專利名稱：吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含該衍生物的藥物組合物及其制備中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的吡喃葡糖氧基吡唑(glucopyranosyloxypyrazole)衍生物或其藥學上可接受的鹽，含該衍生物的藥物組合物及其中間體。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種與飲食習慣變化和缺乏運動為背景的與生活方式有關(guān)的疾病。因此，對糖尿病患者進行了食療和運動療法。此外，當其充分控制和連續(xù)進行治療有困難時，就要同時進行藥物治療?，F(xiàn)在已用雙胍、磺酰脲和胰島素敏感增強劑作為抗糖尿病藥。然而，雙胍和磺酰脲偶爾表現(xiàn)出副作用，如分別為乳酸性酸中毒和低血糖。在用胰島素敏感增強劑時，偶爾觀察到副作用如浮腫，且還認為會導致進行性肥胖。因此，為了解決這些問題，需要開發(fā)一種具有新機制的抗糖尿病藥。
近幾年，新型抗糖尿病藥的開發(fā)已有了進展，這種藥物通過防止腎中葡萄糖的過量再吸收促進尿葡萄糖排泄并降低血葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，第79卷，第1510-1515頁(1987))。另外，還報道了在腎近端小管的S1片段中存在SGLT2(Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)且其主要參與通過腎小球過濾的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest，第93卷，第397-404頁(1994))。因此，對人SGLT2的抑制能防止腎對過量葡萄糖的再吸收，隨后促進由尿排泄過量葡萄糖，并使血液葡萄糖水平正常。因此，期望快速開發(fā)對人SGLT2有強力抑制活性且為新機制的抗糖尿病藥。而且，由于這種藥物促進由尿排泄過量葡萄糖并因此減少身體中所聚集的葡萄糖，它們也可對肥胖有預防或減輕作用。
已描述了作為含有吡唑部分化合物的WAY-123783增加了正常小鼠排泄的葡萄糖量。但至今都未描述其對人的作用(J.Med.Chem.第39卷，第3920-3928頁(1996))。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1代表氫原子或低級烷基；Q1和T1中的一個代表下式基團 另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子。
同樣，本發(fā)明還涉及含有呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物 其中R1代表氫原子或低級烷基；Q1和T1中的一個代表下式基團 另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子。
另外，本發(fā)明還涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R1代表氫原子或低級烷基；Q2和T2中的一個代表2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基基團，而另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；和R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子，和涉及呈如下通式的芐基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R2’代表低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子；R3’代表低級烷基。
實施本發(fā)明的優(yōu)選模式發(fā)明者已進行了認真的研究以尋找對人SGLT2有抑制活性的化合物。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)以通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物表現(xiàn)出如下的對人SGLT2的優(yōu)異抑制活性，從而作為本發(fā)明的基礎(chǔ)。
即，本發(fā)明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽、含該衍生物的藥物組合物或其中間體 其中R1代表氫原子或低級烷基；Q1和T1中的一個代表下式基團 另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；和R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子。
在如上通式(I)所表示的化合物中，術(shù)語“低級烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等；術(shù)語“低級烷氧基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；和術(shù)語“低級烷硫基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。術(shù)語“鹵原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和術(shù)語“鹵代(低級烷基)基團”指被不同的或相同的1-3個上述鹵原子取代的上述低級烷基基團。
在取代基R1中，氫原子或有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基是優(yōu)選的，且氫原子、乙基、丙基或異丙基是特別優(yōu)選的。在取代基R2中，優(yōu)選的是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有1-3個碳原子的直鏈或直鏈烷氧基、含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基；且乙基、乙氧基、異丙氧基；或甲硫基是特別優(yōu)選的。對取代基Q1和T1而言，優(yōu)選的是它們中的任意一個是含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且特別優(yōu)選的是它們中的任意一個是甲基。
例如，可以按如下流程制備上述通式(I)所示的化合物 其中X和Y代表離去基團如鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R3代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基；R4代表甲基或乙基；R5代表低級烷基；Q2和T2中的一個代表2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基，而另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基；和R1、R2、Q1和T1的定義如上。
步驟1存在堿如氫化鈉或叔丁醇鉀時，在惰性溶劑中將以如上通式(II)所示的芐基衍生物與如上通式(III)所示的酮基乙酸酯縮合，形成如上通式(IV)所示的化合物。用于此反應的惰性溶劑可以列舉為1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(formamide)、它們的混合溶劑等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間一般為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。
步驟2將如上通式(IV)所示的化合物與肼或肼一水合物在惰性溶劑中縮合制備通式通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物。用于此反應的惰性溶劑可以列舉為甲苯、四氫呋喃、氯仿、它們的混合物等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間一般為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。在用常規(guī)方法將得到的以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物轉(zhuǎn)化成其鹽后也可用于步驟3。
