專利名稱：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，這種藥物組合物又稱之為復(fù)方刺五加注射制劑。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病在臨床上是常見病、多發(fā)病，近年來，隨著人們生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病年齡有所提前，加上人口結(jié)構(gòu)的老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，開發(fā)治療心腦血管疾病的藥物漸成研究的熱點(diǎn)。越來越多的臨床報(bào)道顯示，中藥在治療心腦血管疾病方面具有良好的應(yīng)用前景，并日益得到人們的重視。
在現(xiàn)有的治療心腦血管疾病的中藥中，其組方幾乎都是一味具有活血化瘀功能的藥物或數(shù)味具有活血化淤功能藥物的簡單組合，制成的藥物中的有效成分均具有活血化淤的作用。在臨床上應(yīng)用時(shí)，短期內(nèi)治療效果可能明顯，但是長時(shí)間給藥后，效果改善會(huì)越來越小，最終的治療效果并不是非常的理想。人體的各個(gè)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的整體，相互之間是密切相關(guān)的。心腦血管疾病的發(fā)生常常伴有其它系統(tǒng)功能的降低。如果心腦血管疾病單純依靠治療心腦血管疾病的藥物來治療，只是對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的癥狀進(jìn)行了改善，對(duì)人體其它系統(tǒng)的改善非常的小或甚至沒有，所以對(duì)于患者疾病的治療就不會(huì)達(dá)到預(yù)期的治療效果。
中醫(yī)理論認(rèn)為，心腦血管疾病當(dāng)以化瘀散結(jié)、益氣活血為其主要治法。益氣和活血是相輔相成的?！耙鏆狻笨筛纳普w功能，有利于“活血”的進(jìn)行，有利于血管阻塞的消除，增加心肌供血，減小心肌梗塞范圍及損傷程度，促進(jìn)病變修復(fù)。
刺五加系五加科植物刺五加的干燥根及根莖或莖或葉，具有活血化瘀之功效，其中所含的黃酮類化合物是其主要有效成分；五加科植物人參具有大補(bǔ)元?dú)庵πВ渲兴娜藚⒃碥帐瞧渲饕行С煞帧?br> 在資料檢索中未發(fā)現(xiàn)有以刺五加、人參組方的藥物組合物的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
在研究中我們發(fā)現(xiàn)，將刺五加提取物和人參提取物合用，具有“益氣養(yǎng)血、活血通脈”功能，祛瘀行氣并舉，而以祛瘀為主，二者作用互補(bǔ)，協(xié)同增效，對(duì)于心腦血管疾病有很好的療效效果。
本發(fā)明的目的是公開一種中藥藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開了上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)提取物制備將刺五加藥材粉碎，放入超聲提取罐中，加入5-10倍量0％-80％的乙醇水溶液進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為20-100kHz，時(shí)間為20-90分鐘，提取2-4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以12000-20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000-10000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用2-4倍柱體積的10％-30％乙醇溶液洗脫，再用3-6倍柱體積的40％-70％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將人參藥材粉碎，放入超聲提取罐中，加入6-12倍量0％-80％的乙醇水溶液進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為20-100kHz，時(shí)間為30-90分鐘，提取2-4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以12000-20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000-10000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的非極性或弱極性大孔吸附樹脂柱，先用2-4倍柱體積的水洗脫，再用4-8倍柱體積的20％-80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮干燥，粉碎，得到人參提取物。
(2)注射制劑的制備水針制劑的制備將上述刺五加提取物7-8重量份、人參提取物2-3重量份合并，用注射用水溶解，調(diào)pH值為4.5-6.0，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加水針制劑。
輸液制劑的制備將上述刺五加提取物7-8重量份、人參提取物2-3重量份合并，用注射用水溶解，加入氯化鈉或葡萄糖調(diào)等滲，調(diào)pH值為4.5-6.0，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加輸液制劑。
粉針制劑的制備將上述刺五加提取物7-8重量份、人參提取物2-3重量份合并，用注射用水溶解，加入賦形劑，調(diào)pH值為4.5-6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加粉針制劑。
凍干粉針制劑的制備將上述刺五加提取物7-8重量份、人參提取物2-3重量份合并，用注射用水溶解，加入賦形劑，調(diào)pH值為4.5-6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加凍干粉針制劑。
上述的刺五加藥材包括了刺五加的根、根莖、莖、葉；刺五加提取物可以是刺五加的根、根莖、莖、葉中的一種或幾種的提取物。
上述的人參藥材包括園參、山參、紅參、人參葉；人參提取物可以是園參、山參、紅參、人參葉中的一種或幾種的提取物。
超聲振蕩儀產(chǎn)生的超聲波能產(chǎn)生強(qiáng)烈振動(dòng)，高速度，強(qiáng)烈的空化效應(yīng)，攪拌作用，加速藥材中的有效成分溶解，可以提高有效成分的提出率。超聲振蕩所需設(shè)備簡單、操作方便、提取時(shí)間短、提取率高、節(jié)能、節(jié)約藥材、無需加熱，不但使刺五加和人參藥材中的有效成分在提取完全的同時(shí)保持穩(wěn)定，而且低溫下提取出的雜質(zhì)的量大大降低，使得后續(xù)的富集和純化變得更加容易。
利用截留分子量合適的超濾膜，可以除去超聲振蕩提取液中容易使注射制劑變質(zhì)的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等大分子物質(zhì)，使得制成的注射制劑雜質(zhì)含量少、穩(wěn)定性好、有效期更長。
聚酰胺對(duì)刺五加藥材中的黃酮類化合物有特殊的親和力，利用這一性質(zhì)可以對(duì)刺五加提取液中的黃酮類化合物進(jìn)行富集和純化。
大孔吸附樹脂對(duì)人參皂苷有很好的吸附作用。利用這一性質(zhì)可以對(duì)人參提取液中的皂苷類成分進(jìn)行富集和純化。
二、含量測定分析刺五加中總黃酮的含量測定方法按照刺五加注射液(部頒中藥18冊)標(biāo)準(zhǔn)含量測定項(xiàng)下的分光光度法進(jìn)行測定；人參總皂苷的含量測定方法按照參考文獻(xiàn)[徐綏緒。大孔吸附樹脂-比色法測度人參中人參皂苷含量。沈陽藥學(xué)院學(xué)報(bào)，1986，3(2)95]中的方法進(jìn)行。刺五加注射液由黑龍江省佳木斯晨星藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為20ml/支(含總黃酮100mg)；5批本發(fā)明復(fù)方刺五加注射制劑均由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供。測定結(jié)果見表1。
表1 含量測定分析含量批號(hào)刺五加注射液(mg/支) 本發(fā)明復(fù)方刺五加注射制劑(mg/支)總黃酮總黃酮 總皂苷1 103.7 85.7 16.8
