專利名稱：奧美沙坦酯的固體分散體及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及奧美沙坦酯的固體分散體、及其制備方法和它在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)，化學(xué)名稱為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-[2-(四氮唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，分子結(jié)構(gòu)式如下 奧美沙坦酯是一種新的血管緊張素II受體抑制劑，在體內(nèi)水解形成活性酸型結(jié)構(gòu)，通過(guò)阻止血管緊張素II與AT1受體結(jié)合，使血管平滑肌放松，從而降低血壓。
奧美沙坦酯是脂溶性化合物，不溶于水，當(dāng)口服給藥時(shí)，因?yàn)樗幬镌谒械牟蝗苄?，?dǎo)致含有奧美沙坦酯普通制劑組合物其活性成份在水中不易濕潤(rùn)和不擴(kuò)散，用常規(guī)的制劑輔料和分散系統(tǒng)制備的口服劑型在胃腸液中易于結(jié)晶或沉淀析出而不能溶出，其生物利用度約26％，極大地影響了藥物的吸收和利用，存利不利因素。
奧美沙坦酯作為藥物的活性成份，當(dāng)其制為口服藥劑時(shí)，只有奧美沙坦酯能溶于或分散于水中才能在胃腸中良好地進(jìn)行吸收，如果不能溶于或分散于水中，則對(duì)于它的吸收和生物利用會(huì)顯得十分困難，因此，改良奧美沙坦酯的可濕性和溶解性，是十分重要和有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
由于奧美沙坦酯的水不溶性，因此在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善它與水的相溶性和溶出度，是至關(guān)重要的。
本發(fā)明人通過(guò)研究和實(shí)踐驚喜地發(fā)現(xiàn)奧美沙坦酯是脂溶性的化合物，選擇適宜的載體材料，將奧美沙坦酯制備為固體分散體，能很好地解決上述難題。
一方面，本發(fā)明提供一種含有奧美沙坦酯和載體材料的固體分散體，及其制備方法、藥物應(yīng)用；另一方面，本發(fā)明還提供一種含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體的的固體分散體，及其制備方法、藥物應(yīng)用。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種存在時(shí)，會(huì)很好地改善奧美沙坦酯在水中的溶出度和溶解性，并且在一定范圍內(nèi)，隨著聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的量增大，奧美沙坦酯的溶出度和溶解性也會(huì)進(jìn)一步提高。因此，本發(fā)明選用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種作為奧美沙坦酯的固體分散體的載體材料。
首先，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書(1)聚乙烯吡咯烷酮，又稱聚維酮，英文縮寫PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根據(jù)其分子量不同，有不同的型號(hào)，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本發(fā)明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型號(hào)和任意不同型號(hào)的混合物，優(yōu)選使用K30、K25；泊洛沙姆，英文名Poloxamer，為α-氫-ω-羥聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)c嵌段共聚物，是一類新型的高分子非離子表面活性劑。根據(jù)其分子量不同，有不同的型號(hào)，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本發(fā)明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型號(hào)和任意不同型號(hào)的混合物，優(yōu)選使用型號(hào)188、407，如較常用的188型號(hào)商品名有Pluronic F68；聚乙二醇，為環(huán)氧乙烷和水縮聚而成的混合物，分子式以HO(CH2CH2O)nH表示，其中n表示氧乙烯基的平均數(shù)，英文縮寫PEG，聚乙二醇有各種不同的分子量和物理性能，常溫常壓下，分子量為100-700的聚乙二醇為液體，分子量為1000以上的聚乙二醇為固體，聚乙二醇具有十分優(yōu)良的親水性，是藥劑學(xué)上常用的一種藥用輔料，安全無(wú)毒。本發(fā)明固體分散體選擇性使用常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG15000、PEG20000等等，以及上述的任意兩種或兩種以上的混合物；硬脂酸聚烴氧酯為聚乙二醇單硬脂酸酯，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，本發(fā)明選用的常溫常壓下為固體的硬脂酸聚烴氧酯類物質(zhì)，優(yōu)選使用硬脂酸聚烴氧(40)酯、硬脂酸聚烴氧(50)酯，n約為40或50；蔗糖脂肪酸酯簡(jiǎn)稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸反應(yīng)生成的一大類化合物，屬多元醇型非離子表面活性劑，根據(jù)與脂肪酸反應(yīng)生成酯的取代數(shù)不同，有單酯、二酯、三酯及多酯，改變?nèi)〈舅峒磅セ?，可得到不同HLB值(5～18)的蔗糖脂肪酸酯，本發(fā)明蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯等一種或幾種；聚氧乙烯蓖麻油由蓖麻油與環(huán)氧乙烷加成反應(yīng)制得，為非離子型表面活性劑，可溶于水、乙醇等，主要有聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(150)蓖麻油、聚氧乙烯(200)蓖麻油等。
(2)本發(fā)明所述“藥物組合物”是指含有藥物活性成份和藥用輔料成份的半成品、制劑、制劑組合物等。
(3)本發(fā)明所述“載體材料”指與奧美沙坦酯形成固體分散體的基礎(chǔ)材料或藥用輔料，包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。
(4)本發(fā)明所述“藥用載體”是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來(lái)進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、潤(rùn)滑、著色、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑，藥用載體也可以與(3)中所述“載體材料”一起形成奧美沙坦酯固體分散體的分散系統(tǒng)或多元體系的固體分散體。
(5)本發(fā)明所述“固體分散體”是指將藥物高度分散于固體載體(分散體材料)中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，或者高度分散于液體載體中而制成固體制劑的分散系統(tǒng)，后者如軟膠囊。
第一方面，含有奧美沙坦酯和載體材料的固體分散體，及其制備方法、藥物應(yīng)用本發(fā)明提供一種奧美沙坦酯的固體分散體，含有奧美沙坦酯與載體材料，所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，其中奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～180)，即每1克的奧美沙坦酯與0.5至180克的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種進(jìn)行配比而形成的固體分散體；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～170)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～160)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～150)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～140)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～130)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～120)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～110)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；
優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
例如，奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比為1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180，等等。本發(fā)明限定了奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比范圍，是基于在改善奧美沙坦酯溶出度和溶解性的貢獻(xiàn)程度和固體分散體的藥物應(yīng)用等因素的考慮，若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的用量過(guò)少，奧美沙坦酯在固體分散體中的分散度會(huì)不完全且改善其溶出度和溶解性不顯著；若聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的用量過(guò)多，奧美沙坦酯在分散體中的含藥量低且改善其溶出度和溶解性的貢獻(xiàn)程度也不可觀，也不利于后序在生產(chǎn)制劑組合物時(shí)的應(yīng)用和成本核算。
本發(fā)明還提供了奧美沙坦酯與載體材料(聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種)的固體分散體的五種制備方法方法一.溶劑法，該方法包括取奧美沙坦酯和載體材料，加入溶劑，于20℃至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍下，攪拌使奧美沙坦酯和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種。
方法二.熔融法，該方法包括取載體材料，于50～90℃加熱至完全熔融后加入奧美沙坦酯，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。
方法三.溶劑-熔融法，該方法包括取載體材料于50～90℃加熱至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奧美沙坦酯溶液，攪拌混合均勻，除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，在上述制備中，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種。