步驟3(1)當以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物中的R3是低級烷基時，在堿如碳酸銀存在時，在惰性溶劑用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖將如上通式(V)所示的相應吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸鉀存在時，在惰性溶劑(根據(jù)實際需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化劑將得到的化合物進行N-烷基化，可制備如上通式(VII)所示的相應化合物。在苷化反應中所用的溶劑可以列舉為四氫呋喃等。反應溫度可以為室溫到回流溫度，反應時間通常為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。在N-烷基化反應中所用的溶劑可以列舉為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、它們的混合溶劑等。反應溫度可以為室溫到回流溫度，反應時間通常為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。
(2)當如上通式(V)所示的吡唑啉酮中的R3是鹵代(低級烷基)基團時，在堿如碳酸鉀存在時，在惰性溶劑(根據(jù)實際需要)用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖將如上通式(V)所示的相應吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸鉀存在時，在惰性溶劑(根據(jù)實際需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化劑將得到的化合物進行N-烷基化，制備如上通式(VII)所示的相應化合物。在苷化反應中所用的溶劑可以列舉為乙腈、四氫呋喃等。反應溫度可以為室溫到回流溫度，反應時間通常為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。在N-烷基化反應中所用的溶劑可以列舉為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、它們的混合溶劑等。反應溫度可以為室溫到回流溫度，反應時間通常為1小時到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。
在用常規(guī)方法將得到的如上通式(VII)所示的化合物轉(zhuǎn)化成鹽后，也可將其用于步驟4。
步驟4可以將如上通式(VII)所示的化合物進行堿性水解，制備本發(fā)明的化合物(I)。在此反應中所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、水和混合溶劑等，且可以將氫氧化鈉、乙醇鈉等用作堿。反應溫度通常為0℃到室溫，反應時間通常為30分鐘到6小時，取決于起始物、溶劑和反應溫度。
當如上通式(I)所示的化合物中取代基R1是低級烷基時，可以按如下流程制備 其中Q1、R2、R5、T1和X的定義如上。
步驟5存在堿如碳酸鉀或碳酸銫和偶用催化量的碘化鈉時，在惰性溶劑中用如上通式(VI)所示的N-烷化劑N-烷基化如上通式(Ia)所示的化合物，可制備本發(fā)明如上通式(Ib)的化合物。此反應中所用的惰性溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醇、它們的混合溶劑等。反應溫度通常為室溫到回流溫度，反應時間一般為10分鐘到1天，取決于起始物、溶劑和反應溫度。
用于上述步驟的通式(VII)所示的化合物及其鹽可用作本發(fā)明通式(I)所示化合物的中間體。在本發(fā)明如上通式(VII)所示的化合物和如上通式(I)所示的化合物中，優(yōu)選取代基Q2和T2中的任意一個含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且較佳地它們是甲基。
對如上通式(V)的化合物作為起始物時，可以有如下三種互變異構(gòu)體，取決于反應條件的變化 其中R2和R3的定義如上。用于如上生成步驟的通式(V)所示的化合物及其鹽可以用作本發(fā)明如上通式(I)所示化合物的中間體。對本發(fā)明如上通式(V)所述的化合物和如上通式(I)所述的化合物而言，較佳地取代基R3是含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更優(yōu)選的是取代基R3是甲基。
可用常規(guī)分離方法如分級再結(jié)晶、層析純化和溶劑提取，分離和純化用上述生成方法得到的本發(fā)明如上通式(I)所示的化合物。
用常規(guī)方法，可以將本發(fā)明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物轉(zhuǎn)化成其藥學上可接受的鹽。這些鹽的例子包括與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成鹽、與有機酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成鹽、和與無機堿(如鈉鹽、鉀鹽等)的鹽。
本發(fā)明以如上通式(I)所示的化合物包括它們與藥學上可接受的溶劑如乙醇和水形成的溶劑合物。
本發(fā)明以如上通式(I)所示的化合物具有優(yōu)異的抑制人SGLT2的活性，且特別可用于預防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖等的藥物。例如，在如下對人SGLT2活性抑制作用的測試中，本發(fā)明的化合物對人SGLT2產(chǎn)生強抑制活性。另一方面，由于WAY-123783對人SGLT2的抑制活性極弱，因此其不能作為人SGLT2的抑制劑而起到足夠的作用。
當將本發(fā)明的藥物組合物用于實際治療時，所用的各種劑型取決于它們的用途。劑型的例子可以為口服或腸胃外給予的粉末、顆粒、細顆粒、干糖漿、片劑、膠囊、注射劑、溶液、藥膏、栓劑、敷膏等。
可以與合適的藥用添加劑如賦形劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑、抗菌劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑等混合或用它們稀釋或溶解來制備這些藥物組合物，并用常規(guī)方法配制混合物。
當將本發(fā)明的藥物組合物用于實際治療時，按各患者的年齡、性別、體重和病癥程度和治療狀況，來決定作為活性成分的如上通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量，對口服而言每個成年人每天的劑量范圍約為0.1-1,000mg，對腸胃外給藥而言每個成年人每天的劑量范圍約為0.01到300mg，而且每天的劑量可以分成每天若干次的劑量，并適當給予。
實施例用如下參考實施例、實施例和測試實施例進一步詳細描述本發(fā)明。當對本發(fā)明無任何限制。
實施例11，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在4-異丙氧基苯甲醇(0.34g)的四氫呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml)和甲磺酰氯(0.16ml)，在室溫攪拌此混合物30分鐘。過濾除去得到的難溶物。將得到的4-異丙氧基芐基甲磺酸酯的四氫呋喃溶液加到氫化鈉(60％，81mg)和乙酰乙酸甲酯(0.20ml)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)懸浮液中，在80℃攪拌此混合物過夜。然后將反應混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚提取得到的混合物。用鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，將殘留物溶解于甲苯(5ml)中。在此溶液中加入無水肼(0.19ml)，在80℃攪拌此混合物過夜。減壓下除去溶劑，在硅膠上柱層析純化殘留物(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(95mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.99(3H，s)，3.45(2H，s)，4.40-4.60(1H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
