甲醇中)。在減壓下蒸餾出溶劑，得到甲磺酸鹽。＝-236.2°(c＝1.0333 g/dL，CH3OH)實(shí)施例512-氯代-5-溴代嘧啶根據(jù)美國(guó)專利第5,693,611號(hào)，制備6，第17欄中公開的方法，由2-羥基嘧啶(從Frontier Scientific Inc購(gòu)買)制備2-氯代-5-溴代嘧啶。
實(shí)施例521-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(4.38g，15.0mmol)(根據(jù)WO 97/43287，中間體7，第24頁(yè)公開的方法制備)和2-氯代-5-溴代嘧啶(2.90g，15.0mmol)(如實(shí)施例51所制備)的干燥脫氣的DMF(30mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(4.2ml，30mmol)。將該混合物在120-130℃加熱過(guò)夜。然后將該混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用0.5N檸檬酸、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v，隨后經(jīng)己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)451和449(MH+)，447和449(M-1)1H NMR(CDCl3)δ2.82-3.02(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.92(dd，J＝18.1Hz，1Hz)，5.92(d，J＝3.2Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.34(s，2H)。
實(shí)施例531，2，3，4-四氫-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#55)方法A將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(1.0g，2.2mmol)(如實(shí)施例52所制備)的干燥DMF(40mL)溶液在冰浴中冷卻。加入NaH(60％于礦物油中，0.18g，4.4mmol)并將該混合物在0℃下攪拌45分鐘。使干燥空氣起泡通過(guò)該溶液并將該混合物加溫至室溫過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用水猝滅并用乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并經(jīng)快速柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，隨后經(jīng)純乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)465和463(MH+)，463和461(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ4.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝6.8Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.20(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.98(s，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.64(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)。方法B向1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(31mg，0.1mmol)(如實(shí)施例5所制備，游離堿)和2-氯代-5-溴代嘧啶(19mg，0.1mmol)(如實(shí)施例51所制備)的干燥脫氣DMF(2mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(28μl，0.2mmol)。將該混合物在120-130℃下加熱過(guò)夜。冷卻該溶液，用乙酸乙酯稀釋并用0.5N檸檬酸、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，隨后經(jīng)純乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)465和463(MH+)，463和461(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ4.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝6.8Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.20(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.98(s，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.64(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)。
實(shí)施例541，2，3，4-四氫-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#56)方法A將攪拌著的乙酸鈀(II)(0.8mg，3.6μmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(2.4mg，4.3μmol)的干燥DMF(1.0mL)中的混合物加熱至50℃15分鐘并冷卻。將1，2，3，4-四氫-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(20mg，43μmol)(如在實(shí)施例53中所制備)、吡啶-3-硼酸(6.0mg，43μmol)和三乙胺(8μl，60μmol)加入到該溶液中并將該混合物加熱至90℃16小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并通過(guò)濾紙過(guò)濾。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將少量硅膠加入到該溶液中并將溶液在真空中干燥。經(jīng)快速柱層析(硅膠，10％氫氧化銨水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)460(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ4.88(d，J＝4.1Hz，1H)，4.99(d，J＝4.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(s，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(d，J＝4.1Hz，1H)，8.72-8.82(寬，1H)，8.89(s，2H)，11.87(s，1H)。方法B將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(100mg，0.22mmol)(如實(shí)施例55所制備)的干燥DMF(4.0mL)中的溶液在冰浴中冷卻。加入NaH(60％于礦物油中，31mg，0.78mmol)并將該混合物在0℃下攪拌45分鐘。使干燥空氣起泡通過(guò)該溶液并將該混合物加熱至室溫過(guò)夜。用水猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并經(jīng)快速柱層析(硅膠，10％氫氧化銨水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)460(M-1).
1H NMR(DMSO-d6)δ4.88(d，J＝4.1Hz，1H)，4.99(d，J＝4.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(s，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(d，J＝4.1Hz，1H)8.72-8.82(br，1H)， 8.89(s，2H)，11.87(s，1H).
實(shí)施例551-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將攪拌著的乙酸鈀(II)(27mg，0.12mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(83mg，0.15mmol)的干燥DMF(20mL)中的混合物加熱至50℃15分鐘，然后冷卻。將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(674mg，1.5mmol)(如在實(shí)施例52中所制備)、吡啶-3-硼酸(203mg，1.7mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)加入到該溶液中并將該混合物加熱至90℃16小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并通過(guò)濾紙過(guò)濾。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將少量硅膠加入到該溶液中并將溶液在真空中干燥。經(jīng)快速柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，隨后經(jīng)己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，v/v)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)448(MH+)and 446(M-1).
1H NMR(CDCl3)δ2.853.10(m，2H)，3.33-3.48(m，1H)，5.06(dd，J＝8.5Hz，1H)，5.94(d，J＝4.7，2H)，6.73(d，J＝8.0，1H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79-7.84(m，2H)，8.58(s，1H)，8.60(s，2H)8.77(s，1H)，實(shí)施例561，2，3，4-四氫-2-[5-(4-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#57)方法A將攪拌著的1，2，3，4-四氫-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(46mg，0.1mmol)(如在實(shí)施例53中所制備)、(PPh3)4Pd(3.5mg，3.0μmol)和4-三-正-丁基甲錫烷基吡啶(37mg，0.1mmol)的干燥DMF(2.0ml)混合物加熱至140℃12小時(shí)。加入更多量的催化劑(3.5mg)并將該混合物回流4小時(shí)，然后冷卻。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并通過(guò)濾紙過(guò)濾。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將少量硅膠加入到該溶液中并在真空中干燥。經(jīng)快速柱層析(硅膠，純乙腈、隨后10％氫氧化銨水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)純化，得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)460(M-1)1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，5.00(d，J＝4.2Hz，1H)，6.01(s，2H)，6.33(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.34(寬，1H)，7.62(寬，2H)，7.77(d，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.61(寬，2H)，8.78(寬，1H)，9.00(寬，1H)。
實(shí)施例571，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(2-溴代)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-β]喹啉-9-酮(#30)將5-溴代-2-糠酸(1.44g，7.54mmol)的THF(20mL)溶液與草酰氯(1.06mL，7.54mmol)在室溫下攪拌。向該混合物中加入兩滴DMF，導(dǎo)致劇烈反應(yīng)并有氣體放出。在氣體停止放出后，通過(guò)注射器加入附加量的草酰氯(0.1mL，0.71mmol)并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在90℃下攪拌10分鐘。在真空中除去溶劑和過(guò)量的草酰氯，得到淺黃色晶狀固體。向該固體中加入THF(20mL)和3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃)-1，2，3，4-四氫-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(2.1g)(如在實(shí)施例6中所制備)的THF(20mL)溶液。然后將Et3N(4.55mL，32.6mmol)和催化量的DMAP(40mg)加入到所述反應(yīng)混合物中。加入數(shù)滴DMF，得到澄清的反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物的溶劑得到固體殘余物。將該殘余物重溶于CHCl3(200mL)中，用水(3×200mL)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(m/z)480，(MH+)，478(M-1)1H NMR CDCl3δ5.03(d，1H，J＝15.5Hz)，5.23(d，1H，J＝15.5Hz)，5.85(d，2H，J＝8.0Hz)，6.40(m，2H)，6.56(m，1H)，6.81(m，2H)，7.00(d，1H，J＝4.3Hz)，7.32(t，1H，J＝8.6Hz)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，8.38(d，1H，J＝8.6Hz)，12.8(s，1H).