方法四.研磨法，該方法包括取載體材料與奧美沙坦酯，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100～600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時(shí)間10～150min，取出，過(guò)80～200目篩，即得本發(fā)明固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。
方法五.研磨法，該方法包括將奧美沙坦酯和載體材料用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨，進(jìn)一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體，其中所述液體選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，上述制備方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機(jī)、擠壓機(jī)、均質(zhì)機(jī)或葉片攪拌機(jī)中進(jìn)行。
本發(fā)明上述的制備方法均能將奧美沙坦酯與所述載體材料均勻分散，所得到的固體分散體，是高度分散的固體粉末，奧美沙坦酯高度分散在載體材料中，在載體材料的表面活性劑作用下，而且載體材料改變了奧美沙坦酯分子的聚集或晶態(tài)形式，能夠使得奧美沙坦酯的溶出度和溶解性得到顯著改善，奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體可以看作為一種具有藥理活性的成分，用這種固體分散體來(lái)制備藥物制劑顯得十分簡(jiǎn)便和易于保證藥物制劑的品質(zhì)，因此，本發(fā)明還提供了奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體在制備含有奧美沙坦酯的藥物制劑中的應(yīng)用，在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
可以通過(guò)任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體，但通常通過(guò)口服或非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體可以通過(guò)添加適宜的藥用載體制備為藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，不過(guò)，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
上述的奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體作為活性成份用于治療時(shí)，可以直接給予患者單純的的奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體，例如將固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊給予患者口服，但簽于藥物劑型的多樣性和藥劑品質(zhì)的保證，通常都是以含有常規(guī)的可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有本發(fā)明所述的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，奧美沙坦酯的固體分散體所提供的奧美沙坦酯的含量為1mg～100mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為2mg～80mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為5mg～60mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為10mg～40mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為20mg。以上例如2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg，等等。以上所述的組合物，“單位制劑”是指每單個(gè)的制劑組合物或單個(gè)包裝的藥劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、每一粒硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋硬膠囊)、每一粒軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、每1粒至1000粒丸劑(包括滴丸、微丸，因其體積小，故將每1粒至1000粒中任何整數(shù)字的粒數(shù)定為一個(gè)單位)、每一袋顆粒劑、每一袋干混懸劑、每一袋散劑、每一瓶口服液體劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針劑，等等。
應(yīng)當(dāng)理解的是，一方面，本發(fā)明所述的奧美沙坦酯與本發(fā)明所述載體材料----聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，其中所述載體材料也可以看作奧美沙坦酯的藥用載體，只是這種載體不是簡(jiǎn)單的與奧美沙坦酯混合意義上的藥用載體，而是通過(guò)非常規(guī)工藝將奧美沙坦酯與所述載體材料形成高度分散的共混物；另一方面，應(yīng)當(dāng)明確的是，本發(fā)明所述常規(guī)的可藥用載體是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來(lái)進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、促進(jìn)溶解或溶出、潤(rùn)滑、著色、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑。
通過(guò)混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成型的或固體的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谄毡槭褂谩?br> 根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
口服給藥用片劑(普通片、分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)、顆粒劑、干混懸劑、散劑、丸劑(微丸、滴丸)和口服液體制劑(溶液、混懸液、乳液劑)通常以單位劑量存在且含有常用的賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括聚維酮、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?br> 進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了含有奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體的藥物組合物的制備方法，該方法包括將奧美沙坦酯的固體分散體和藥學(xué)上可接受的、適宜的藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等?？梢酝ㄟ^(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和可藥用載體進(jìn)行混合/摻合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、壓片/灌裝明膠膠囊、壓制/滴制軟膠囊等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸?fù)摻合操作以便使活性成份充分混勻而分布在藥用載體中；當(dāng)制備硬明膠膠囊和片劑時(shí)，可以采用濕法制粒干燥后灌裝明膠膠囊或壓片，也可以采用干法制粒后灌裝明膠膠囊或壓片，也可以將奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體直接灌裝明膠膠囊或壓片；當(dāng)制備軟膠囊時(shí)，可以將奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體溶解或分散在常溫下為液態(tài)的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液態(tài)或軟粘態(tài)混合物后用明膠軟質(zhì)囊材包裹密封得到軟膠囊；當(dāng)制備滴丸時(shí)，可以將常溫下為固態(tài)的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)、泊洛沙姆加熱熔融后，使固體分散體溶解或分散在聚乙二醇、泊洛沙姆中，形成液態(tài)混合物后用滴制機(jī)滴制并冷卻后得到滴丸；或者將奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體加熱熔融后用滴制機(jī)滴制并冷卻后得到滴丸。當(dāng)然，上述制備中，視需要還可加入其它的藥用輔料，如崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。
還應(yīng)當(dāng)理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時(shí)，可以是膜包衣的。可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍(lán)色等等。
優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
具體地，通過(guò)將本發(fā)明奧美沙坦酯的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制?；蚋煞ㄖ屏：蠡旌暇鶆虻玫筋w粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述“軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封”是指采用壓制法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機(jī)將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來(lái)形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)或沖壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)進(jìn)行封囊制備，滴制法是指通過(guò)滴制機(jī)制備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或由于泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯也可做為制備滴丸劑的良好基質(zhì)，通過(guò)將奧美沙坦酯與泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體熔融混合均勻后，或?qū)W美沙坦酯與泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。