實施例21，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-丙基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.95(3H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.32(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)實施例31，2-二氫-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-異丁基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.83(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.99(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(2H，s)，6.90-7.10(4H，m)實施例41，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-丙氧基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例54-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-乙氧基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
1.20-1.35(3H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85-4.05(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例61，2-二氫-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-三氟甲基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.02(3H，s)，3.64(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)實施例74-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-叔-丁基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.24(9H，s)，2.01(3H，s)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)實施例84-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-丁氧基苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例91，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)實施例105-乙基-1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例1所述類似的方法制備標題化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-異丙氧基苯甲醇并用3-氧代戊酸甲酯替代乙酰乙酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)實施例111，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮在氫化鈉(60％，40mg)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的懸浮液中加入乙酰乙酸甲酯(0.11ml)、4-異丙基芐基氯(0.17g)和催化量的碘化鈉，在80℃攪拌此混合物過夜。將反應混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚提取得到的混合物。用鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，將殘留物溶解于甲苯(1ml)中。在此溶液中加入無水肼(0.094ml)，在80℃攪拌此混合物過夜。減壓下除去溶劑，在硅膠上柱層析純化殘留物(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(0.12g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)實施例124-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例11所述類似的方法制備標題化合物，但用4-乙基芐基氯替代4-異丙基芐基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm
1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(4H，m)實施例131，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例11所述類似的方法制備標題化合物，但用4-甲基芐基溴替代4-異丙基芐基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.98(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)參考實施例14-芐基-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例11所述類似的方法制備標題化合物，但用三氟乙酰乙酸替代乙酰乙酸甲酯并用芐基溴替代4-異丙基芐基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.73(2H，s)，7.05-7.35(5H，m)，12.50-13.10(1H，brs)實施例141，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例11所述類似的方法制備標題化合物，但用4-甲氧基芐基溴替代4-異丙基芐基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.99(3H，s)，3.47(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，8.70-11.70(2H，br)參考實施例24-芐基-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮用與實施例11所述類似的方法制備標題化合物，但用芐基溴替代4-異丙基芐基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.00(3H，s)，3.54(2H，s)，7.05-7.30(5H，s)實施例154-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑在1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基-苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(46mg)、乙酰溴代-α-D-葡萄糖(99mg)和4A分子篩的四氫呋喃(3ml)懸浮液中加入碳酸銀，將此混合物在65℃下避光攪拌過夜。然后在氨丙基硅膠上柱層析純化此反應混合物(洗脫液四氫呋喃)。在硅膠上進行制備型薄層層析進一步純化(顯影劑乙酸乙酯∶己烷＝2/1)，得到4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(42mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.25-1.35(6H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，4.40-4.55(1H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)實施例165-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.9，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)