實(shí)施例584-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸在室溫下，將4-羧基苯硼酸(0.332g，2mmol)、1-甲基哌嗪(0.22mL，2mmol)和PyBrOP(0.9334g，2mmol)與DIPEA(0.696mL，4mmol)一起在DMF(7mL)中攪拌16小時(shí)。經(jīng)制備性TLC(10％MeOH/CHCl3)得到為白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)251(MH+)，249(M-1)
1H NMR(CD3OD)δ2.36(s，3H)，2.43(s，2H)，2.57(s，2H)，3.51(s，2H)，3.82(s，2H)，7.34(s，2H)，7.76(s，2H)。
實(shí)施例591，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)-哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#44)將1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(2-溴代-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(59.6mg，0.12mmol)(如實(shí)施例57所制備)與Pd(PPh3)4(7.37mg，0.0062mmol)的二噁烷(5.5mL)溶液一起，在伴有N2起泡下攪拌10分鐘。然后加入4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸(37.0mg，0.15mmol)和K2CO3(51.5mg，0.37mmol)的H2O(1.1mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)制備性TLC(10％MeOH/CHCl3)純化，然后用乙醚/MeOH(15mL/1mL)研磨，得到產(chǎn)物，為淺黃色粉末。
MS(m/z)603(MH+)，601(M-1)1H NMR(CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.53-2.62(m，4H)，3.53(寬s，2H)，3.83(寬s，2H)，5.17(d，1H，J＝15.5Hz)，5.41(d，1H，J＝15.5Hz)，5.83(s，2H)，6.22(s，1H)，6.70(m，1H)，6.82(m，2H)，7.03(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.46-7.56(m，4H)，7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，8.31(d，2H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例59A(R)-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)-哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#69)A.(5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸甲酯將4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸(如在實(shí)施例58中制備)(1.31g，5.28mmol)、溴代糠酸甲酯(1.08g，5.28mmol)(由5-溴代糠酸在HCl/MeOH中室溫下5小時(shí)制備)的在二噁烷(45mL)和H2O(9mL)中的混合物經(jīng)N2起泡脫氣10分鐘。向其中加入Pd(PPh3)4(0.627g，0.528mmol)和K2CO3(2.185g，15.84mmol)。將該溶液在100℃下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2(100mL)中。將其用鹽水(3×100mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空下濃縮并將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(5％CH3OH/CHCl3)純化，得到所述產(chǎn)物，為黃色固體。
MS(m/z)315(MH+)，313(M-1)1H NMRδCDCl32.32～2.48(m，7H)，3.48(s，2H)，3.80(s，2H)，3.92(s，3H，)，6.81(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(d，2H，J＝7.9Hz)，7.83(d，2H，J＝7.9Hz)Rf＝0.51(10％CH3OH/CHCl3)，B.5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸向溶于THF(98.7mL)中的以上步驟A的產(chǎn)物5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸甲酯(1.08g，3.29mmol)中加入LiOH(16.45mL，0.2N水溶液)。將該溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)并用HCl(3.29mL，1.0M乙醚中)中和。濃縮后，所述粗制產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而使用。
MS(m/z)329(MH+)，327(M-1)1H NMRδCD3OD 2.35(s，3H)，2.36-2.58(br s，4H)，3.48(s，2H)，3.85(s，2H)，6.90(d，J＝2.0Hz)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(d，2H，J＝7.9Hz)，7.95(d，2H，J＝7.9Hz)。C.-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-{5-[4-(1-(4-甲基)-哌嗪基羰基)-苯基]-呋喃甲?；鶀-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#69)將R-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(1.12g，3.29mmol)(如在實(shí)施例5A中制備)和來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(1.034g，3.29mmol)混合物與PyBroP(1.535g，3.29mmol)和二異丙基乙胺(1.716mL，9.87mmol)在DMF(30mL)中一起在室溫下攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(75mL)和EtOAc(75mL)稀釋。將其經(jīng)硅膠柱(純CH2Cl2到2.5％CH3OH/CH2Cl2)純化，得到所述產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(m/z)603(MH+)，601(M-1)1H NMRδCD3OD 2.32(s，3H)，2.43-2.55(m，4H)，3.53(br s，2H)，3.83(br s，2H)，5.25(d，1H，J＝15.5Hz)，5.51(d，1H，J＝15.5Hz)，5.87(s，2H)，6.29(s，1H)，6.70(m，1H)，6.82(m，2H)，7.08(m，1H)，7.20-7.39(m，2H)，7.46-7.58(m，4H)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，8.31(d，2H，J＝8.6Hz)。
HPLC Chiralpak OD 4.6×250mm，1％DEA/MeOH，Tr＝4.846min。
實(shí)施例601，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(2-(4-羥基)苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮鈉鹽(#22的Na鹽)根據(jù)實(shí)施例59中所示方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到所述產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(m/z)493(MH+)，491(M-1)1H NMR CDCl3δ5.21(d，1H，J＝15.6Hz)，5.57(d，1H，J＝15.6Hz)，6.12(s，2H)，6.51(s，2H)6.68(d，1H，J＝4.1Hz)，6.98～7.14(m，4H)，7.38(s，1H)，7.48(t，1H，J＝8.6Hz)，7.62～7.79(m，4H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.6Hz).