視需要，根據(jù)藥物劑型的不同和確保藥劑品質(zhì)之需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
第二方面，含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體的的固體分散體，及其制備方法、藥物應(yīng)用另一方面，本發(fā)明還提供一種奧美沙坦酯與所述載體材料和其它藥用載體的固體分散體技術(shù)，其中含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體，奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～180)，即每1克的奧美沙坦酯與0.5至180克的載體材料進(jìn)行配比而形成的固體分散體，所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～170)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～160)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～150)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～140)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～130)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～120)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～110)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
例如，奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比為1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180，等等。
所述的其它藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。
根據(jù)藥物劑型的不同，視需要可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所述“選擇性地含有”是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。
所述的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括但不限于甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如但不限于依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等。
本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)質(zhì)上是提供了用載體材料和其它適宜的藥用載體形成二元載體或多元載體，以達(dá)到形成分散奧美沙坦酯的固體分散系統(tǒng)。
當(dāng)然，根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以使用其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿┗蛩幱幂o料，如潤(rùn)濕劑，可選自水、乙醇、水-乙醇溶液等。
進(jìn)一步，本發(fā)明還提供上述含有奧美沙坦酯、本發(fā)明所述載體材料和其它藥用載體的固體分散體的制備方法，它包括將奧美沙坦酯、本發(fā)明所述載體材料和其它藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。
藥物劑型與所選擇的藥用載體和后序的制備方法相關(guān)。
具體地，通過(guò)將奧美沙坦酯、載體材料溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液體混合物作為潤(rùn)濕劑對(duì)藥用載體濕法制粒，除去溶劑并干燥，制得分散體的顆粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過(guò)將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體溶解或分散于醇、醇-水溶液中，攪拌均勻或充分研磨后除去溶劑并干燥，將得到的固體干燥并粉碎，即得到分散體的干混懸劑或粉劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥；或通過(guò)將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其它藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或通過(guò)將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或，通過(guò)將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體混合均勻后，溶解或分散于醇、醇-水溶液中，制成球狀或類球狀的固體制劑而制成微丸，或者將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體溶解或分散在醇、醇-水溶液介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到微丸膠囊。
上述制備含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體的固體分散體的制備方法中，所述“載體材料”包括選自單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述“分散于醇、醇-水溶液”是指物質(zhì)在液體介質(zhì)中形成以懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等均勻分散的狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)理解，物質(zhì)溶解在液體介質(zhì)中是最高度的分散狀態(tài)，而在液體介中形成的懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散的狀態(tài)也是很好的分散狀態(tài)。發(fā)明人通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)液體介質(zhì)的用量較少且不同時(shí)，物質(zhì)易于形成懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等分散狀態(tài)，所制備的相應(yīng)的含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體的固體分散體與溶液制備的差別不大。
視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
雖然本發(fā)明描述了奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體及它們的制備和藥物應(yīng)用等兩個(gè)方面的具體相關(guān)內(nèi)容，但對(duì)本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員顯而易見的某些修改或等同的情形也應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，本發(fā)明提供了奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體的兩個(gè)方面的技術(shù)內(nèi)容，并針對(duì)性地限定了奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的量效范圍，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種在固體分散體(或制劑組合物)中可看作是奧美沙坦酯的分散劑和促溶劑、增溶劑，但無(wú)論聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的是以何種目的和承擔(dān)何種任務(wù)，只要它的存在在本發(fā)明固體分散體所限定的量效范圍之內(nèi)，均應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
需要說(shuō)明的是，在片劑的制備中，尤其在分散片的制備中，崩解劑的選擇和使用是很重要的，分散片的關(guān)鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明所提供的分散片，選取的崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；在制備過(guò)程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩Q之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會(huì)影響分散片崩解的速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時(shí)，崩解劑可以相同，也可以不同。此種片劑，易崩解分散，有利于奧美沙坦酯的溶出和擴(kuò)散。
還需要說(shuō)明的是，在微丸的制備中，空白丸芯是指不含藥物活性成份的預(yù)制成型的微球狀丸，是一種中間體藥用輔料，通常外觀呈圓球狀，用于空白丸芯的輔料主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的崩解劑、致孔劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性，也可以改善它的進(jìn)一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以藥用輔料的產(chǎn)品從市場(chǎng)上購(gòu)得，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纖維素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。微丸劑或滴丸劑，比表面積大，易分散和與水接觸，有利于奧美沙坦酯的溶出和擴(kuò)散。同樣的，本發(fā)明提供的顆粒劑、干混懸劑、散劑，由于藥物高度分散，易于與水接觸，有利于奧美沙坦酯的溶出和擴(kuò)散。軟膠囊劑，由于內(nèi)容物是液態(tài)或軟粘態(tài)，已經(jīng)呈預(yù)濕潤(rùn)狀態(tài)，更易于與水分散和與水接觸、溶出。
本發(fā)明所述之藥物劑型，如片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、微丸劑、顆粒劑(包括泡騰顆粒、腸溶顆粒等)、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以上這些藥物劑型在2005版《中國(guó)藥典》中都有記載和描述。