實施例174-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.87(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.95-7.10(4H，m)實施例185-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.59(1H，d，J＝15.7Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例194-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例205-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例1 5所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)實施例214-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.27(9H，s)，1.84(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.64(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)實施例224-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，4，13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)實施例235-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.65-8.85(1H，brs)實施例245-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用5-乙基-1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.80-9.20(1H，brs)實施例254-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例15所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.13(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，8.70-9.30(1H，brs)實施例264-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑在1，2-二氫-4-[4-甲硫基苯基)-甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮(2.0g)的乙腈(100ml)溶液中加入乙?；宕?α-D-葡萄糖(3.1g)和碳酸鉀(1.1g)，室溫攪拌此混合物過夜。在此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，在硅膠上柱層析純化殘留物(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(2.0g)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，3.73(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.15-5.65(4H，m)，7.00-7.20(4H，m)實施例274-芐基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用與實施例26所述類似的方法制備標題化合物，但用4-芐基-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，3.70-3.90(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)實施例284-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用與實施例26所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.10-5.45(4H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例294-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例26所述類似的方法制備標題化合物，但用1，2-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例304-芐基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑用與實施例26所述類似的方法制備標題化合物，但用4-芐基-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.66(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.75-9.55(1H，brs)實施例314-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑75℃，攪拌4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(18mg)、碳酸鉀(14mg)和碘代甲烷(4.7mg)的乙腈(2ml)懸浮液過夜。用Celite過濾此反應混合物，減壓下除去濾液中的溶劑。用制備型薄層層析純化殘留物(展開劑苯/丙酮＝2/1)，得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(4mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.90(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例321-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑75℃，攪拌4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(30mg)、碳酸鉀(8.0mg)和碘代甲烷(8.2mg)的乙腈(1ml)懸浮液過夜。用Celite過濾此反應混合物，減壓下除去濾液中的溶劑。用預備型薄層層析純化殘留物(顯影劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑(13mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，3.65-3.95(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.3，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)實施例331-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑用與實施例32所述類似的方法制備標題化合物，但用碘乙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)實施例344-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑用與實施例32所述類似的方法制備標題化合物，但用碘丙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)實施例353-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑在4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(61mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.53ml)，室溫攪拌此混合物2小時。