實(shí)施例61(4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)硼酸(根據(jù)Hoye，T.R.和Chen，M.在J.Org.Chem.1996，61，7940中所公開的方法制備)在-78℃下，向1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-吡咯烷(2.70g，10mmol)的THF(40mL)溶液中加入正-丁基鋰(6.9mL，1.6M在己烷中，11mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后在0℃下攪拌15分鐘。然后在0℃下將硼酸三甲基酯(2.5mL，22mmol)加入到該反應(yīng)混合物中。將混合物逐漸加溫至室溫過(guò)夜。經(jīng)與飽和NH4Cl水溶液(100mL)在室溫下反應(yīng)30分鐘將在反應(yīng)混合物中的硼酸甲酯水解。收集上面的有機(jī)層。用CHCl3(2×100mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水(2×100mL)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到稠的油狀物，將該油狀物經(jīng)柱層析(10％MeOH/CHCl3和1％Et3N)純化，得到所述產(chǎn)物，為白色固體。
MS(m/z)236(MH+)，234(M-1)1H NMR CD3ODδ1.81(m，4H)，2.67(m，4H)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例621，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#45)根據(jù)實(shí)施例59中所示方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，得到所述產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(m/z)590，(MH+)，588(M-1)1H NMR CDCl3δ2.18(s，4H)，2.55(s，4H)，2.75(m，2H)，290(m，2H)，4.67(d，1H，J＝15.6Hz)，4.82(d，1H，J＝15.6Hz)，5.18(s，2H)，5.81(m，1H)，6.08(m，1H)，6.21(s，2H)，6.35(s，1H)，6.60(s，1H)，6.82(m，3H)，6.92(m，1H)，7.04(m，1H)，7.21(s，2H)，7.62(d，1H，J＝8.6Hz).
實(shí)施例633-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-(芐基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#60)將1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(如在實(shí)施例2中制備)(5.25g，13.81mmol)、二氧化鉀(3.92g，55.24mmol)和18-冠醚-6(3.65g，13.81mmol)與DMF(100mL)在200mL燒瓶中混合。將該反應(yīng)混合物保留在室溫下過(guò)夜。將反應(yīng)混合物緩慢加入到含有EtOAc(172mL)、H2O(172mL)和1N HCl水溶液(50mL)的混合物的另一個(gè)500mL燒瓶中。觀察到該混合物產(chǎn)生小氣泡。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，導(dǎo)致在兩液體層表面形成沉淀。過(guò)濾收集該沉淀，用水(20ml)洗滌，然后在真空干燥箱中干燥得到為灰白色固體的產(chǎn)物。
MS(m/z)395，(MH+)，393(M-1).
1H NMR CDCl3 d 3.12(t，2H，J＝8.7Hz)，3.50～3.65(m，2H)，3.99(d，1H，J＝13.0Hz)，4.22(d，1H，J＝13.0Hz)，4.55(t，2H，J＝8.7Hz)，4.91(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.7Hz)7.11-7.32(m，9H)，7.48(t，1H，J＝8.7Hz)，8.30(t，1H，J＝8.7Hz)實(shí)施例643-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(3-三氟甲基)苯基-2-呋喃甲?；鵠-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#13)根據(jù)實(shí)施例63中所示方法，適當(dāng)?shù)靥鎿Q試劑，使1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-芐基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.381g，0.719mmol)反應(yīng)，得到所述產(chǎn)物，為灰白色固體。注意為了完全形成沉淀物，兩種液體反應(yīng)混合物在室溫中保留48小時(shí)，而不是過(guò)夜。
MS(m/z545(MH+)，567(M+23)，543(M-1)1H-NMR(DMSO-d6)δ5.09(d，J＝14Hz，1H)，5.46(d，J＝14Hz，1H)5.99(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.38，(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝4Hz，3H)，11.55(s，1H).
實(shí)施例651-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉A.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)硫代氨基甲?；鵠-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中公開的方法制備)和Fmoc-異硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在真空中濃縮。經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到保護(hù)的硫脲，為淺黃色固體。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br，d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br，s，1H)，7.11-7.78(一組m，17H)。B.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(硫代氨基甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將來(lái)自部分A的保護(hù)的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液加熱至回流5小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，得到粗制殘余物，將該殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到黃色固體。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一組m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一組m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br，s，3H)，11.06(s，1H)。C.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向來(lái)自部分B的硫脲(223mg，0.63mmol)的1∶1二噁烷∶乙醇混合物(5mL)的溶液中加入4-甲氧基苯基-2’-溴代苯乙酮(175mg，0.76mmol)和三乙胺(0.40mL)。將該混合物加熱至70℃3小時(shí)，冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到無(wú)色固體。
MS(m/z)482(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86-3.07(一組m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.78(s，3H，3.91-4.02(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.80-7.11(一組m，8H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，10.93(s，1H)。
實(shí)施例661-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉A.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)硫代氨基甲?；鵠-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根據(jù)WO97/43287，中間體7，第24頁(yè)中公開的方法制備)和Fmoc-異硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在真空中濃縮。經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到保護(hù)的硫脲，為淺黃色固體。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br，d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br，s，1H)，7.11-7.78(一組m，17H)。B.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(硫代氨基甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將來(lái)自部分A的保護(hù)的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇中的溶液加熱至回流5小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，得到粗制殘余物，將該殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷)純化，得到黃色固體。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一組m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一組m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br，s，3H)，11.06(s，1H)。C.1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉向來(lái)自部分B的硫脲(227mg，0.65mmol)的溶液中加入β-溴代苯乙酮(159mg，0.80mmol)和三乙胺(0.40mL)。將該混合物加熱至70℃3小時(shí)，冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到淺黃色固體。
MS(m/z)452(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.87-3.06(一組m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.81-7.11(一組m，5H)，7.25-7.69(一組m，6H)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，10.95(s，1H)。
實(shí)施例673-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮A.根據(jù)Kawate，T.；Yamanaka，M.；Nakagawa，M.在Heterocyles，1999，50，1033中所公開的方法，制備[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(1-萘-1-基-乙基)-胺。B.1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉的R-和S-非對(duì)映異構(gòu)體將[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(1-萘-1-基-乙基)-胺(1.0g，3.18mmol)和2，3-二氫-苯并呋喃-5-甲醛(2.356g，15.92mmol)在對(duì)-二甲苯(20mL)中、于165℃下攪拌7小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入硅膠(10g)和己烷(200mL)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并棄去無(wú)色濾液。用乙酸乙酯(100mL)洗滌硅膠。蒸發(fā)所述乙酸乙酯溶劑，將濃縮的粗制物溶于少量CH2Cl2中并上樣到硅膠柱上。用5％乙酸乙酯/己烷洗脫該柱體，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體。
得到1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1S-1H-β-咔啉(非所需的非對(duì)映異構(gòu)體A)(Rf＝0.59于30％EtOAc/己烷中)，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.581.62(d，3H，J＝6.5Hz)，2.61(m，1H)，2.91(m，1H)，3.05～3.20(m，4H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.72(m，1H)，4.81(s，1H)，6.68(m，1H)，6.92(m，4H)，7.05～7.65(m，5H)，7.70～7.95(m，4H)MS(m/z)MH+(445)，MH-(443).