296.4 83.416.2398.8 86.213.74105.6 85.016.35100.8 84.614.5注刺五加注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項(xiàng)下規(guī)定本品含總黃酮按無水蘆丁計(jì)算，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％-110.0％。
由以上含量測定數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明復(fù)方刺五加注射制劑中的總黃酮的含量低于刺五加注射液；本發(fā)明復(fù)方刺五加注射制劑中的總黃酮和總皂苷的含量之和與刺五加注射液中的總黃酮含量相當(dāng)。
三、藥理實(shí)施例為了充分說明本發(fā)明制劑處方的選擇具有科學(xué)性、合理性，本發(fā)明研究人員以市售的刺五加注射液為對(duì)照，對(duì)本發(fā)明制劑進(jìn)行了藥效學(xué)研究。
在以下實(shí)驗(yàn)中，所使用的本發(fā)明制劑的編號(hào)為1、本發(fā)明水針制劑，2、本發(fā)明輸液制劑，3、本發(fā)明粉針制劑，4、本發(fā)明凍干粉針劑，均由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供；刺五加注射液由黑龍江省佳木斯晨星藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為20ml/支(含總黃酮100mg)。
1、對(duì)小鼠缺氧耐力的影響實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取健康昆明種小鼠30只，體重20-24g。隨機(jī)分成對(duì)照組，刺五加注射液組、本發(fā)明水針制劑組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測動(dòng)物試用劑量＝已知?jiǎng)游锝o藥量×待測動(dòng)物的體表面積比值/已知?jiǎng)游锏捏w表面積比值。對(duì)照組給生理鹽水，1次/天，連續(xù)7d。于末次給藥后1h，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內(nèi)放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時(shí)間。結(jié)果見表2。
表2 對(duì)小鼠常壓缺氧的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 平均存活時(shí)間(min)對(duì)照組1016.27±3.97刺五加注射液組1029.36±4.12*本發(fā)明1號(hào)組 1033.55±3.28*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與刺五加注射液組比較#P＜0.05。
本發(fā)明注射制劑、刺五加注射液均能提高小鼠常壓缺氧耐力，平均存活時(shí)間比對(duì)照組顯著延長(P＜0.01)；本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液相比，平均存活時(shí)間也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明注射制劑的作用強(qiáng)于刺五加注射液。
2、對(duì)小鼠心肌缺氧的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取健康昆明種小鼠30只，體重18-22g，隨機(jī)分成3組，隨機(jī)分成對(duì)照組，刺五加注射液組、本發(fā)明輸液制劑組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測動(dòng)物試用劑量＝已知?jiǎng)游锝o藥量×待測動(dòng)物的體表面積比值/已知?jiǎng)游锏捏w表面積比值。對(duì)照組給生理鹽水。給藥方法1次/天，連續(xù)6天。于末次給藥后1小時(shí)用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動(dòng)脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時(shí)間。結(jié)果見表3。
表3 對(duì)小鼠心肌缺氧的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 平均存活時(shí)間(min)對(duì)照組106.98±0.85刺五加注射液組1012.37±0.95*本發(fā)明2號(hào)組 1014.64±0.78*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；
與刺五加注射液組比較#P＜0.05本發(fā)明注射制劑、刺五加注射液均能對(duì)小鼠心肌缺氧起保護(hù)作用，平均存活時(shí)間比對(duì)照組顯著延長(P＜0.01)；本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液相比，平均存活時(shí)間也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明注射制劑的作用強(qiáng)于刺五加注射液。
3、對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、刺五加注射液組、本發(fā)明粉針制劑組。將各組動(dòng)物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動(dòng)脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時(shí)間。結(jié)果見表4。
表4 對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 血栓形成時(shí)間(min)對(duì)照組10 654.37±78.46刺五加注射液組10 778.24±83.55*本發(fā)明3號(hào)組 10 824.37±75.83*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與刺五加注射液組比較#P＜0.05本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液都能延長大鼠體內(nèi)血栓的形成(P＜0.01)；本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液相比，延長時(shí)間也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明注射制劑的作用強(qiáng)于刺五加注射液。
4、對(duì)大鼠體外血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、刺五加注射液、本發(fā)明凍干粉針劑組。將各組動(dòng)物給藥，每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，將大鼠麻醉固定，自腹主動(dòng)脈取血1.8ml，即刻放入硅膠管中，并將其放入已恒溫37℃的體外血栓形成儀中，轉(zhuǎn)動(dòng)15min后，取出血栓，測量其長度、濕重及干重。結(jié)果見表5。
表5 對(duì)大鼠體外血栓形成的影響(X±SD)血栓長度血栓濕重 血栓干重組別(l/cm) (m/g) (m/g)對(duì)照組6.83±0.78 0.325±0.064 0.188±0.064刺五加注射液組5.54±0.85*0.278±0.057*0.142±0.056*本發(fā)明4號(hào)組 5.22±0.84*# 0.245±0.062*# 0.128±0.052*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與刺五加注射液組比較#P＜0.05。
本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液都能明顯縮短體外血栓形成長度，減少血栓的濕重和干重(P＜0.01)；本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液相比，也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明注射制劑作用強(qiáng)于刺五加口服液。
