專利名稱：：泊洛沙姆在制備治療眼藥制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新輔料在眼藥制劑中的應(yīng)用，確切地談是將泊洛沙姆加在雙氯芬酸鈉滴眼液中的技術(shù)。泊洛沙姆是1985年收載進(jìn)美國NF新增輔料，七十年代以來，應(yīng)用發(fā)展非常迅速，它是一種多用途的藥用輔料?？捎糜谌閯?、片劑、軟膏劑、混懸劑及控釋制劑的乳化劑，也可作為增溶劑、分散劑、文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，日本十字株式會(huì)社，將泊洛沙姆制成液體制劑，用于心臟手術(shù)、體外循環(huán)、防止溶血。美國將泊洛沙姆用于靜脈注射劑的乳化劑，因?qū)θ梭w不參與代謝，因此十分安全可靠，英國在治療青光眼制劑(乙酰唑胺滴眼液)中，加入泊洛沙姆后，制劑由液體在體溫下轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的制劑，解決了乙酰唑胺的穩(wěn)定性，也解決了PH值為5以下，滴眼液對(duì)眼組織的刺激。80年代初，國外在泊洛沙姆作為安全乳和脂肪乳，注射液的乳化劑等方面的應(yīng)用，均收到良好的效果，而國內(nèi)有關(guān)泊洛沙姆應(yīng)用還未見報(bào)導(dǎo)。用于眼藥制劑的也為我們首創(chuàng)。本發(fā)明的目的公開一種以泊洛沙姆作為具有優(yōu)良性能的藥用輔料，采用泊洛沙姆用于眼藥制劑，對(duì)提高藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性，減少消炎鎮(zhèn)痛藥對(duì)眼睛的刺激性效果十分顯著。本發(fā)明的目的通過如下方案來實(shí)現(xiàn)的名稱中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer結(jié)構(gòu)式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氫-W-羥聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a為2-130，b為15-67]，聚氧丙烯數(shù)為標(biāo)示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯數(shù)為標(biāo)示量的±1。平均分子量為1000-7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0％。性狀本品為白色或微黃色半透明蠟狀固體，應(yīng)用濃度范圍泊洛沙姆1-20％。目前，臨床對(duì)于眼術(shù)后，創(chuàng)傷及感染等原因等引起的眼部炎癥的治療仍以類固醇激素類藥物為主，但此類藥物由于其免疫抑制作用，對(duì)于感染性眼炎，實(shí)不相宜。雙氯芬酸鈉具有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，這是國內(nèi)醫(yī)藥界眾所周知的，但由于它受刺激性強(qiáng)這一因素的影響，多年來，對(duì)于它多種制劑的研制受到了局限性，國內(nèi)有關(guān)方面的制劑只有片劑、噴霧劑等。因此為使這一高效的治療藥用于眼藥制劑，我們?cè)隽舜罅康膶?shí)驗(yàn)研究工作，加入其它的輔料后，未能解決這一難題，難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。我們重新設(shè)計(jì)處方，在處方中應(yīng)用泊洛沙姆，不僅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)了藥效。同時(shí)也增加了制劑的穩(wěn)定性，使雙氯芬酸鈉滴眼液充分發(fā)揮出特有的治療效能。幾種處方篩選過程(100ml量處方主藥輔料用量(g)刺激性1雙氯芬酸鈉羥丙基甲基纖維素2.0強(qiáng)2同上甲基纖維素5.0強(qiáng)3同上β-環(huán)糊精3.0強(qiáng)4同上同上5.0強(qiáng)5同上泊洛沙姆5.0微弱</table></tables>藥理學(xué)、藥效學(xué)、臨床驗(yàn)證效果泊洛沙姆的應(yīng)用，在國內(nèi)眼藥領(lǐng)域，無疑為一種創(chuàng)舉，得到了國內(nèi)有關(guān)專家的認(rèn)同和好評(píng)，將加有泊洛沙姆的雙氯芬酸鈉滴眼液進(jìn)行，藥理學(xué)、藥效學(xué)研究，臨床驗(yàn)證均可以說明它的安全性，有效性，以及未對(duì)眼睛產(chǎn)生刺激性。安全性實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)小鼠灌胃給藥的LD50急毒實(shí)驗(yàn)表明，雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)小鼠灌胃給藥的LD50為124.4mg/kg，說明該眼藥安全可靠。眼刺激性實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液眼刺激反應(yīng)分值<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="578">分時(shí)組別值間6小時(shí)2日4日8日12日空白基值0.250.250.2500雙氯芬酸鈉滴眼液0.250.2500.250</table></tables>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)眼睛基本無刺激。