得到1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1R-1H-β-咔啉(所需的非對(duì)映異構(gòu)體B)(Rf＝0.51于30％EtOAc/己烷中)，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝6.5Hz)，2.65(m，1H)，2.91(m，2H)，3.05(t，2H，J＝8.8Hz)，3.15(m，1H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.65(m，1H)，5.10(s，1H)，6.68(m，1H)，6.85(s，2H)，7.11(m，2H)，7.20～7.50(m，5H)，7.68(m，2H)，7.81(m，1H)，8.21(m，1H)MS(m/z)MH+(445)，MH-(443).C.S-非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)镽-非對(duì)映異構(gòu)體將1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1S-1H-β-咔啉(非所需的非對(duì)映異構(gòu)體A)(190g，0.428mmol)在1000mL CH2Cl2中與TFA(52mL，701mol)在室溫下一起攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)物用NaOH(35g，0.875mol)的水溶液(100mL)猝滅。將該混合物充分?jǐn)嚢?，然后靜置0.5小時(shí)，這此期間形成沉淀物。將該沉淀物過(guò)濾，用水洗滌該固體并在高真空下干燥，得到所述產(chǎn)物，為固體。
1H NMR與1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1R-1H-β-咔啉(所需的非對(duì)映異構(gòu)體)相同。D.3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮將1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1R-1H-β-咔啉(0.6469g，1.46mmol)和叔-丁醇鉀(0.279g，2.48mmol)在DMF(14mL)中、在室溫下一起攪拌。使O2起泡通過(guò)所述反應(yīng)混合物過(guò)夜。將該反應(yīng)物用HCl(2.48mL，1N水溶液)猝滅。然后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(50mL)和CH2Cl2(50mL)萃取含水層。用鹽水(3×50mL)洗滌有機(jī)層并經(jīng)MgSO4干燥。濃縮得到的產(chǎn)物并經(jīng)硅膠(2％甲醇/CH2Cl2)純化，得到所述產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.5Hz)，3.05(t，2H，J＝8.8Hz)，4.01(m，2H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.68(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(s，1H)，6.88-7.89(m，12H)，8.25(d，1H)。
MS(m/z)MH+(459)，MH-(457)。E.3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮將3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮(24mg，0.0524mmol)溶于5mL乙醇中。向所述反應(yīng)混合物中加入10％Pd/C(50mg)和HCl(1.0M溶于乙醚中(0.05mL，0.05mL))。將反應(yīng)混合物在35psi氫氣下、在室溫下攪拌3小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊濾除催化劑。濃縮反應(yīng)混合物得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)TLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ13.23(d，2H，J＝8.8Hz)，4.59(t，2H，J＝8.8Hz)，4.78(m，2H)，.32(s，1H)，6.88(m，1H)，7.31(m，2H)，7.72(m，3H)，8.32(m，1H)。
MS(m/z)MH+(305)，MH-(303)。
實(shí)施例683-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-(5-溴代-呋喃-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮向5-溴代-2-糠酸(2.1g，6.856mmol)的THF(20mL)溶液中加入草酰氯(0.66mL，7.541mmol)。然后向該反應(yīng)混合物中加入兩滴DMF，伴有可看到的CO氣泡劇烈冒出。然后加入草酰氯((COCl2)(0.1mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，在90℃下攪拌10分鐘。在真空中除去溶劑和過(guò)量的(COCl)2，得到5-溴代-呋喃-2-碳酰氯，為淺黃色晶狀固體。
將固體5-溴代-呋喃-2-碳酰氯溶于THF(20mL)中。然后加入3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮(2.1g，6.856mmol)的THF(20mL)溶液。然后順序加入三乙胺(4.55mL，32.64mmol)和DMAP(40mg，0.327mmol)。向反應(yīng)混合物中加入數(shù)滴DMF使溶液澄清。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于CHCl3(200mL)中并用H2O(3×200mL)洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體。不需要進(jìn)一步純化。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ4.87(d，1H，J＝11.5Hz)，5.19(d，1H，J＝11.5Hz)，5.78(m，2H)，6.24-7.60(m，8H)，8.39(d，1H，J＝8.3Hz)。
MS(m/z)479，481(MH+)，479，477(MH-)
實(shí)施例69-79通用方法將3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-(5-溴代-呋喃-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.100g，0.2086mmol)與合適取代的硼酸(0.2296mmol，1.1當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(12.4mg，0.01043mmol)、K2CO3(86.4mg，0.6258mmol)的在N2下脫氣的1，4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物一起攪拌，然后在100℃下攪拌1.5小時(shí)。將粗制反應(yīng)混合物上樣到硅膠制備的TLC板上并用5％CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到分離的產(chǎn)物，為固體?；衔?110(與苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.19(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.93(S，2H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，14H)。
MS(m/z)477(MH+)，475(MH-)化合物#111(與4-甲硫基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.44(d，1H，J＝11.5Hz)，5.91(s，2H)，6.40(s，1H)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz)，6.98(s，2H)，7.21-7.81(m，11H)，8.31(d，1H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)523(MH+)，521(MH-)化合物#112(與3-噻吩基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.22(d，1H，J＝11.5Hz)，5.43(d，1H，J＝11.5Hz)，5.88(s，2H)，6.38(s，1H)，6.72-8.38(m，12H)。
MS(m/z)483(MH+)，481(MH-)化合物#116(與4-甲基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ2.25(s，3H)，5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.80(s，2H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，13H)。
MS(m/z)491(MH+)，489(MH-)化合物#113(與2-硝基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.25(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.88(s，2H)，6.39(s，1H)，6.68-8.66(m，13H)。
MS(m/z)522(MH+)，520(MH-)化合物#117(與2-噻吩基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.19-5.42(m，2H)，5.93(s，2H)，6.40(s，1H)，6.74-8.35(m，11H)。
MS(m/z)467(MH+)，465(MH-)化合物#118(與3，4-亞甲二氧基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.19-5.42(m，2H)，5.93(s，4H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，12H)。