5、抗血小板聚集作用將大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，分別為對(duì)照組、刺五加注射液組、本發(fā)明凍干粉針劑組。各組動(dòng)物給藥，每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，動(dòng)物麻醉后自腹主動(dòng)脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r·min-1離心5min，獲得富血小板血漿(platelet-richplasma，PRP)。留取定量PRP后，將剩余PRP再次以3000r·min-1離心10min，獲得自身對(duì)照貧血小板血漿(platelet-poorplasma，PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PRP濃度，使各PRP濃度相同。將PRP在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol·L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見表6。
表6 抗血小板聚集作用(X±SD)組別 鼠數(shù)(只)最大聚集率(η/％)對(duì)照組 10 93.46±15.26
刺五加注射液組 10 72.83±17.64*本發(fā)明4號(hào)組10 63.54±15.33*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與刺五加注射液組比較#P＜0.05本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液都能明顯抑制血小板聚集(P＜0.01)；本發(fā)明注射制劑和刺五加注射液相比，也有差異(P＜0.05)。說明本發(fā)明注射制劑的作用強(qiáng)于刺五加注射液。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的由刺五加提取物和人參提取物為原料組方的復(fù)方刺五加注射制劑具有很好的藥理作用。由此說明，按照“益氣養(yǎng)血、活血通脈”的中醫(yī)理論組方、利用本發(fā)明制備方法制成的復(fù)方刺五加注射制劑具有很好的預(yù)防和治療心腦血管疾病的作用。
四、制備實(shí)施例以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說明，而不是限制本發(fā)明。在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下，對(duì)發(fā)明個(gè)別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動(dòng)或改變將落入本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。
實(shí)施例1將刺五加莖粉碎，放入超聲提取罐中，加入10倍量的水進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為20kHz，時(shí)間為90分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以12000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用4倍柱體積的10％乙醇溶液洗脫，再用3倍柱體積的70％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將園參粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量的水進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為100kHz，時(shí)間為30分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為10000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用2倍柱體積的水洗脫，再用8倍柱體積的20％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物70g、人參提取物30g合并，用注射用水溶解，調(diào)pH值為6.0，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加水針制劑500支。
實(shí)施例2將刺五加根莖粉碎，放入超聲提取罐中，加入5倍量的80％乙醇溶液進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為100kHz，時(shí)間為20分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為10000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用2倍柱體積的30％乙醇溶液洗脫，再用6倍柱體積的40％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將園參和紅參粉碎，放入超聲提取罐中，加入12倍量的80％乙醇溶液進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為20kHz，時(shí)間為90分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以12000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用4倍柱體積的水洗脫，再用4倍柱體積的80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物80g、人參提取物20g，用注射用水溶解，加入氯化鈉調(diào)等滲，調(diào)pH值為4.5，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加輸液制劑500瓶。
實(shí)施例3將刺五加根粉碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量的20％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為50kHz，時(shí)間為40分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以18000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為6500的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用3倍柱體積的20％乙醇溶液洗脫，再用4倍柱體積的60％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將山參和人參葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入10倍量的50％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為60kHz，時(shí)間為50分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以15000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為8000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的NKA型大孔吸附樹脂柱，先用2倍柱體積的水洗脫，再用6倍柱體積的50％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物75g、人參提取物25g，用注射用水溶解，加入葡萄糖調(diào)等滲，調(diào)pH值為5.0，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加輸液制劑500瓶。
