專利名稱：恩替卡韋鉀片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，具體涉及恩替卡韋鉀片及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服抗乙肝病毒類藥物，它能夠選擇性地抑制乙肝病毒(HBV)在肝臟中的復制。用于病毒復制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)升高或有肝臟組織學顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者。由于恩替卡韋在水或乙醇等溶液中的溶解度很小，在人體不容易被胃腸壁吸收，致使其生物利用度不高，不利于藥物的應(yīng)用。楊喜鴻在中國專利200610077945.9 (授權(quán)公告號CN1900078A)中公開了恩替卡韋的鉀鹽化合物及其制備方法和藥物應(yīng)用，恩替卡韋鉀和恩替卡韋兩者抗HBV-DNA的活性相近，其中恩替卡韋鉀優(yōu)于恩替卡韋。通過制備恩替卡韋鉀鹽化合物，可以改善恩替卡韋的水溶性，促進產(chǎn)品的溶出，提高恩替卡韋的生物利用度。但是，作為原料藥的恩替卡韋鉀鹽化合物還不能直接應(yīng)用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好水溶性、容易被人體吸收、生物利用度高的恩替卡韋鉀片及其制備方法。為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明恩替卡韋鉀片由恩替卡韋鉀、填充劑、崩解劑、粘合劑和硬脂酸鎂潤滑劑組成，所述恩替卡韋鉀為不帶結(jié)晶水的恩替卡韋鉀；各組分所占重量百分比分別為:恩替卡韋鉀0.1% 0.5%，填充劑92% 95%，崩解劑2% 4%，粘合劑0.5% 3%，潤滑劑0.5% 3%ο所述填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖與微晶纖維素，其重量比為1:1。所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或其混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。所述粘合劑為聚維酮K30、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種，優(yōu)選聚維酮K30。上述恩替卡韋鉀片的規(guī)格優(yōu)選為0.5mg。制備上述恩替卡韋鉀片的方法，操作步驟包括:
(a)、將主藥恩替卡韋鉀和輔料乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、硬脂酸鎂分別過80目篩，備用；
(b)、按處方量分別取(a)步中的主藥和輔料，用等量遞加的方法將恩替卡韋鉀、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30混合均勻；
(C)、用濃度70% 80%乙醇做軟材， 以濕法制粒法制粒并干燥得到恩替卡韋鉀干顆
粒;(d)、將干顆粒和硬脂酸鎂均勻混合并經(jīng)壓片制成恩替卡韋鉀片。本發(fā)明制備的恩替卡韋鉀片具有良好的水溶性和優(yōu)于恩替卡韋抑制HBV-DNA復制的作用，恩替卡韋鉀片處方中填充劑乳糖與微晶纖維素比例采用1:1促進了片劑的崩解，提高了藥物的生物利用度；另外，恩替卡韋鉀片在乙肝患者體內(nèi)還增加了對鉀離子的補充，提高了恩替卡韋鉀片的臨床應(yīng)用價值。此外，本方法制備的恩替卡韋鉀片顆粒均勻，流動性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，工藝簡單易行。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。實施例一:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g，填充劑乳糖62% 66%、微晶纖維素30% 34%，崩解劑交聯(lián)聚維酮1% 3%，粘合劑聚維酮K30 0.5% 2%，潤滑劑硬脂酸鎂0.5% 2%，采用濃度為70% 80%乙醇作潤濕劑。實施例二:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 3%，聚維酮K30 0.5% 2%，硬脂酸鎂0.5% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。實施例三:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖30% 34%，微晶纖維素62% 66%，交聯(lián)聚維酮1% 3%，聚維酮K30 0.5% 2%，硬脂酸鎂0.5% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。

以上三個實施例按以下步驟制備片劑:(a)將恩替卡韋鉀、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、硬脂酸鎂分別過80目篩，備用。(b)、按處方量分別取(a)步中的主藥和輔料，用等量遞加的方法將恩替卡韋鉀、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30混合均勻。(C)、用80%乙醇水溶液軟材，以濕法制粒法制粒并干燥得到恩替卡韋鉀干顆粒。(d)、將干顆粒和硬脂酸鎂均勻混合并經(jīng)壓片制成恩替卡韋鉀片。將實施例一、實施例二和實施例三制得的恩替卡韋鉀片做比較，分別以顆粒的流動性、顆粒粒度和硬度、可壓性、片子的性狀(包括硬度和外觀)和脆碎度、崩解時限為考察指標，得出實施例二的崩解時限較好。以上三個實施例已篩選出較為理想的填充劑用量，以下實施例將篩選粘合劑的用量。實施例四:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮1% 3%，聚維酮K30 0.5% 2%，硬脂酸鎂0.5% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。實施例五:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 3%，聚維酮K30 1% 3%，硬脂酸鎂1% 3%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。