MS(m/z)521(MH+)，519(MH-)化合物#119(與4-氰基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.21-5.42(m，2H)，5.70(m，2H)，6.18(s，1H)，6.60-8.51(m，13H)。
MS(m/z)502(MH+)，500(MH-)化合物#120(與4-羥甲基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ4.79(s，2H)，5.25(d，1H，J＝11.5Hz)，5.52(d，1H，J＝11.5Hz)，5.89(s，2H)，6.48(s，1H)，6.70-8.31(m，13H)。
MS(m/z)507(MH+)，505(MH-)化合物#121(與3-羥甲基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ4.79(s，2H)，5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.48(d，1H，J＝11.5Hz)，5.89(s，2H)，6.31(s，1H)，6.62-8.31(m，13H)。
MS(m/z)507(MH+)，505(MH-)化合物#122(與4-二甲基氨基苯基硼酸反應(yīng))1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.21-5.50(d，1H，J＝11.5Hz)，5.90(s，2H)，6.40(d，1H)，6.64-8.31(m，13H)。
MS(m/z)520(MH+)，518(MH-)
實(shí)施例803-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#123)將3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮鹽酸鹽(0.15g，0.440mmol)與氯代嘧啶(60.5mg，0.528mmol)、KF(31mg，0.528mmol)和DIEA(0.19mL，1.1mmol)一起在60℃下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(20mL)稀釋。過(guò)濾固體并在真空下吸濾漏斗上干燥。經(jīng)硅膠制備的TLC處理后，分離出為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz，4.92(m，2H)，6.15-8.45(m，10H，9.81(br s，1H)。
MS(m/z)383(MH+)，381(MH-)。
實(shí)施例813-苯并呋喃-5-基-2-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#126)A.通過(guò)Hiroya，K.；Hashimura，K.；Ogasawara，K.在Heterocycles，1994，第38卷，第11冊(cè)，2463-72中公開的方法制備苯并呋喃-5-甲醛。B.根據(jù)實(shí)施例12中所示的方法制備1-苯并呋喃-5-基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ2.68-2.95(m，2H)，3.10(m，1H)，3.28(m，1H)，5.25(s，1H)，6.65(s，1H)，7.15(m，3H)，7.38(m，2H)，7.51(m，1H)，7.58(s，1H)，8.22(s，1H)。
MS(m/z)MH+(289)，MH-(287)。C.根據(jù)實(shí)施例12中所示的方法制備1-苯并呋喃-5-基-2-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ3.00(m，2H)，3.40(m，1H)，5.11(m，1H)，6.65(s，1H)，7.15-8.00(m，12H)，8.61(m，1H)，8.91(m，1H)，8.22(s，2H)。
MS(m/z)MH+(444)，MH-(442)。D.將1-(5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(30mg，0.06764mmol)和KOtBu(12.9mg，0.115mmol)在DMF(1mL)中、在氧氣、室溫下攪拌10小時(shí)。經(jīng)制備性TLC(5％甲醇的CH2Cl2溶液)處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體。
UH NMR 300MHz(CD3OD)δ5.15(m，2H)，6.55(s，1H)，6.82-8.98(m，15H)。
MS(m/z)458(MH+)，456(MH-)。
實(shí)施例823-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(1-氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#125)將3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-(3R)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(4.5mg，0.010mmol)和mCPBA(1.73mg，0.010mmol)在THF(2mL)中攪拌。加入數(shù)滴DMF使所述溶液澄清。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌80小時(shí)，然后在60℃攪拌8小時(shí)。經(jīng)制備性TLC(10％MeOH的CH2Cl2溶液)處理后，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體，具有一些回收的原料。
1H MR 300MHz(CD3OD)δ3.12(t，2H，J＝8.8Hz)，4.45(t，2H，J＝8.8HZ，6.35(s，1H，6.55(d，1H)，7.21-8.99(m，11H)。
MS(m/z)458(MH+)，456(MH-)。
實(shí)施例83-861-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將2-(5-溴代-2-嘧啶基)-1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.45g，1.00mmol)、1，2-二甲基-1H-咪唑(0.18g，1.87mmol)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)、PPh3(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)在3.5mL的DMF中、140℃下攪拌14小時(shí)。將該混合物倒進(jìn)10％NaOH水溶液(50mL)中。將得到的溶液用CH2Cl2(3×50mL)萃取并經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)制備性TLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色粉末。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，3.35(m，1H)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，6.68-7.61(m，10H)。
MS(m/z)463(MH+)，461(MH-)。
根據(jù)以上所述方法，適當(dāng)?shù)剡x擇和替換合適取代的試劑類似地制備以下化合物。
2-[5-(3-芐基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉MS(m/z)539(MH+)，537(MH-)。
3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-β]喹啉-9-酮(#128)1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.08(t，2H，J＝9.5Hz)，3.28(s，3H)，3.50(s，3H)，4.42(t，2H，J＝9.5Hz)，5.02(br s，2H)，6.24(s，1H)，6.63(m，1H)，6.84(s，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，1H)，7.53(s，2H)，8.35(m，3H)。
MS(m/z)477(MH+)，475(MH-)。
2-[5-(3-芐基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#127)1H NMR 300MHz(CD3OD)δ1.90(s，3H)，2.21(s，2H)，3.12(t，2H，J＝8.8Hz)，4.48(t，2H，J＝8.8Hz)，5.12(m，2H)，6.15(s，1H)，6.16-8.85(m，15H)。
MS(m/z)MH+(553)，MH-(551)。
實(shí)施例873-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#129)將3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮HCl(0.30g，0.88mmol)和2-溴代-吡啶(2mL)、Pd2dba3(0.23g，0.25mmol)、BINAP(0.47g，0.75mmol)和NaOtBu(0.66g，6.87mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中、90℃下攪拌1小時(shí)。將得到的混合物濃縮，然后在具有CH2Cl2的硅藻土墊上過(guò)濾。經(jīng)制備性TLC(5％CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ2.92(t，2H，J＝9.5Hz)，4.40(t，2H，J＝9.5Hz)，4.54(d，1H，J＝22Hz)，4.85(d，1H，J＝22Hz)，6.55(m，2H)，7.10(m，3H)，7.35(m，4H)，8.02(m，1H)，8.30(d，1H，J＝9.3Hz)。
MS(m/z)382(MH+)，380(MH-)。
