專利名稱：4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法。
背景技術(shù)：
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)(結(jié)構(gòu)式I，商品名易瑞沙，Iressa)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。
曾尼卡有限公司的K·H·吉布森報(bào)道的合成路線(WO9633980，CN96193526)如下 該路線以6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮為原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲基，得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，然后經(jīng)過乙?；Ｗo(hù)6-位羥基、氯化、3-氯-4-氟苯胺胺化、脫乙?；詈髥徇鸦玫郊翘婺?I)。該方法需實(shí)施例5要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基，甲磺酸和L-蛋氨酸回收困難，環(huán)境污染大，并且反應(yīng)收率較低(＜50％)。
中國(guó)藥科大學(xué)的金波等(中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，36(1)92-94)基本采用吉布森在中國(guó)專利中所描述的方法制備得到吉非替尼(I)。
阿斯特拉曾尼卡有限公司的J·P·吉爾岱和D·莫笛對(duì)公司原合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，設(shè)計(jì)了一個(gè)適合工業(yè)化的合成路線(WO2004024703)如下 該路線從3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，首先制備得到3-羥基-4-甲氧基苯腈，再經(jīng)過醚化、硝化、還原、水解、環(huán)合、和氯化，最后胺化得到吉非替尼(I)。該方法雖然克服了原路線使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基的缺點(diǎn)，但是，起始原料3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的價(jià)格昂貴，是原路線使用的3，4-二甲氧基苯甲醛的20多倍。
沈陽(yáng)藥科大學(xué)的袁立等(中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2005，15(1)39-41)報(bào)道的方法雖然與J·P·吉爾岱等的方法略有不同，但是，使用的起始原料為3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其不足與J·P·吉爾岱等的方法類似。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是針對(duì)上述不足之處提供一種4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法。本發(fā)明使用2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)環(huán)合直接制備6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，避免了目前常規(guī)采用的先環(huán)合制備6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基制備6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的方法，降低了環(huán)境污染和生產(chǎn)成本。
本發(fā)明是采取以下方案實(shí)現(xiàn)4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法，其特征是使用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)為原料，合成得到生產(chǎn)喹唑啉衍生物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的前體——2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，環(huán)合得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)。而K·H·吉布森等人均用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)為原料，經(jīng)硝化、還原并環(huán)合得到6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，然后使用甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基制備6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，最后脫甲基反應(yīng)不僅需要大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，而且收率較低(＜50％)。
本發(fā)明所述4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法的另一個(gè)特征是所使用的中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，直接氯化得到4-氯-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)，并直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，胺化得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)，然后與嗎啉基氯丙烷反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。無需經(jīng)過乙?；Ｗo(hù)及脫保護(hù)基反應(yīng)程序，減少了反應(yīng)步續(xù)，提高了反應(yīng)效率。
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，1)的制備方法，其特征是從2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，直接環(huán)合得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的制備方法所使用的環(huán)合試劑選用甲酰胺或甲脒的鹽，甲脒的鹽可選用醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽；反應(yīng)溫度為60～210℃。
本發(fā)明所述2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)的制備方法，其特征是通過3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)在堿性水溶液中，脫甲基并同時(shí)還原一次生成為2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，使我們?cè)O(shè)計(jì)的路線更簡(jiǎn)潔，操作更方便。所使用的堿選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，使用的還原劑選用鐵粉、鋅粉、硫化鈉、二硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸銨、亞硫酸氫銨和連二亞硫酸鈉；反應(yīng)溫度為20～100℃。
本發(fā)明所述6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的氯化，使用的氯化試劑選用氯化亞砜、三氯氧磷或五氯化磷；用氯化試劑或惰性溶劑選用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為50-150℃。
本發(fā)明所述4-氯-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，反應(yīng)所用的溶劑選用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、異戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為30-150℃。
本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的合成路線如下 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使用市場(chǎng)易得的原料3，4-二甲氧基苯甲酸(II)，經(jīng)過硝化得到3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)，利用硝基對(duì)鄰、對(duì)位的活化作用，選擇性脫甲基后，并且不分離脫甲基產(chǎn)物IV，直接加入還原劑，同時(shí)將硝基還原成氨基，脫甲基和還原一次完成，一步得到的2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，反應(yīng)條件是在堿性水溶液中進(jìn)行，所使用的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，使用的還原劑是鐵粉、鋅粉、硫化鈉、二硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸銨、亞硫酸氫銨和連二亞硫酸鈉；反應(yīng)溫度為20～100℃；最好是50～60℃；本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于使用2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)環(huán)合直接制備6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，避免了目前常規(guī)采用的先環(huán)合制備6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基制備6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的方法，降低了環(huán)境污染和生產(chǎn)成本。所使用的環(huán)合試劑是甲酰胺或甲脒的鹽，如醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽；反應(yīng)溫度為60～210℃；最好是在170～180℃。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)還在于環(huán)合得到合成吉非替尼的關(guān)鍵中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)不需要進(jìn)行對(duì)羥基的保護(hù)，直接進(jìn)行氯化，該反應(yīng)生成的4-氯-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)不需要純化，直接與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)。因此，減少了保護(hù)和脫保護(hù)基二步反應(yīng)步驟，使反應(yīng)路線更簡(jiǎn)潔，更實(shí)用。氯化使用的氯化試劑是氯化亞砜、三氯氧磷或五氯化磷；反應(yīng)的溶劑為過量氯化試劑或惰性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為50-150℃；氨化反應(yīng)所有的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、異戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為30-150℃。