本發(fā)明所述之稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑等名詞的含義屬于藥劑學(xué)范疇，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或應(yīng)當(dāng)熟悉的，應(yīng)該會(huì)理解本發(fā)明人對(duì)于這些名詞的意圖。例如調(diào)味劑可以很輕易的被理解為掩蓋藥物苦味或改良味覺感受的藥用輔料(或添加劑)，諸如達(dá)到調(diào)甜、調(diào)酸、調(diào)香等目的，良好的口感可以讓患者易于接受藥物制劑，如泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑。
另外，本發(fā)明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具體物質(zhì)中的一種或幾種，但也可以是在所列述之外的、本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)見得到的、起到同樣效果與作用的物質(zhì)，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄欖油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。
本發(fā)明提供的奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，呈類白色或黃白色粉末，流動(dòng)性佳，性質(zhì)穩(wěn)定。采用差示掃描量熱分析(DSC)、X射線衍射分析對(duì)所制備的不同質(zhì)量配比的固體分散體進(jìn)行考察。DSC結(jié)果顯示，奧美沙坦酯的DSC吸收峰集中于180～182℃，而固體分散體中未觀察到奧美沙坦酯的熔點(diǎn)峰或沒有明顯的熔點(diǎn)峰；X射線衍射分析結(jié)果表明，在奧美沙坦酯與所述載體材料的固體分散體中，奧美沙坦酯主要以微晶形式或無(wú)定型狀態(tài)分散于其中，形成了共沉淀物或共熔混合物。
本發(fā)明所述的奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，用于制備治療高血壓疾病的藥物組合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體及其制劑，在制備治療高血壓疾病的藥物中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明提供的奧美沙坦酯的固體分散體可作為主藥成份，與其它適宜的藥物活性成份，制成復(fù)方制劑；或者將奧美沙坦酯與其它適宜的藥物活性成份用本發(fā)明所述的載體材料制成固體分散體，例如其它適宜的藥物活性成份優(yōu)選氫氯噻嗪，氫氯噻嗪作為利尿劑與奧美沙坦酯有良好的藥理協(xié)同作用。
以下面的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體在改善奧美沙坦酯的溶解性和溶出度等方面的顯著優(yōu)勢(shì)。
一.水溶解性比較常溫常壓下，測(cè)得奧美沙坦酯在水中的溶解度小于0.01mg/ml；本發(fā)明各比例的奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體的固體分散體的溶解度(以?shī)W美沙坦酯計(jì))均大于0.4mg/ml；可見，本發(fā)明奧美沙坦酯的固體分散體對(duì)奧美沙坦酯的溶解性提高有十分顯著的作用。
二.溶出度試驗(yàn)比較模型設(shè)計(jì)取奧美沙坦酯、奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶3.5)，以預(yù)膠化淀粉作基礎(chǔ)輔料制膠囊劑，分別進(jìn)行測(cè)試，比較其溶出度。
樣品制備分別以?shī)W美沙坦酯、奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶3.5)為主藥，按每粒膠囊以?shī)W美沙坦酯為30mg，以羧甲基淀粉鈉為崩解劑(每粒膠囊含8mg)，以聚山梨酯-80作表面活性劑和促溶劑(每粒膠囊含5mg)，以硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑(每粒膠囊含3.5mg)，以適量50％乙醇為潤(rùn)濕劑，其余以預(yù)膠化淀粉為填充劑輔料，使每粒膠囊重350mg，濕法制顆粒、干燥、整粒，顆粒灌裝膠囊，保持制備工藝相同，分別制得奧美沙坦酯、奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶3.5)的膠囊劑。
溶出含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸緩沖液(pH3.0～3.5)為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為248nm。理論塔板數(shù)按奧美沙坦酯峰計(jì)算，應(yīng)不低于4000。
分別取上述制備的膠囊劑，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)試驗(yàn)，以磷酸鹽緩沖液250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取利奧美沙坦酯對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加流動(dòng)相適量，溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)溶出量，并計(jì)算出其溶出度。
膠囊劑樣品的溶出度測(cè)定結(jié)果(平均值)及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)見下表。
溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝8)表1 以上表1測(cè)定結(jié)果說(shuō)明，奧美沙坦酯膠囊和固體分散體膠囊中，固體分散體膠囊的溶出度十分顯著(P＜0.001)優(yōu)于奧美沙坦酯膠囊。
同樣的，按上述模型制備奧美沙坦酯與載體材料在1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10、1∶20、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170比例的固體分散體的膠囊，其溶出度也均優(yōu)于奧美沙坦酯膠囊。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程中，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實(shí)施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的。通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶4)及制備取1g奧美沙坦酯和4g聚乙烯吡咯烷酮溶于140ml的甲醇中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除(真空泵減壓)甲醇，將得到固體物刮取后置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶4)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為84.97％。
實(shí)施例2.奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶4)及制備類似的，按實(shí)施例1的制備方法，在適量乙醇中分別溶解奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10、1∶20、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170的固體物，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(真空泵減壓)蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎過(guò)80～100目篩，即得各種不同配比的奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體。
實(shí)施例3.奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶2)及制備取1g奧美沙坦酯和2g聚乙烯吡咯烷酮，置研缽中，加入5ml丙酮，制成糊狀物，研磨30min，硫化床干燥除去丙酮，將所得固體物粉碎過(guò)篩，即得奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶2)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.25％。
實(shí)施例4.奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶8)及制備方法一.取5g奧美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，用900乙醇溶解后，噴霧干燥除去乙醇，得固體顆粒粉末，粉碎過(guò)篩，即得。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為86.13％。
方法二.取5g奧美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，用900甲醇溶解后，硫化床制粒干燥，得固體顆粒粉末，粉碎過(guò)篩，即得。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為86.25％。
方法三.取5g奧美沙坦酯和40g聚乙烯吡咯烷酮，分別粉碎過(guò)100目篩，混勻后于研缽中研摩35min，刮取研磨后的物料，粉研過(guò)80目篩，即得。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為84.75％。
實(shí)施例5.奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)及制備方法一.取1g奧美沙坦酯和3g泊洛沙姆，用110ml、40℃的丙酮與乙醇混合液(等體積比混合)溶解后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收丙酮與乙醇混合液，收集固體物，40℃真空干燥10h，粉碎過(guò)80目，即得奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體(1∶3)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為82.20％。
方法二.取1g奧美沙坦酯用65ml丙酮溶解后，加入泊洛沙姆于65℃下的熔融液態(tài)物，充分?jǐn)嚢璨p壓使丙酮除凈，真空干燥24h，粉碎，即得。
實(shí)施例6.奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體(1∶19)及制備取19g泊洛沙姆加熱至60℃使其呈熔融液態(tài)后，加入1g奧美沙坦酯攪拌均勻并逐漸降至室溫，并置-10℃冰箱中，使其凝固后粉碎，減壓干燥，過(guò)篩即得奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體(1∶19)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為89.71％。
實(shí)施例7.