實(shí)施例883-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-(4-咪唑-1-基苯基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#133)將3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(30.6mg，0.1mmol)、1-(4-溴代-苯基)-1H-咪唑(22.3mg，0.1mmol)、Pd2dba3(4.6mg，0.005mmol)、聯(lián)苯-2-基-二-叔-丁基-膦烷(3.0mg，0.01mmol)和NaOtBu(14mg，0.14mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL)中、89℃下攪拌17小時(shí)。經(jīng)制備性TLC(5％CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ4.70(d，1H)，5.02(d，1H)，5.48(s，2H)，5.88(s，2H)，6.75-8.32(m，14H)。
MS(m/z)MH+(449)，MH-(447)。
實(shí)施例892-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#134)A.2-(5-溴代-吡啶-2-基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將1-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(11.6g，40mmol)、2，5-二溴代吡啶(10.42g，44mmol)、Pd2dba3(1.465g，1.6mmol)、dppp(1.32g，3.2mmol)和NaOtBu(5.38g，56mmol)在60mL DMF中、80℃下攪拌3天。將得到的混合物在具有CH2Cl2的硅藻土墊上過(guò)濾。然后將反應(yīng)混合物濃縮，將粗制混合物上樣到Foxy柱(110g硅膠)上并用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫。在試管中結(jié)晶出產(chǎn)物。濃縮產(chǎn)物，然后從THF中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶體。
1H NMR 400MHz(THF-d8)δ0.91(m，1H)，1.15(m，1H)，1.25(t，2H，J＝9.5Hz)，1.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60(t，2H，J＝9.5Hz)，4.75(d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10-5.28(m，4H)，5.380(m，2H)，5.58(m，1H)，5.72(m，1H)，6.28(s，1H)，8.12(s，1H)。
MS(m/z)446，448(MH+)，444，446(MH-)。B.2-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將以上步驟A的產(chǎn)物(0.4g，0.896mmol)、2-三丁基甲錫烷基-吡啶(0.8g，2.17mmol)和Pd(PPh3)4(0.12g，0.104mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中、88℃下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過(guò)具有CH2Cl2的硅藻土濾墊過(guò)濾，然后濃縮成小體積。經(jīng)制備TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷；然后5％CH3OH/CH2C12)處理，得到所述產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.82(m，1H)，3.10(m，3H)，3.58(m，1H)，4.31(m，1H)，4.53(t，2H，J＝9.5Hz)，6.71(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)。
MS(m/z)445(MH+)，443(MH-)。C.2-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#134)根據(jù)實(shí)施例19中所述的方法，用適當(dāng)選擇和取代的試劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ3.16(t，2H，J＝9.5Hz)，4.43(t，2H，J＝9.5Hz)，4.98-5.20(m，2H)，6.12(s，1H)，6.60-8.70(15H)。
MS(m/z)459(MH+)，457(MH-)。
實(shí)施例903-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#137)A.2-氯代-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶將2-氯代-4-碘代-吡啶(0.239g，1mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.41g，5mmol)、Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)、PPh3(53mg，0.2mmol)和Cs2CO3(0.326g，1mmol)在DMF(3mL)中、120℃下攪拌6小時(shí)。經(jīng)制備性TLC純化，得到產(chǎn)物，為含有1-甲基-1H-咪唑的油狀物。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。
1H NMR(CDCl3)δ3.68(s，3H)，7.19(s，1H)，7.27(s，1H)，7.56(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.45(d，1H)。
MS(m/z)MH+(194)。B.3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#137)將3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.127g，0.372mmol)、2-氯代-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.06g0.31mmol)、Pd(OAc)2(3.5mg，0.0155mmol)、聯(lián)苯-2-基-二環(huán)己基-膦烷(5.43mg，0.0155mmol)和NaOtBu(0.104g，1.085mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL)中、90℃下攪拌。經(jīng)制備TLC(50％MeOH的CH2Cl2溶液)處理，得到所述產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ3.12(t，2H)，3.60(s，3H)，3.50(t，2H)，5.12(m，2H)，6.08(s，1H)，6.70(m，2H)，7.20-8.55(m，10H)。
MS(m/z)MH+(462)，MH-(460)。
實(shí)施例912-[5-(3-芐基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#138)A.5-(3-芐基-3H-咪唑-4-基)-2-氯代-吡啶根據(jù)實(shí)施例90步驟A中所述的方法，用合適選擇和取代的試劑，得到所述產(chǎn)物，為固體。
1H NMR(CDCl3)δ5.15(s，2H)，6.86-8.30(m，10H)。
MS(m/z)MH+(270)。B.根據(jù)實(shí)施例90步驟B中所述的方法，合適地選擇和替換試劑，得到所述產(chǎn)物，為固體。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.12(t，2H)，3.60(m，2H)，4.55(t，2H)，5.10(m，2H)，6.05(s，1H)，6.45-8.54(m，12H)。
MS(m/z)MH+(538)，MH-(536)。
實(shí)施例923-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#136)將3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-(3R)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮HCl(0.0341g，0.1mmol)、2-碘代-吡啶(0.0341g，0.2mmol)、Pd2dba3(22.9mg，0.025mmol)、BINAP(46.7mg，0.075mmol)和NaOtBu(58mg，0.6mmol)在1，4-二噁烷(0.8mL)中、50℃下攪拌3小時(shí)。經(jīng)制備TLC(5％甲醇/CH2Cl2)處理，得到所述產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ2.92(t，2H，J＝9.5Hz)，4.40(t，2H，J＝9.5Hz)，4.54(d，1H，J＝22Hz)，4.85(d，1H，J＝22Hz)，6.55(m，2H)，7.10(m，3H)，7.35(m，4H)，8.02(m，1H)，8.30(d，1H，J＝9.3Hz)。
MS(m/z)MH+(382)，MH-(380)。
HPLC微量Chiral OD，甲醇，25℃，tr＝5.201min。