總之本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，使用的所有試劑更易得，更經(jīng)濟(jì)，即不需要使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脫甲基，也不需要經(jīng)過羥基保護(hù)和脫保護(hù)基的繁復(fù)過程，整個(gè)合成路線只需要5步操作，更簡(jiǎn)捷，更實(shí)用，本發(fā)明更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)方式實(shí)施例實(shí)施例1，3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)的制備182g的3，4-二甲氧基苯甲酸(II)在1小時(shí)內(nèi)分次加到1000mL 0～5℃的濃硝酸(d，1.42)中，加畢，繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)，倒入激烈攪拌的碎冰中，黃色固體過濾，水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到黃色針晶185g，mp190～1℃，收率81.5％。
實(shí)施例2，3-羥基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)的制備185g的3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)，加到1250mL的10％氫氧化鉀水溶液中，20-100℃加熱攪拌2-4小時(shí)，然后，在1小時(shí)內(nèi)分次加入460g保險(xiǎn)粉，40～70℃保持反應(yīng)1小時(shí)，在冰浴冷卻下用濃鹽酸酸化，分離白色沉淀，稀乙醇結(jié)晶，得到3-羥基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，無色針晶，122.5g，mp214～5℃，收率82％。
實(shí)施例3，6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的制備122.5g的3-羥基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，與380mL的甲酰胺混合，加熱到60～210℃，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，倒入冰水中，過濾，水洗滌，得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)針狀結(jié)晶116.7g，mp＞200℃，收率90.8％。
實(shí)施例4，122.5g的3-羥基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，與或122g醋酸甲脒混合物，加熱到170～180℃，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，后處理同實(shí)施例3，收率92％實(shí)施例5，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)的制備116.7g的6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，800mL氯化亞砜和16mL的DMF的混合物，50-150℃加熱反應(yīng)8小時(shí)，蒸餾除去過量氯化亞砜，加100無水苯，蒸去溶劑，加入57.5g的3-氯-4-氟苯胺和1000mL異丙醇，30-150℃攪拌加熱10小時(shí)，冷卻，加入濃氨水，攪拌12小時(shí)，冰冷凍4小時(shí)，過濾，甲醇洗滌，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)97.8g，mp＞270℃，收率50％。
實(shí)施例6，116.7g的6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，200mL氯化亞砜和600mL的二甲苯的混合物，也可以選用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚作反應(yīng)溶劑，50-150℃加熱反應(yīng)8小時(shí)，蒸餾除去過量氯化亞砜，加入57.5g的3-氯-4-氟苯胺和1000mL異丙醇，也可以選用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、異戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺作反應(yīng)溶劑，在30-150℃攪拌加熱10小時(shí)，后處理同實(shí)施例5，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)。
實(shí)施例7，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6(3-嗎啉丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(I)的制備97.8g的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)和138g碳酸鉀，1500mL的DMF的混合物，加熱到80℃左右，攪拌下滴加39g的3-嗎啉基氯丙烷的140mL的DMF溶液，加畢，繼續(xù)反應(yīng)3-4小時(shí)，冷卻，倒入水中，產(chǎn)物分離，甲苯-甲醇重結(jié)晶，得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6(3-嗎啉丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(I)66.7g，白色結(jié)晶，mp192～194℃，收率48.8％。
權(quán)利要求
1，一種4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征是使用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)為原料，合成得到生產(chǎn)喹唑啉衍生物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的前體——2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，環(huán)合得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)。
2，根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其特征是所使用的中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)，直接氯化得到4-氯-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)，并直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，胺化得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)，然后與嗎啉基氯丙烷反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)。
3，根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其特征是從2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，直接環(huán)合得到6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的制備方法所使用的環(huán)合試劑是甲酰胺或甲脒的鹽，甲脒的鹽可選用醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽；反應(yīng)溫度為60～210℃。
4，根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其特征是2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)的制備方法，是通過3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)在堿性水溶液中，脫甲基并同時(shí)還原一次生成為2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸(V)，所使用的堿選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，使用的還原劑選用鐵粉、鋅粉、硫化鈉、二硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸銨、亞硫酸氫銨和連二亞硫酸鈉；反應(yīng)溫度為20～100℃。
5，根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其特征是6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(VI)的氯化，使用的氯化試劑選用氯化亞砜、三氯氧磷或五氯化磷；用氯化試劑或惰性溶劑選用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷或石油醚作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為50-150℃。
6，根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其特征是4-氯-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，反應(yīng)所用的溶劑選用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、異戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為30-150℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制備方法。4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征是使用3，4－二甲氧基苯甲酸(II)為原料，合成得到生產(chǎn)喹唑啉衍生物4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的中間體6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮(VI)的前體——2－氨基－4－甲氧基－5－羥基苯甲酸(V)，環(huán)合得到6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮(VI)。所使用的中間體6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮(VI)，直接氯化得到4－氯－6－羥基－7－甲氧基－喹唑啉(VII)，并直接與3－氯－4－氟苯胺反應(yīng)，胺化得到4－(3－氯－4－氟苯胺基)－6－羥基－7－甲氧基－喹唑啉(VIII)，然后與嗎啉基氯丙烷反應(yīng)得到吉非替尼(I)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1733738SQ20051009400
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者朱崇泉, 遲玉石, 鄧銀來, 郭峰, 黃文龍, 曹慶先 申請(qǐng)人:江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開發(fā)有限責(zé)任公司