類似的，按實(shí)施例5或6的制備方法，可分別制得奧美沙坦酯與泊洛沙姆的質(zhì)量比為1∶0.9、1∶1、1∶2、1∶3.5、1∶5.5、1∶6、1∶7.5、1∶8、1∶10、1∶25、1∶50、1∶80、1∶100、1∶130、1∶170的固體物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎過(guò)80～100目篩，即得各種不同配比的奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體。
實(shí)施例8.奧美沙坦酯與聚乙二醇3000的固體分散體(1∶1)及制備取1g奧美沙坦酯和1gPEG3000溶于100ml乙醇中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收乙醇，刮取收集固體物，真空干燥20h，粉碎(過(guò)80目篩)，即得奧美沙坦酯與聚乙二醇3000的固體分散體(1∶1)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為79.59％。
實(shí)施例9.奧美沙坦酯與聚乙二醇4000的固體分散體(1∶4.5)及制備取1g奧美沙坦酯，加入4.5g PEG4000在水浴加熱68℃的熔融液態(tài)中，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，冷卻至0℃使其固化，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與PEG4000的固體分散體(1∶4.5)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為82.55％。
實(shí)施例10.奧美沙坦酯與聚乙二醇的固體分散體(1∶30)及制備取25gPEG10000與5g PEG1500混合物，水浴加熱69℃使其全部熔融并攬拌混合均勻后，加入1g奧美沙坦酯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，冷卻至5℃使其固化，粉碎過(guò)60目篩，即得奧美沙坦酯與聚乙二醇(PEG10000與PEG1500的混合物)的固體分散體(1∶30)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為91.04％。
實(shí)施例11.
類似的，按實(shí)施例8、9或10的制備方法，可分別制得奧美沙坦酯與各種不同分子量的固體聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶0.7、1∶1.5、1∶3、1∶5、1∶6、1∶7、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20、1∶35、1∶80、1∶99、1∶150、1∶180的固體物，并置真空干燥器中干燥至恒重，粉碎過(guò)80～100目篩，即得各種不同配比的奧美沙坦酯與聚乙二醇的固體分散體。
實(shí)施例12.奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶3.5)及制備方法一取1g奧美沙坦酯和3.5g單硬脂酸甘油酯加入95ml、40℃的乙醇中，攪拌使完全溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(真空泵減壓)蒸除乙醇，或冷凍干燥除去乙醇，將得到固體物粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶3.5)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為80.91％。
用上述類似方法可制得1∶0.6、1∶1、1∶3、1∶4、1∶5、1∶5.5、1∶7等比例的固體分散體。
實(shí)施例13.奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶6)及制備方法一取6g單硬脂酸甘油酯水浴加熱61～63℃使其呈熔融的液態(tài)，加入1g奧美沙坦酯，于60～62℃充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，置?℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶6)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為85.11％。
方法二取6g單硬脂酸甘油酯水浴加熱至62℃使其呈液態(tài)后，將其加入1g奧美沙坦酯在75ml甲醇中的溶液，混合物于55℃噴霧干燥除去甲醇，所得固體物粉碎過(guò)80目篩，即得利莫那班與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶6)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為85.43％。
用上述類似方法可制得1∶10、1∶12、1∶15、1∶40、1∶50、1∶60、1∶150等比例的固體分散體。
實(shí)施例14.奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1∶2)及制備方法一取5g奧美沙坦酯和10g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝15)置研缽中混合后，加入40ml丙酮制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨1h，置真空干燥箱40℃干燥至恒重，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1∶2)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為80.68％。
方法二取1g奧美沙坦酯和2g蔗糖脂肪酸酯(HLB＝17)溶于120ml丙酮中，攪拌5min分置減壓濃縮儀中回收丙酮，收集固體物，40℃真空干燥10h，粉碎過(guò)80目，即得奧美沙坦酯與泊洛沙姆的固體分散體(1∶2)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為80.93％。
用上述類似方法可制得1∶1、1∶2.2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7等比例的固體分散體。
實(shí)施例15.奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1∶29)及制備方法一取29g硬脂酸聚烴氧(40)酯水浴加熱51～53℃使其呈熔融的液態(tài)，加入1g奧美沙坦酯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，置?℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中30℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1∶29)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為91.79％。
實(shí)施例16.奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1∶2)及制備取1g奧美沙坦酯和2g硬脂酸聚烴氧酯酯溶于135ml乙醇中，攪拌均勻后，減壓回收乙醇，所得固體物置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1∶2)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.68％。
類似的，按上述實(shí)施例15、16的方法，可制得奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯的質(zhì)量比為1∶1、1∶3、1∶5、1∶6、1∶10、1∶25、1∶35、1∶100、1∶165的固體分散體，類白色或白黃色粉末固體。(注于50～53℃使硬脂酸聚烴氧酯加熱呈熔融液態(tài)，1g硬脂酸聚烴氧酯可以在約20ml的甲醇或乙醇中溶解。)實(shí)施例17.奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶5)及制備取1g奧美沙坦酯和5g聚氧乙烯蓖麻油置研缽中混合后，加入25ml丙酮制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨1h，置真空干燥箱35℃干燥至恒重，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶5)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.38％。
用類似方法可制得1∶0.7、1∶1、1∶2、1∶3、1∶3.5、1∶4.5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12等比例的固體分散體。
實(shí)施例18.奧美沙坦酯與聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1∶4)及制備取1g奧美沙坦酯溶于75ml乙醇中，加入1g聚乙二醇6000、3g聚氧乙烯蓖麻油于60ml的乙醇中，充分?jǐn)嚢?，減壓使乙醇蒸發(fā)除凈，真空干燥，粉碎，即得到奧美沙坦酯與聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體，其中奧美沙坦酯與聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的質(zhì)量比為1∶4，其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.06％。
實(shí)施例19.奧美沙坦酯與泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶15)及制備取10g泊洛沙姆、5g單硬脂酸甘油酯簡(jiǎn)單混合后水浴加熱59～61℃使其呈熔融的液態(tài)，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆蚝蠹尤?g奧美沙坦酯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍禍刂?℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1∶15)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為88.58％。
實(shí)施例20.奧美沙坦酯、氫氯噻嗪與泊洛沙姆的固體分散體(2∶1∶10)及制備取10g泊洛沙姆(407)水浴加熱65℃使其呈熔融的液態(tài)，加入2g奧美沙坦酯、1g氫氯噻嗪，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，置冰箱?5℃使固化，粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯、氫氯噻嗪與泊洛沙姆的固體分散體(2∶1∶10)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.87％。
實(shí)施例21.含有奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體(1∶3)的片劑及制備奧美沙坦酯/聚乙烯吡咯烷酮固體分散體(1∶3) 80g甘露醇120g微晶纖維素60g羧甲基淀粉鈉 8g(內(nèi)加崩解劑)十二烷基硫酸鈉1g預(yù)膠化淀粉18g(外加崩解劑)硬脂酸鎂 2g制備方法一(濕法制粒)按以上配方，將前四種固體粉末混勻并過(guò)80目篩，用十二烷基硫酸鈉溶解于80％乙醇溶液的液體濕法制粒，制軟材，20目篩制粒，于40℃干燥，后加入預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，壓片(3.2kg/cm2)制為1000片，每片含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為20mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.75％，片基崩解時(shí)間為157秒。
制備方法二(干法制粒)上述處方中的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉輔料，粉碎，過(guò)100目篩，在85℃經(jīng)減壓干燥12小時(shí)以上至恒重，在干燥條件(干燥器里)冷卻至室溫，稱取處方量奧美沙坦酯/聚乙烯吡咯烷酮固體分散體與上述干燥輔料，混合均勻后干法制粒(干法制粒機(jī))，再加入預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓制為1000片，每片含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為20mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為82.91％。
另外，也可采用常規(guī)包衣技術(shù)對(duì)上述制備的片劑進(jìn)行包衣(胃溶薄膜衣或腸溶衣)處理，可得到包衣膜片。
實(shí)施例22.