實(shí)施例933-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮將攪拌著的2-[5-(3-芐基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.005mmol，1當(dāng)量)(如在實(shí)施例91中所制備)和對(duì)-甲苯磺酰肼(0.25mmol，50當(dāng)量)的CH3OH(3mL)溶液在大約80℃下用大約2小時(shí)加入到乙酸鈉(0.5mmol，100當(dāng)量)的H2O(2mL)溶液中。將該混合物在大約80℃下再攪拌3小時(shí)，然后冷卻至大約25℃，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(20mL)中，用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例943-(2，3-氫-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮根據(jù)實(shí)施例93中所述的方法，使如在實(shí)施例86中所制備的2-[5-(3-芐基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例95體外試驗(yàn)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)測(cè)試PDEV分離根據(jù)Boolell等(Boolell，M.，Allen，M.J.Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M，Osterloh，I.H.，和Gingell，C)在International Journal of impotence Research 1996 8，47-52中所述的方法，用微量修飾作用，將PDEV從兔和人組織中分離。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，將兔或人組織在冰冷的含有20mM HEPES(pH 7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的緩沖液中均化。將所述勻漿在4℃、100,000g下離心60分鐘。將上清液通過(guò)0.2μM濾器過(guò)濾并上樣到Pharmacia Mono Q陰離子交換柱(1ml床體積)上，該柱體用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡。洗滌出非結(jié)合蛋白質(zhì)后，將酶用線性梯度的100-600mM NaCl的上述緩沖液(總量35-50ml，根據(jù)組織，來(lái)自骨骼肌、陰莖海綿體、視網(wǎng)膜、心臟和血小板的酶分別用35、40、45、50和50ml洗脫)洗脫。將該柱體在1ml/min流速下運(yùn)轉(zhuǎn)并收集1ml流分。分別匯合含有多種PDE活性的流分并用于以后的研究中。PDEV抑制作用的測(cè)定如下所述，根據(jù)Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述的方法，用微量修飾作用進(jìn)行PDE的測(cè)試。
將試樣上樣到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP和2-10μl柱洗脫液中測(cè)試酶。所述試樣的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下溫育30分鐘。經(jīng)煮沸1分鐘使所述反應(yīng)停止，然后在冰上冷卻。通過(guò)加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagushannah)，將得到的[3H]5’-單核苷酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槲簇?fù)載的[3H]-核苷并在30℃下溫育10分鐘。通過(guò)加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿(1∶3)使該反應(yīng)停止。經(jīng)樹脂結(jié)合所有負(fù)載的核苷酸以及離心后僅有未負(fù)載的[3H]-核苷保留在上清液中。分成200的等分試樣并經(jīng)液體閃爍計(jì)數(shù)。PDE活性表示為水解的pmol環(huán)核苷酸/min/ml的酶制劑。
在具有10％DMSO的終濃度的測(cè)試緩沖液中進(jìn)行抑制劑研究。在這些條件下，產(chǎn)物的水解以線性方式隨時(shí)間和酶的濃度而增加。
實(shí)施例96在體外對(duì)于磷酸二酯酶抑制劑Ki的測(cè)定將試樣上樣到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM3H-cGMP和各種濃度的試驗(yàn)化合物中測(cè)試磷酸二酯酶。在每個(gè)反應(yīng)中所使用的酶的量為使得低于15％的初始底物在測(cè)試期間被轉(zhuǎn)化所需的量。對(duì)于所有測(cè)定，將試驗(yàn)化合物溶解并稀釋在100％DMSO(2％DMSO于試樣中)中。所述試樣的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下溫育90分鐘。經(jīng)煮沸1分鐘使該反應(yīng)停止，然后立即轉(zhuǎn)移到冰浴中冷卻。然后向每一孔中加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下溫育10分鐘。經(jīng)加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿(1∶3)使該反應(yīng)停止。分成200μl的等分試樣并經(jīng)液體閃爍計(jì)數(shù)。
計(jì)算對(duì)于每一個(gè)試驗(yàn)化合物濃度的最大底物轉(zhuǎn)化(即在不存在抑制劑的情況下，經(jīng)酶的轉(zhuǎn)化)的％抑制率。使用GraphPad Prism’s非線性回歸分析(S形劑量反應(yīng)線)，繪制所述％抑制率對(duì)于試驗(yàn)化合物濃度的log值的曲線，以便確定IC50。在所述酶的底物濃度＜＜Km(Km＝底物濃度，在此濃度下達(dá)到所述酶的最大反應(yīng)速率的一半)情況下，Ki相等于IC50值。
根據(jù)本文所述的方法，制備表1-6中所列出的化合物。對(duì)于這些化合物的PDEV抑制活性，在以下表中以IC50(μM)、某一試驗(yàn)化合物的給定濃度的百分抑制率或Ki值表示。除另外說(shuō)明外，用人組織測(cè)定PDEV的抑制活性?？s寫“stereo(立體化學(xué))”指立體構(gòu)型，縮寫“Rac(外消旋的)”將表示外消旋混合物。表1 表2 表3
表4
表5
表6 a用兔組織進(jìn)行化合物試驗(yàn)。
實(shí)施例97體內(nèi)試驗(yàn)根據(jù)Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在TheJoumal of Urology 1998，160，242-246中公開的方法，對(duì)表7中所列的化合物在體內(nèi)的效用進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果概述如下。
表7ID# 效能36有效37有效65有效66有效實(shí)施例98作為口服組合物的特殊實(shí)施方案，將100mg實(shí)施例21的化合物與足夠細(xì)分的乳糖配制以提供總量為580-590mg填充到0號(hào)硬膠囊中。
在以上詳細(xì)闡述本發(fā)明的原理的同時(shí)，為了說(shuō)明提供了實(shí)施例，可以理解的是，本發(fā)明的實(shí)施包括在以下權(quán)利要求及其等價(jià)物范圍內(nèi)所有常見的改變、修正和/或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)或(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2-、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中每一個(gè)RA獨(dú)立選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可以任選由1-3個(gè)RB取代；其中每一個(gè)RB獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自C5-C10烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基取代)、芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)、環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RA的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自Rc的取代基取代)；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6鏈炔基羰基；b是0-4的一個(gè)整數(shù)；R4獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基、苯基(其中所述苯基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、苯基磺?；⑤粱?、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中所述芳烷基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、雜芳基(其中所述雜芳基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、雜環(huán)烷基、NH2、 其中每一個(gè)RD獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、SO2N(RA)2、乙?；被⑾趸?、氰基、甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、羧基C1-C6烷基和芳烷基；c是0-4的一個(gè)整數(shù)；R5獨(dú)立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上所定義、苯基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)；a是0-1的一個(gè)整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6鏈炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺酰基-、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1是氫，R3是氫，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-， 是苯基和 是苯基時(shí)，則R2不是三甲氧基苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫；R2選自苯基(任選由1-2個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)、雜芳基和雜環(huán)烷基；R3選自氫和C1-C4烷基；b是一個(gè)0-4的整數(shù)；R4選自鹵素、羥基、羧基、氧代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、苯基(其中所述苯基可任選由1-2個(gè)選自羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、硝基、氰基或甲?