實(shí)施例4將刺五加葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量的60％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為40kHz，時(shí)間為70分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以14000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為8000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用2倍柱體積的15％乙醇溶液洗脫，再用5倍柱體積的50％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將山參和紅參粉碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量的70％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為80kHz，時(shí)間為60分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以14000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為6000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的水洗脫，再用5倍柱體積的40％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物73g、人參提取物27g合并，用注射用水溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮200g，調(diào)pH值為5.5，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加粉針制劑500支。
實(shí)施例5將刺五加根莖和根粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量的40％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為80kHz，時(shí)間為30分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以15000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為7400的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用4倍柱體積的25％乙醇溶液洗脫，再用4倍柱體積的45％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將紅參粉碎，放入超聲提取罐中，加入9倍量的30％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為40kHz，時(shí)間為40分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以18000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為9000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用4倍柱體積的水洗脫，再用7倍柱體積的70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物77g、人參提取物23g合并，用注射用水溶解，加入甘露醇和右旋糖苷共200g，調(diào)pH值為4.8，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加凍干粉針制劑500支。
實(shí)施例6
將刺五加莖和根莖粉碎，放入超聲提取罐中，加入9倍量的50％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為60kHz，時(shí)間為50分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以16000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為9000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用3倍柱體積的18％乙醇溶液洗脫，再用6倍柱體積的65％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將紅參和山參和園參粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量的40％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為50kHz，時(shí)間為45分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以16000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為7000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的水洗脫，再用5倍柱體積的30％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物74g、人參提取物26g合并，用注射用水溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮和乳糖共200g，調(diào)pH值為5.3，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加粉針制劑500支。
實(shí)施例7將刺五加葉和根粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量的30％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為70kHz，時(shí)間為60分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以16000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5500的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱。先用2倍柱體積的23％乙醇溶液洗脫，再用5倍柱體積的58％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將紅參和人參葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入11倍量的30％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為30kHz，時(shí)間為70分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以13000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為6500的超濾膜超濾，濾液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用2倍柱體積的水洗脫，再用4倍柱體積的60％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物72g、人參提取物28g合并，用注射用水溶解，加入乳糖200g，調(diào)pH值為5.7，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加凍干粉針制劑500支。
實(shí)施例8將刺五加莖碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量的水進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為55kHz，時(shí)間為80分鐘，提取3次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以17000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用4倍柱體積的30％乙醇溶液洗脫，再用3倍柱體積的40％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將山參粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量的80％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為95kHz，時(shí)間為85分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以19000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為8500的超濾膜超濾，濾液過已處理好的AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用4倍柱體積的水洗脫，再用2倍柱體積的80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物79g、人參提取物21g合并，用注射用水溶解，加入甘露醇200g，調(diào)pH值為5.2，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，包裝得到本發(fā)明復(fù)方刺五加凍干粉針制劑500支。