類似的，按以上方法，選用適宜的藥用輔料，可分別制得奧美沙坦酯與泊洛沙姆、與聚乙二醇、與單硬脂酸甘油酯、與硬脂酸聚烴氧酯、與蔗糖脂肪酸酯、與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體的片劑，每片可含有奧美沙坦酯的含量為2mg～80mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為5mg～60mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為10mg～40mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為20mg。
實(shí)施例23.含有奧美沙坦酯與聚乙二醇6000的固體分散體(1∶7)的膠囊劑及制備奧美沙坦酯與聚乙二醇6000的固體分散體(1∶7)80g淀粉 100g滑石粉1.5g將上述三種固體物混勻后灌裝入1000粒空心膠囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為10mg，供口服使用。膠囊內(nèi)容物45min時(shí)累計(jì)溶出度為85.22％。
實(shí)施例24.含有奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1∶4)的膠囊劑及制備奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1∶4)100g乳糖 50g羥丙基纖維素 50g羧甲基淀粉鈉 20g硬脂酸鎂 2g制備取處方量的前四種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過(guò)80目篩，混勻，用30％乙醇溶液對(duì)上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒后灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為20mg，供口服使用。膠囊內(nèi)容物45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.72％。
實(shí)施例25.含有奧美沙坦酯與與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的膠囊及制備奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5) 120g硬脂酸鎂2g按以上配方，將兩種固體粉碎過(guò)80目篩后置混合機(jī)中，以等量遞增方式混合均勻后灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為20mg，供口服使用。膠囊內(nèi)容物45min時(shí)累計(jì)溶出度為84.11％。
實(shí)施例26.含有奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧酯固體分散體(1∶3)的干混懸劑及制備奧美沙坦酯/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1∶3) 16g乳糖50g甘露醇 40g糖粉55g羥丙基甲基纖維素5g(助懸劑)桔子香精適量無(wú)水乙醇適量共制成100袋。
制備方法1方量的前五種固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，取適量無(wú)水乙醇，過(guò)20目篩濕法制粒，整粒，置45℃烘箱中干燥，噴酒桔子香精，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含奧美沙坦酯40mg的干混懸劑(甜桔口味)。
制備方法2處方量的上述固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量，置混合機(jī)中等量遞增混合均勻，過(guò)100目篩，用18目篩干法制粒，置45℃烘箱干燥，噴酒桔子香精，經(jīng)整粒后分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含奧美沙坦酯40mg的干混懸劑(甜桔口味)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.90％。
實(shí)施例27.含有奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的顆粒劑及制備奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5) 12g乳糖65預(yù)膠化淀粉 20g糖粉35g羧甲基淀粉鈉-淀粉(2∶8) 35g十二烷基硫酸鈉 1g甜菊素 適量桔子香精適量30％乙醇溶液適量共制成100袋。
制備方法1取處方量的前六種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過(guò)80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中，以此溶液對(duì)上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得含有奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的顆粒劑，每袋含奧美沙坦酯20mg(甜桔口味)。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.97％。
制備方法2取處方量的前六種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過(guò)80目篩，混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30％乙醇溶液中作濕法制粒的潤(rùn)濕劑，以沸騰制粒流化床制粒，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的顆粒劑，每袋含奧美沙坦酯20mg(甜桔口味)。
實(shí)施例28.含有奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶1)的軟膠囊及制備奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶1)20g聚乙二醇400 240g丙三醇3g羧甲基淀粉鈉 5g共制成1000粒。
制備方法取處方量的奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶1)、聚乙二醇400和丙二醇水浴加熱至40℃并攪拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻溶解，待用，該澄明溶液將作為軟膠囊的內(nèi)容物加到?jīng)_壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)中，選擇恰當(dāng)?shù)哪＞咝吞?hào)，采用壓制法被包埋在明膠囊材膠片中，模壓制成1000粒軟膠囊，每粒含奧美沙坦酯10mg，供口服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為91.80％。(也可采用滴制法制備)(附囊材膠片的制備，取明膠500g，阿拉伯膠80g，加入600～900ml蒸餾水，于室溫下攪拌加速使明膠膨脹后加熱至55～60℃，使其熔融并過(guò)濾，向?yàn)V液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無(wú)氣泡，再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的囊材膠片。)實(shí)施例29.含有奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1∶29)的滴丸及制備奧美沙坦酯/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1∶29)300g十二烷基硫酸鈉2g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
共制成10000粒。
制備方法取處方量的奧美沙坦酯/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1∶29)水浴加熱至53～55℃使完全熔融呈液態(tài)，加入處方量十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并充分?jǐn)嚢枋谷苌⒂谌廴谝簯B(tài)中，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，55℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約30mg，含奧美沙坦酯約1mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為91.55％。
實(shí)施例30.含有奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶2)的滴丸及制備奧美沙坦酯/單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶2)30g聚乙二醇6000 270g羧甲基纖維素鈉 10g共制成10000粒。
制備方法取處方量的聚乙二醇6000加熱至74℃使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶2)并充分?jǐn)嚢枋谷苌⒂谝簯B(tài)的混合物中，再加入處方量的羧甲基纖維素鈉，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機(jī)的物料漏斗中，72±3℃保溫，選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約31mg，含奧美沙坦酯約1mg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為92.74％。
進(jìn)一步的，可將上述滴丸分裝入250?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得，每粒膠囊含40粒滴丸，即得含有奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1∶2)的滴丸膠囊，每粒滴丸膠囊含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為40mg，供口服使用。
實(shí)施例31.含有奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯固體分散體(1∶1)的微丸及制備奧美沙坦酯/蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固體分散體(1∶1)40g乳糖250g蔗糖粉 50g羥丙基甲基纖維素10g(粘合劑)羧甲基纖維素鈉 10g80％乙醇水溶液 適量羥丙基甲基纖維素5g(隔離層)制備方法按以上配方，將前五種固體粉末混勻并過(guò)80目篩，用80％乙醇溶液濕法制粒，制軟材，通過(guò)擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，烘干，使微丸呈直經(jīng)約0.6mm的圓球狀，即得到含有奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固體分散體(1∶1)的微丸，進(jìn)一步將羥丙甲基纖維素用蒸餾水調(diào)制成約25％的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化后，在流化床干燥器，將隔離層懸浮液涂覆到上述含藥丸芯上，在涂覆了所需量的隔離層懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔離包衣的胃溶型微丸，其45min時(shí)累計(jì)溶出度為78.31％。