減壓下除去溶劑，用ODS上的固相提取純化殘留物(洗液蒸餾水，洗脫液甲醇)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(39mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例363-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例373-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-異丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(3H，s)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)實施例383-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例394-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例403-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.08(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.0，11.9Hz)，3.75-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)實施例414-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.28(9H，s)，2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)實施例424-[(4-丁氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例433-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)實施例445-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)實施例453-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例463-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)實施例474-芐基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-芐基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.25(5H，m)實施例483-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，d，J＝5.4，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例493-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.04(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例504-芐基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-芐基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.25(5H，m)實施例513-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例523-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，3.75-3.90(6H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)實施例531-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)實施例543-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑用與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm
0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)實施例553-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑以與實施例15所述類似的方法制備5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用1，2-二氫-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)實施例564-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑以與實施例15所述類似的方法制備4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.04(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.20(4H，m)
實施例573-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑以與實施例26所述類似的方法制備4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氫-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.25(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)實施例584-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑以與實施例26所述類似的方法制備4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)實施例593-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑以與實施例26所述類似的方法制備4-[(4-異丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氫-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-異丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例604-[(4-氯苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑以與實施例26所述類似的方法制備4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氫-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氫-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以與實施例35所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)實施例613-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑50℃，在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(50mg)和碳酸銫(0.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的懸浮液中加入碘丙烷(0.036ml)，攪拌此混合物過夜。在此反應混合物中加入水，在ODS上固相提取純化此得到的混合物(洗液蒸餾水，洗脫液甲醇)。