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)角膜緣穿刺機(jī)械性損傷引起的前房炎癥有效強(qiáng)的抑制作用，不僅虹膜充血被充分抑制，房水中的蛋白明顯減少，內(nèi)因性致炎物使PGE2的濃度也明顯降低對(duì)化學(xué)刺激引起的前眼部炎癥具有較強(qiáng)的抑制作用。臨床效果采用雙盲對(duì)照方法對(duì)0.1％雙氯芬酸鈉滴眼液進(jìn)行臨床驗(yàn)證，共觀察前眼部葡萄膜炎及內(nèi)眼手術(shù)病人177例，有效率，前眼部葡萄膜炎，試驗(yàn)組為93.3％，開放組100％，對(duì)內(nèi)眼手術(shù)后虹膜炎有效率，試驗(yàn)組90.0％，開放組93.9％。本發(fā)明的積極效果泊洛沙姆作為一種新型輔料，因其具備無毒、無抗原性、無刺激性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、安全可靠的特點(diǎn)，在藥學(xué)方面的各個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。經(jīng)過我們深入潛心的實(shí)驗(yàn)研究，將其作為眼藥制劑的輔料，應(yīng)用于眼藥領(lǐng)域。實(shí)踐證明，泊洛沙姆的應(yīng)用，提高了國內(nèi)眼藥制劑的水平，拓寬了國內(nèi)眼藥制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的創(chuàng)造性通過實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)數(shù)目來證明。權(quán)利要求1.泊洛沙姆(poloxamer)在制備治療眼藥制劑中的應(yīng)用，其特征在于名稱中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer結(jié)構(gòu)式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氫-W-羥聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a為2-130，b為15-67]，聚氧丙烯數(shù)為標(biāo)示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯數(shù)為標(biāo)示量的±1。平均分子量為1000-7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0％。性狀本品為白色或微黃色半透明蠟狀固體，應(yīng)用濃度范圍泊洛沙姆1-20％。雙氯芬酸鈉具有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，這是國內(nèi)醫(yī)藥界眾所周知的，但由于它受刺激性強(qiáng)這一因素的影響，多年來，對(duì)于它多種制劑的研制受到了局限性，國內(nèi)有關(guān)方面的制劑只有片劑、噴霧劑等。因此為使這一高效的治療藥用于眼藥制劑，我們?cè)隽舜罅康膶?shí)驗(yàn)研究工作，加入其它的輔料后，未能解決這一難題，難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。我們重新設(shè)計(jì)處方，在處方中應(yīng)用泊洛沙姆，不僅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)了藥效。同時(shí)也增加了制劑的穩(wěn)定性，使雙氯芬酸鈉滴眼液充分發(fā)揮出特有的治療效能。幾種處方篩選過程(100ml量)全文摘要泊洛沙姆作為具有優(yōu)良性能的藥用輔料。多年來被國外的醫(yī)藥制劑廣泛應(yīng)用。而在我國，泊洛沙姆的應(yīng)用領(lǐng)域卻很窄。我們?cè)谘兄蒲劭菩滤庪p氯芬酸鈉滴眼液時(shí)，由于消炎、鎮(zhèn)痛類藥物的特有屬性，使得制成的制劑具有很強(qiáng)的刺激性，用常用的眼用輔料羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，β-環(huán)糊精等多次組方均未奏效，因此我們查閱了國外有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)后，最先將泊洛沙姆用于眼藥制劑，藥理、藥效學(xué)，臨床驗(yàn)證均表明，泊洛沙姆的應(yīng)用對(duì)提高藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量，增加制劑的穩(wěn)定性，減少消炎鎮(zhèn)痛藥對(duì)眼睛的刺激性，效果十分顯著，故在藥學(xué)界得到了普遍的重視。文檔編號(hào)A61K47/34GK1165036SQ96115310公開日1997年11月19日申請(qǐng)日期1996年5月15日優(yōu)先權(quán)日1996年5月15日發(fā)明者劉繼東申請(qǐng)人:沈陽市興齊制藥廠