實施例六:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 3%，聚維酮K30 1% 2%，硬脂酸鎂1% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。實施例七:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 3%，聚維酮K30 1% 3%，硬脂酸鎂1% 3%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。同前述操作步驟制備恩替卡韋鉀片劑。分別以顆粒粒度和硬度、片子外觀和脆碎度、在水中崩解時限為考察指標進行測定，結(jié)論:在篩選粘合劑用量的試驗中，實施例六中制得的恩替卡韋鉀片各項指標都基本合格，崩解較快。以下實施例是在實施例六的基礎(chǔ)上，通過調(diào)節(jié)崩解劑的用量，制備幾組含不同崩解劑用量的恩替卡韋鉀片。實施例八:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 3%，聚維酮K30 1% 2%，硬脂酸鎂1% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。

實施例九:
恩替卡韋鉀片規(guī)格為0.5mg,以100片計，按重量百分比各組分含量:恩替卡韋鉀0.05g,乳糖46% 48%，微晶纖維素46% 48%，交聯(lián)聚維酮2% 4%，聚維酮K30 1% 2%，硬脂酸鎂1% 2%，采用70% 80%乙醇作潤濕劑。同前述操作步驟制備恩替卡韋鉀片劑。分別以顆粒粒度和硬度、片劑的性狀和脆碎度為考察指標進行測定。結(jié)論:實施例九制得的恩替卡韋鉀片各項指標均合格。經(jīng)實驗證實，本發(fā)明制備的恩替卡韋鉀片在常溫常壓下的水溶解性大于150mg/ml，而恩替卡韋片的水溶解性很小，遠遠小于5 mg/ml，顯然恩替卡韋鉀片的水溶性是恩替卡韋片的30倍以上，恩替卡韋鉀片具有良好的水溶解性。這對于恩替卡韋鉀片藥物的應(yīng)用、藥效的發(fā)揮以及生物利用度的提高等方面具有重要的意義。同時恩替卡韋鉀片在乙肝患者體內(nèi)還增加了對鉀離子的補充，提高了恩替卡韋鉀片的臨床應(yīng)用價值。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋鉀片，其特征是:它由恩替卡韋鉀、填充劑、崩解劑、粘合劑和硬脂酸鎂潤滑劑組成，各組分所占重量百分比分別為:恩替卡韋鉀0.1% 0.5%，填充劑92% 95%，崩解劑2% 4%，粘合劑0.5% 3%，潤滑劑0.5% 3% ;所述恩替卡韋鉀為不帶結(jié)晶水的恩替卡韋鉀；所述填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素中的一種以上；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種以上；所述粘合劑為聚維酮K30、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋鉀片，其特征在于，所述填充劑為乳糖與微晶纖維素,其重量比為1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋鉀片，其特征在于，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋鉀片，其特征在于，所述粘合劑為聚維酮K30。
5.制備權(quán)利要求1所述的恩替卡韋鉀片的方法，其特征在于它包括以下操作步驟: U)、將主藥恩替卡韋鉀和輔料乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、硬脂酸鎂分別過80目篩，備用； (b)、按處方量分別取(a)步中的主藥和輔料，用等量遞加的方法將恩替卡韋鉀、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30混合均勻； (C)、用濃度70% 80%乙醇做軟材，以濕法制粒法制粒并干燥得到恩替卡韋鉀干顆粒; (d)、將干顆粒和硬脂酸鎂均勻混合并`經(jīng)壓片制成恩替卡韋鉀片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種恩替卡韋鉀片及其制備方法，其組分構(gòu)成為恩替卡韋鉀0.1%～0.5%、填充劑92%～95%、崩解劑2%～4%、粘合劑0.5%～3%、潤滑劑0.5%～3%；制作步驟為(a)將恩替卡韋鉀、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑分別過80目篩，備用，(b)按處方量分別取(a)步中的主藥和輔料，用等量遞加的方法將恩替卡韋鉀、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑混合均勻，(c)用70%～80%乙醇做軟材濕法制粒并干燥得到恩替卡韋鉀干顆粒，(d)將干顆粒和硬脂酸鎂均勻混合并經(jīng)壓片制成恩替卡韋鉀片。本發(fā)明制備的恩替卡韋鉀片具有良好的水溶性，藥物的生物利用度高，且恩替卡韋鉀片在乙肝患者體內(nèi)還增加了對鉀離子的補充，提高了恩替卡韋鉀片的臨床應(yīng)用價值。
文檔編號A61K47/26GK103142527SQ201310096730
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者鄧志平, 鄧志明, 鄧志清 申請人:福建天泉藥業(yè)股份有限公司