在硅膠上柱層析純化得到的半純化的物質(zhì)(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑(28mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例621-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例631-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(6H，m)，3.82(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，3.90-4.05(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)實施例643-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.35-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例651-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例664-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.85-4.05(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)實施例671-乙基-4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例684-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.95(6H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)實施例691-丁基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用碘丁烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(8H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)實施例703-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1-異丙基-5-甲基吡唑以與實施例61所述類似的方法制備標題化合物，但用2-溴丙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.08(3H，s)，3.15-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)測試實施例1分析對人SGLT2活性的抑制作用1)構(gòu)建表達人SGLT2的質(zhì)粒載體用Super Script前置放大系統(tǒng)(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)，通過用寡dT作引物逆轉(zhuǎn)錄自人腎(Ori基因)衍生的總RNA，來制備用于PCR擴增的cDNA文庫。用PCR反應擴增編碼人SGLT2的DNA片段，其中用上述人腎cDNA文庫作為模板，并將分別以如下序列號No.1和No.2所述的寡核苷酸0702F和0712R作為引物。按試劑盒的標準方法，將擴增的DNA片段連接到pCR(Invitrogen)(一種用于克隆的載體)上。按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化大腸桿菌HB101，然后在含有50μg/ml卡那霉素的LB瓊脂培養(yǎng)基上篩選轉(zhuǎn)化體。從上述一個轉(zhuǎn)化體提取并純化質(zhì)粒DNA后，用PCR反應擴增編碼人SGLT2的DNA片段，其中將分別以如下序列號No.3和No.4表示的寡核苷酸0714F和0715R作為引物。然后用限制酶XhoI和Hind III消化擴增的DNA片段，然后用Wizard純化系統(tǒng)(Promega)純化。將如此純化的DNA片段插入pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)(表達融合蛋白的載體)的相應限制位點。按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化大腸桿菌HB101，然后在含有50μg/ml氨芐青霉素的LB瓊脂培養(yǎng)基上篩選轉(zhuǎn)化體。在從此轉(zhuǎn)化體提取和并純化質(zhì)粒DNA后，分析插入到載體pcDNA3.1(-)Myc/His-B的多克隆位點的DNA片段的堿基序列。與Wells等人(Am.J.Physiol.，第263卷，第459-465頁(1992))所報道的人SGLT2相比，這個克隆包含一個堿基取代(編碼異亮氨酸-433的ATC被GTC所取代)。從而，得到了纈氨酸替代異亮氨酸-433的克隆。將這個表達人SGLT2的載體(用序列號No.5表示的肽融合于丙氨酸殘基的羧基端)命名為KL29。
序列號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC序列號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH2)制備瞬時表達人SGLT2的細胞用電穿孔將表達人SGLT2的質(zhì)粒KL29轉(zhuǎn)染入COS-7細胞(RIKEN CELLBANK RCB0539)。用GENE PULSER II(Bio-Rad Laboratories)，在含有500μlOPTI-MEM I培養(yǎng)基的0.4cm型比色杯中，在如下條件進行電穿孔0.290kV，975μF，2×106個COS-7細胞和20μg KL29?；蜣D(zhuǎn)化后，離心收集細胞，并懸浮于OPTI-MEM I培養(yǎng)基(1ml/比色杯)中。在96孔板的各孔中加入125μl該細胞懸浮液。在37℃5％CO2中培養(yǎng)過夜后，在各孔中加入125μl含有10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100單位/ml青霉素鈉G(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)、100μg/ml鏈霉素硫酸鹽(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)的DMEM培養(yǎng)基。培養(yǎng)這些細胞至次日，然后將它們用于測定抑制甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的活性。
3)測定對甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的抑制活性將測試化合物溶解于二甲基亞砜并用吸收緩沖液(含有140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、5mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷，pH為7.4的緩沖液)后，將各稀釋液用作測定抑制活性的測試樣品。除去瞬時表達人SGLT2的COS-7細胞的培養(yǎng)基后，在各孔中加入200μl預處理緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷，pH為7.4的緩沖液)，并在37℃培養(yǎng)這些細胞10分鐘。在除去預處理緩沖液后，加入200μl相同的緩沖液，在37℃培養(yǎng)細胞10分鐘。將7μl甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(AmershamPharmacia Biotech)加到525μl制備的測試樣品中，來制備用于測定的緩沖液。就對照而言，制備不含測試化合物的測定緩沖液。為了估計不含測試化合物和鈉時的基礎(chǔ)吸收，類似地制備用于測定基礎(chǔ)吸收的緩沖液，其含有140mM氯化膽堿來替代氯化鈉。除去預處理緩沖液后，在各孔中加入75μl各測定緩沖液，細胞在37℃培養(yǎng)2小時。除去測定緩沖液后，在各孔中加入200μl洗滌緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羥甲基)氨基甲烷的pH為7.4的緩沖液)，并迅速除去。再洗滌2次后，在各孔中加入75μl 0.2N氫氧化鈉溶解細胞。將細胞裂解液移入PicoPlate(Packard)并在各孔中加入150μl MicroScint-40(Packard)后，用微量滴定板閃爍計數(shù)器TopCount(Packard)測定放射性。減去自對照得到的基礎(chǔ)吸收的放射性得到吸收的差值，作為100％值，然后用最小二乘法從濃度-抑制曲線上計算抑制50％吸收的濃度(IC50)。下表1列出了結(jié)果。