進(jìn)一步，可將上述制得的微丸，分裝1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中，即得含有奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯(HLB＝11)固體分散體(1∶1)的微丸膠囊，每粒微丸膠囊含活性成份以?shī)W美沙坦酯計(jì)為20mg，供口服使用。
實(shí)施例32.含有奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮固體分散體(1∶1.3)的微丸及制備奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮固體分散體(1∶1.3)23g預(yù)膠化淀粉 5g空白丸芯微晶纖維素-淀粉微丸(市購(gòu)，35至40目) 150g歐巴代(水溶性) 適量(隔離層)制備將奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮固體分散體(1∶1.3)、預(yù)膠化淀粉用70％乙醇水溶液調(diào)制成約20％的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化以降低懸浮液粒徑，得到含有活性成份的藥層包衣液，在流化床干燥器，將研磨過(guò)的懸浮液涂覆到微晶纖維素-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的藥層包衣液后，將其在流化床干燥器中使之完全干燥，得到的微丸。
進(jìn)一步，將歐巴代用蒸餾水調(diào)制成約24～26％的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化后，在流化床干燥器，將隔離層懸浮液噴霧涂覆到上述含藥丸芯上，在涂覆了所需量的隔離層懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔離包衣的胃溶型微丸，其45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.21％。
注在涂覆了所需量的歐巴代后，將微丸在流化床干燥器中干燥時(shí)可加入少量滑石粉以減少靜電荷。
進(jìn)一步，可將上述制得的微丸，分裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中，即得含有10mg奧美沙坦酯的微丸膠囊，供口服使用。
實(shí)施例33.含有奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的口服液體劑及制備奧美沙坦酯/聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)1.2g羥丙基纖維素 2g木糖醇 10g十二烷基硫酸鈉 0.8g磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉適量(pH緩沖劑)甜菊素 適量水 加至100ml制備方法將上述物料溶于80ml水中，攪拌均勻，加水至100ml，充分?jǐn)嚢璨⒕|(zhì)，即得含有奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1∶5)的口服液體劑。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.12％。
實(shí)施例34.含有奧美沙坦酯、氫氯噻嗪與泊洛沙姆的固體分散體(2∶1∶10)的膠囊及制備奧美沙坦酯、氫氯噻嗪與泊洛沙姆的固體分散體(2∶1∶10)130g淀粉70g硬脂酸鎂2g將上述三種固體粉末粉碎過(guò)80目篩后等量遞增混合均勻，灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中，即得含有20mg奧美沙坦酯、10mg氫氯噻嗪的膠囊，供口服使用。
實(shí)施例35.奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉鈉的固體分散體及制備奧美沙坦酯 2單硬脂酸甘油酯 10g羧甲基淀粉鈉 2g制備方法取奧美沙坦酯和單硬脂酸甘油酯溶于160ml、40℃的水浴加熱的乙醇中，加入羧甲基淀粉鈉，攪拌混勻后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)回收乙醇，收集固體物，真空干燥15h，粉碎(過(guò)80目篩)，即得奧美沙坦酯與單硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉鈉的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為85.07％。
實(shí)施例36.奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧(40)酯和PEG6000的固體分散體及制備奧美沙坦酯2硬脂酸聚烴氧(40)酯6gPEG6000 2g制備方法1取上述處方量的三種物料溶于155ml無(wú)水乙醇中，攪拌均勻后40℃減壓蒸除并回收乙醇得到塊狀固體，置真空恒溫干燥箱中24h，脆化后取出粉碎，過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧(40)酯和PEG4000的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為82.78％。
制備方法2取上述處方量的硬脂酸聚烴氧(40)酯和PEG4000混合后水浴加熱至55～58℃使其完全熔融，攪拌均勻，再加入處方量的奧美沙坦酯，使溶散于液態(tài)的混合物中，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，置冰?℃過(guò)夜，粉碎，過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與硬脂酸聚烴氧(40)酯和PEG4000的固體分散體。
取實(shí)施例37.奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯和微晶纖維素的固體分散體及制備奧美沙坦酯10蔗糖脂肪酸酯(HLB＝12) 150g微晶纖維素35g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
制備方法取上述物料混勻，加入60％甲醇-水溶液1000ml，研磨30min，40℃減壓蒸去溶劑，收集固體物，真空干燥12h，降溫至0℃粉碎(過(guò)80目篩)，即得奧美沙坦酯與蔗糖脂肪酸酯和微晶纖維素的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為86.24％。
實(shí)施例38.奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固體分散體及制備奧美沙坦酯2聚氧乙烯蓖麻油6g甘露醇42g制備方法取上述三種固體粉末加入900ml乙醇中，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓?7℃減壓蒸除并回收乙醇，收集固體物，35℃真空干燥24h，粉碎(過(guò)80目篩)，即得奧美沙坦酯與聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固體分散體。其45min時(shí)累計(jì)溶出度為83.12％。
實(shí)施例39.奧美沙坦酯與泊洛沙姆和木糖醇的固體分散體及制備奧美沙坦酯5泊洛沙姆 8g木糖醇37g制備方法取上述三種固體粉末分別粉碎過(guò)120目篩，烘干后等量遞增混合均勻，置研缽中研磨1.5h，取出粉碎過(guò)80目篩，即得奧美沙坦酯與泊洛沙姆和木糖醇的固體分散體，其45min時(shí)累計(jì)溶出度為81.37％。
實(shí)施例40.奧美沙坦酯、氫氯噻嗪與聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉的固體分散體及制備奧美沙坦酯2g氫氯噻嗪 1g聚乙烯吡咯烷酮10g預(yù)膠化淀粉35g制備方法取上述四種固體粉末分別粉碎過(guò)120目篩，烘干后等量遞增混合均勻，置研缽中研磨2h取出粉碎過(guò)80～100目篩，即得奧美沙坦酯與聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉的固體分散體，其45min時(shí)累計(jì)溶出度為85.55％。
實(shí)施例41.分別取實(shí)施例實(shí)施例35、實(shí)施例36、實(shí)施例37、實(shí)施例38、實(shí)施例39、實(shí)施例40所制備的固體分散體，作為主藥，選用適宜的藥用輔料，采用恰當(dāng)?shù)闹苽涔に?，與藥用輔料混合而制備成分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、硬膠囊、軟膠囊、微丸、顆粒劑、干混懸劑、散劑，供口服使用。
實(shí)施例42.實(shí)施例1至實(shí)施例40所制備的組合物、固體分散體在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種奧美沙坦酯的固體分散體，其特征在于含有奧美沙坦酯與載體材料，所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，并且奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～180)。
2.權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～1 70)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～160)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～150)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～140)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～130)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～120)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～110)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
3.制備權(quán)利要求1或2所述的固體分散體的方法，它包括取奧美沙坦酯和載體材料，加入溶劑，于20℃至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍下，攪拌使奧美沙坦酯和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料，于50～90℃加熱至完全熔融后加入奧美沙坦酯，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-15℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；或取載體材料于50～90℃加熱至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奧美沙坦酯溶液，攪拌混合均勻，除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，在上述制備中，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料與奧美沙坦酯，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100～600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時(shí)間10～150min，取出，過(guò)80～200目篩，即得本發(fā)明固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；或?qū)W美沙坦酯和載體材料用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨，進(jìn)一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體，其中所述液體選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，上述制備方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機(jī)、擠壓機(jī)、均質(zhì)機(jī)或葉片攪拌機(jī)中進(jìn)行。