；娜〈〈?、O-芳烷基、雜芳基(其中所述雜芳基可以由1-2個(gè)選自以下的取代基任選取代羥基、羧基、氧代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-C4芳烷基)、雜環(huán)烷基、 和c是0；a是一個(gè)0-1的整數(shù)；Y選自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4鏈烯基)-、-C(O)-(C3-C7環(huán)烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-； 是苯基； 選自苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、5-苯并呋喃基、5-茚滿基和3-噻吩基；R3選自氫和甲基；R4選自溴、羥基、羧基、氧代基、甲基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲?；交?-甲硫基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-芐基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-(107)、-C(O)-環(huán)丙基和-C(O)CH2-； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基和2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R3是氫；b是一個(gè)0-1的整數(shù)；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交?、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-環(huán)丙基； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。
6.權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥苯基、3-羥甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、
7.權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基和5-(2，3-二氫苯并呋喃基)；R4選自羥基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、 Y選自-C(O)-和-C(O)O-CH2-； 選自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
8.權(quán)利要求7的化合物選自1，2，3，4-四氫-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-2-[2，3’-聯(lián)吡啶]-6’-基-3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；1，2，3，4-四氫-2-(2-吡啶基)-3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的化合物選自R-1，2，3，4-四氫-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；R-1，2，3，4-四氫-2-[(4-吡啶基)甲氧基羰基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；R-1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3,4-b]喹啉-9-酮；R-1，2，3，4-四氫-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氫苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；R-1，2，3，4-四氫-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲?；?-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；R-1，2，3，4-四氫-2-(2-吡啶基)-3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種式(I)或(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中每一個(gè)RA獨(dú)立選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可以任選由1-3個(gè)RB取代；其中每一個(gè)RB獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；⑷谆?、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自C5-C10烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基取代)、芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)、環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RA的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RC的取代基取代)；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6鏈炔基羰基；b是0-4的一個(gè)整數(shù)；R4獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基、苯基(其中所述苯基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、苯基磺?；?、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中所述芳烷基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、雜芳基(其中所述雜芳基可以任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RD的取代基取代)、NH2、NHRA、N(RA)2、 其中每一個(gè)RD獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、SO2N(RA)2、乙?；被?、硝基、氰基、甲?；1-C6烷基磺?；汪然鵆1-C6烷基；c是0-4的一個(gè)整數(shù)；R5獨(dú)立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上所定義、苯基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)、雜芳基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自RB的取代基取代)；a是0-1的一個(gè)整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6鏈炔基)羰基-、羰基(C1-C6烷基)-、羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺?；?C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、C(O)-(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；前提是當(dāng)R1是氫，R3是氫，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-， 是苯基和 是苯基時(shí)，則R2不是三甲氧基苯基。
11.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
12.一種藥用組合物，它是通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合來(lái)制備的。
13.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
14.一種在需要此治療的受治療者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種在需要此治療的受治療者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求11的化合物。
16.權(quán)利要求14的治療性功能障礙的方法，其中所述性功能障礙是男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽(yáng)萎、女性性功能障礙、女性性欲障礙和與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙。
17.一種在有此需要的男性受治療者中增加陰莖組織中cGMP濃度的方法，該方法包括給予該受治療者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療需要此治療的患有選自以下疾病的受治療者的方法男性勃起功能障礙(ED)、陽(yáng)萎、女性性欲功能障礙、與陰道和陰蒂組織中的血流量和氧化氮產(chǎn)生有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞性疾病、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再狹窄、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)或(II)的新的吡咯并吡啶酮衍生物，含有所述化合物的藥用組合物以及它們治療性功能障礙的用途。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1441801SQ01812844
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月17日
發(fā)明者Z·隋, M·J·馬切拉, J·關(guān), W·姜, J·C·蘭特爾 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司