測試實施例2分析對尿葡萄糖排泄的促進作用方法A)用禁食過夜的SD大鼠(SLC，雄性，5周齡，120-150g)作為實驗動物。將測試化合物(25.40mg)懸浮液762μl乙醇中，加入3.048ml聚乙二醇400和3.81ml鹽水溶解，然后制備成3.3mg/ml溶液。用溶劑(鹽水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀釋部分該溶液，然后制備濃度各為3.3、1或0.33(mg/ml)的溶液。隨后以3ml/kg(10、3和1mg/kg)的劑量分別將這些溶液皮下給予大鼠。對對照而言，僅以3ml/kg劑量皮下給予溶劑(鹽水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)。在皮下給予后，立即讓它們口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的劑量)。用26G針和1ml注射器進行皮下給藥。口服給藥是用大鼠胃管和2.5ml注射器進行的。每組3只大鼠。在這些給藥完成后，在代謝籠內(nèi)收集尿。收集尿樣品的時間是在給予葡萄糖之后4小時。完成尿液收集后，記錄尿液的體積，并測定尿液的葡萄糖濃度。用實驗室測試用的試劑盒Glucose B-Test WAKO(Wako PureChemical INdustries，Ltd.)測定葡萄糖濃度。自尿液體積和尿液的葡萄糖濃度計算4小時每個體尿液葡萄糖的排泄量。
方法B)用禁食過夜的SD大鼠(SLC，雄性，7周齡，180-220g)作為實驗動物。將測試化合物(10mg)懸浮或溶解于300μl乙醇中，加入1.2ml聚乙二醇400和1.5ml鹽水溶解，然后制備成3.3mg/ml溶液。用溶劑(鹽水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀釋部分該溶液，然后制備濃度各為3.3、0.33或0.033(mg/ml)的溶液。測定大鼠的體重后，以3ml/kg(10、1和0.1mg/kg)的劑量分別將這些溶液靜脈內(nèi)注射入大鼠的尾靜脈。對對照而言，僅以3ml/kg劑量將溶劑(鹽水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)靜脈內(nèi)注射入大鼠的尾靜脈。在靜脈內(nèi)給予后，立即讓它們口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的劑量)。用26G針和1ml注射器進行靜脈內(nèi)給藥?？诜o藥是用大鼠胃管和2.5ml注射器進行的。每組3只大鼠。在這些給藥完成后，在代謝籠內(nèi)收集尿。收集尿樣品的時間是在給予葡萄糖之后24小時。完成尿液收集后，記錄尿液的體積，并測定尿液的葡萄糖濃度。用實驗室測試用的試劑盒Glucose B-Test WAKO(Wako Pure ChemicalINdustries，Ltd.)測定葡萄糖濃度。自尿液體積、尿液的葡萄糖濃度和體重計算24小時每200g體重的尿液葡萄糖的排泄量。
下表2列出了結(jié)果。
測試實施例3急性毒性測試方法A)在測試化合物中加入0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，來制備100mg/ml的懸浮液。用禁食4小時的雄性6-7周齡的ICR小鼠(Clea Japan，28-33g，每組5只)用作試驗動物。以10ml/kg(1000mg/kg)劑量將上述測試懸浮液口服給予上述試驗動物，然后進行觀察直到給藥后24小時。
方法B)在測試化合物中加入溶劑(鹽水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)，來制備200mg/ml的懸浮液。用禁食4小時的雄性5周齡的ICR小鼠(Clea Japan，26-33g，每組5只)用作試驗動物。以3ml/kg(600mg/kg)(600mg/kg)劑量將上述測試懸浮液皮下給予上述試驗動物，然后進行觀察直到給藥后24小時。
下表3列出了結(jié)果。[表3]
工業(yè)應用本發(fā)明由如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物和其藥學上可接受的鹽對人SGLT2有抑制活性，且通過防止腎的葡萄糖再吸收將過量的葡萄糖排泄入尿而起到優(yōu)異的降血糖作用。因此，通過含有本發(fā)明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物或其藥學上可接受的鹽，可以提供預防或治療糖尿病、糖尿病綜合癥、肥胖等的藥物。
另外，以如上通式(V)和(VII)所示的化合物及其鹽是制備如上通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽中重要的中間體。因此，可通過這些化合物易制備本發(fā)明如上通式(I)所示的化合物和其藥學上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.一種如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽 其特征在于，其中R1代表氫原子或低級烷基；Q1和T1中的一個代表下式基團 另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子。
2.如權(quán)利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表 其中R11代表氫原子或含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Q11和T11中的一個代表下式的基團 而另一個則代表含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和R21代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。
3.如權(quán)利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表 其中R12代表氫原子、乙基、丙基、或異丙基；Q12和T12中的一個代表如下通式的基團 而另一個則代表甲基；和R22代表乙基、乙氧基、異丙氧基或甲硫基。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有權(quán)利要求1、2或3所述的吡喃葡糖氧基吡唑或其藥學上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是人SGLT2的抑制劑。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是預防或治療糖尿病的藥物。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物是預防或治療肥胖的藥物。
8.一種由如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其鹽 其特征在于，其中R1代表氫原子或低級烷基；Q2和T2中的一個代表2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氧基，另一個則代表低級烷基或鹵代(低級烷基)基團；R2代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子。
9.一種由如下通式所示的芐基吡唑衍生物或其鹽， 其特征在于，其中R2’代表低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代(低級烷基)基團或鹵原子；和R3’代表低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈如右通式(I)的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其藥學上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61P3/10GK1377363SQ00813772
公開日2002年10月30日 申請日期2000年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者藤倉秀紀, 西村俊洋, 勝野健次, 平櫪正博, 伊與部亮, 藤岡稔, 伊佐治正幸 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社