4.一種奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，其特征在于它由以下方法制得取奧美沙坦酯和載體材料，加入溶劑，于20℃至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍下，攪拌使奧美沙坦酯和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料，于50～90℃加熱至完全熔融后加入奧美沙坦酯，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25℃以下，優(yōu)選0℃以下(如-5℃、-10℃、-1 5℃、-18℃、-20℃、-25℃、-30℃等等)，視需要可進(jìn)一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干燥)以利于粉碎和保存，所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；或取載體材料于50～90℃加熱至完全熔融后，加入用甲醇、乙醇或/和丙酮溶解的奧美沙坦酯溶液，攪拌混合均勻，除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，在上述制備中，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料與奧美沙坦酯，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100～600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時(shí)間10～150min，取出，過(guò)80～200目篩，即得本發(fā)明固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；或?qū)W美沙坦酯和載體材料用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進(jìn)行研磨，進(jìn)一步除去溶劑并干燥，粉碎，即得奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體，其中所述液體選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥，其中所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種，上述制備方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機(jī)、擠壓機(jī)、均質(zhì)機(jī)或葉片攪拌機(jī)中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1、2或4所述的固體分散體在制備含有奧美沙坦酯的藥物制劑中的應(yīng)用，在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1、2或4所述的固體分散體和可藥用載體，其中在單位制劑中，奧美沙坦酯的固體分散體所提供的奧美沙坦酯的含量為1mg～100mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為2mg～80mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為5mg～60mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為10mg～40mg；優(yōu)選奧美沙坦酯的含量為20mg。
7.制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，它包括將奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體和可藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
8.制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，它包括通過(guò)將本發(fā)明奧美沙坦酯的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫筋w粒劑或干混懸劑，視需要可進(jìn)一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑，視需要可進(jìn)一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制?；蚋煞ㄖ屏：蠡旌暇鶆虻玫筋w粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì)羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的下列物質(zhì)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述“軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封”是指采用壓制法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機(jī)將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來(lái)形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)或沖壓式連續(xù)自動(dòng)軟膠囊生產(chǎn)機(jī)進(jìn)行封囊制備，滴制法是指通過(guò)滴制機(jī)制備軟膠囊的方法，在一定溫度下，一般保持在45℃以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯與泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體熔融混合均勻后，或?qū)W美沙坦酯與泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進(jìn)一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類球狀的固體制劑，或者將奧美沙坦酯的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì)十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)，視需要可進(jìn)一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混懸液；或通過(guò)將奧美沙坦酯的固體分散體和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列物質(zhì)水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。視需要，根據(jù)藥物劑型的不同和確保藥劑品質(zhì)之需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。
9.一種奧美沙坦酯的固體分散體，含有奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體，其中奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～180)，所述載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；并且所述的其它藥用載體，包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣；包括但不限于作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；包括但不限于作為表面活性劑的十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號(hào)的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作為助懸劑的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；包括但不限于作為粘合劑的甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠；包括但不限于作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉。
10.權(quán)利要求9所述的固體分散體，其中奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～170)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～160)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～150)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(4～140)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(5～130)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(6～120)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(7～110)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(8～100)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(9～80)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(10～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～60)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(0.5～35)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～30)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(2～25)；優(yōu)選奧美沙坦酯與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(3～20)。
11.制備權(quán)利要求9或10所述的固體分散體的方法，它包括將奧美沙坦酯、載體材料和其它藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有奧美沙坦酯與選自聚乙烯吡略烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的組固體分散體，很好地解決了奧美沙坦酯的難溶性、溶出度差等方面的不足，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。本發(fā)明還涉及了含有奧美沙坦酯與載體材料的固體分散體的制備和藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/14GK101066264SQ20071011237
公開日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2007年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月12日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