實(shí)施例9將刺五加葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入5倍量的30％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為30kHz，時(shí)間為50分鐘，提取4次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以13000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為10000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用3倍柱體積的10％乙醇溶液洗脫，再用6倍柱體積的70％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將園參和山參和人參葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入12倍量的水進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為35kHz，時(shí)間為75分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以14000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為7000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的NKA型大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的水洗脫，再用5倍柱體積的20％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物78g、人參提取物22g，用注射用水溶解，加入氯化鈉調(diào)等滲，調(diào)pH值為4.6，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加輸液制劑500瓶。
實(shí)施例10將刺五加根粉碎，放入超聲提取罐中，加入10倍量的45％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，振蕩頻率為75kHz，時(shí)間為30分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以15000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為8000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用2.5倍柱體積的18％乙醇溶液洗脫，再用5倍柱體積的50％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到刺五加提取物。
將園參和山參和紅參和人參葉粉碎，放入超聲提取罐中，加入10倍量的45％的乙醇進(jìn)行超聲振蕩提取，頻率為35kHz，時(shí)間為65分鐘，提取2次，控制溫度為室溫；合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，以12000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截流分子量為5000的超濾膜超濾，濾液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的水洗脫，再用3倍柱體積的55％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到人參提取物。
取上述刺五加提取物71g、人參提取物29g合并，用注射用水溶解，調(diào)pH值為5.8，過濾，滅菌，制備成本發(fā)明復(fù)方刺五加水針制劑500支。
本發(fā)明注射制劑靜脈滴注，一次3-5支，一日1-2次。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由刺五加提取物7-8重量份，人參提取物2-3重量份和水溶性注射液用藥用輔料制備而成的；其特征還在于該藥物是注射制劑，包括水針劑，輸液劑，粉針劑和凍干粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將刺五加藥材粉碎，用5-10倍量的極性溶劑提取2-4次，每次20-90分鐘，合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，高速離心，離心液用超濾膜超濾，濾液過已處理好的聚酰胺柱，先用2-4倍柱體積的10％-30％乙醇溶液洗脫，再用3-6倍柱體積的40％-70％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到上述刺五加提取物；(2)將人參藥材粉碎，用6-12倍量的極性溶劑提取2-4次，每次20-90分鐘，合并提取液，靜置，過濾，濾液減壓濃縮至溶液∶藥材為1∶1，高速離心，離心液用超濾膜超濾，濾液過已處理好的大孔吸附樹脂柱，先用1-3倍柱體積的水洗脫，再用4-8倍柱體積的20％-80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液回收至無醇味，濃縮，干燥，粉碎，得到上述人參提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，提取方法為超聲振蕩提取。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，超聲振蕩提取的振蕩頻率為20-100kHz。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，極性溶劑為0％-80％的乙醇水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，離心的速度為12000-20000轉(zhuǎn)/分。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，超濾膜的截留分子量為5000-10000。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，大孔吸附樹脂為非極性或弱極性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟。水針制劑的制備將上述重量份的刺五加提取物、人參提取物合并，用注射用水溶解，調(diào)pH值為4.5-6.0，過濾，滅菌，制備成水針制劑；輸液制劑的制備將上述重量份的刺五加提取物、人參提取物合并，用注射用水溶解，加入氯化鈉或葡萄糖調(diào)等滲，調(diào)pH值為4.5-6.0，過濾，滅菌，制備成輸液制劑；粉針制劑的制備將上述重量份的刺五加提取物、人參提取物合并，用注射用水溶解，加入賦形劑，調(diào)pH值為4.5-6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，包裝得到粉針制劑；凍干粉針制劑的制備將上述重量份的刺五加提取物、人參提取物合并，用注射用水溶解，加入賦形劑，調(diào)pH值為4.5-6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，包裝得到凍干粉針制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于它是由刺五加提取物與人參提取物和水溶性注射液用藥用輔料制備而成的，具有“益氣養(yǎng)血、活血通脈”功能；本發(fā)明還公開了上述藥物組合物的制備方法。藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物具有很好的預(yù)防和治療心腦血管疾病的作用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1634489SQ200410096630
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者張平 申請人:張平