專利名稱：含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑、靶向脂質(zhì)納米混懸劑及其凍干制劑，以及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多西他賽(docetaxel)系從歐洲紅豆杉(Taxusbaccata L)中提取的前體化合物 10-脫乙?；鶟{果赤霉素III經(jīng)半合成得到的紫杉類化合物。多西他賽的作用機制與紫杉醇類似，抗腫瘤活性是紫杉醇的I. 3 12倍，對乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌等常見腫瘤均有確切療效。多西他賽結(jié)構(gòu)式為C43H53NO14，分子量為807. 88，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于是由包括以下重量份的組分制成的水溶液O. 5 50份，多西他賽O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂 50 90份；或水溶液O. 5 50份，多西他賽O. 5 50份，Iipid-PEG O. 05 20份，磷脂50 90份，具有腫瘤靶向功能的靶向因子O. 01 10份；是通過以下制備方法制備得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A;或取磷脂、Iipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A ;(2)將多西他賽分散于步驟(I)所得的溶液A中，得混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切I 3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C采用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環(huán)脂質(zhì)多西他賽納米混懸劑/靶向脂質(zhì)納米混懸劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑中還包括凍干保護劑，凍干保護劑在脂質(zhì)納米混懸劑中的濃度為O. 005 O. 2mg/ml,加入方式為乳勻后加入。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述 Iipid-PEG 選自 DSPE-PEG，DOPE-PEG 或 DPPC-PEG。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述 lipid-PEG-ligand 選自 DSPE-PEG-FA，DSPE-PEG-NGR 或 DSPE-PEG-R⑶。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述磷脂選自大豆卵磷脂、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、二肉豆蘧酰卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二硬酯酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、I-肉豆蘧酰-2-棕櫚酰卵磷脂、I-棕櫚酰-2-肉豆蘧酰卵磷脂、I-棕櫚酰-2-硬脂酰卵磷脂、I-硬脂酰-2-棕櫚酰卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化豆磷脂、二油?；蚜字?、二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸、 二棕櫚酰磷脂酰二絲氨酸、腦磷脂酰絲氨酸、腦神經(jīng)鞘磷脂、二棕櫚酰神經(jīng)鞘磷脂、二硬脂酰神經(jīng)鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的任一種或任幾種的混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述水溶液選自雙蒸水、O. 9%氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和O. 9%氯化鈉的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸鹽緩沖液中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述步驟(3)中，高速剪切的速度為20000r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述步驟⑷中，高壓乳勻法的參數(shù)為依次在200bar循環(huán)10次、500bar循環(huán)10次、 IOOObar 循環(huán) 20 次。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，其特征在于 所述凍干保護劑選自甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇。
10.權(quán)利要求I 9中任一項所述的一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑的制備方法，其特征在于步驟如下(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A;或取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A ;(2)將多西他賽分散于步驟(I)所得的溶液A中，得混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切I 3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C采用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環(huán)脂質(zhì)多西他賽納米混懸劑；或乳勻后，加入凍干保護劑，過濾除菌，冷凍干燥去除水分，得干燥的長循環(huán)脂質(zhì)多西他賽納米混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有多西他賽的長循環(huán)脂質(zhì)納米混懸劑，是由包括以下重量份的組分制成的水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份；或水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG 0.05～20份，磷脂50～90份，具有腫瘤靶向功能的靶向因子0.01～10份；是通過以下制備方法制備得到的(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A；或取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子，溶解于水溶液中，得溶液A；(2)將多西他賽分散于步驟(1)所得的溶液A中，得混懸液B；(3)將混懸液B高速剪切1～3分鐘，得初乳C；(4)將初乳C采用高壓乳勻法進行乳勻，即得。本發(fā)明的制劑提高了多西他賽的含量，降低多西他賽的毒副作用。
文檔編號A61P35/00GK102579337SQ20121005838
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月7日
發(fā)明者馮立霞, 張麗, 張娜, 王麗麗 申請人:山東大學(xué)