專利名稱：緩釋bio/igf的復(fù)合水凝膠的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心肌梗死及其引起的心衰是全球高發(fā)病率且難治愈的頑疾，而且是工業(yè)國家高居死亡率榜首的疾病，因此治愈心臟疾病迫在眉睫。由于心肌缺血后導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的死亡是導(dǎo)致心肌功能喪失的關(guān)鍵問題，因此補充新的心肌細(xì)胞是治療心肌梗死的首選策略，目前主要有兩種心肌細(xì)胞補充策略(一)依靠外源細(xì)胞移植的研究策略，例如胚胎干細(xì)胞移植等。盡管移植細(xì)胞都能夠補充受損心臟所缺失的細(xì)胞，但是存在倫理道德問題等而限制了其應(yīng)用前景。(二)通過刺激心肌細(xì)胞進行原位增殖修復(fù)梗死心肌組織的策略，所采取的方式主要是通過不同的藥物(多數(shù)是小分子化合物)來激活或者抑制某些分子途徑，使得細(xì)胞重新進入細(xì)胞周期。例如GSK_3i3抑制劑，其中有研究表明小分子物質(zhì)BIO能抑制GSK-3i3 (糖元合成酶激3β)而促進哺乳動物心肌細(xì)胞增殖。盡管此方法能夠促進心肌細(xì)胞增殖，但是促進心肌細(xì)胞增殖的多為小分子化合物，需要持續(xù)維持藥物濃度才能夠使其發(fā)揮作用?；诖宋覀兲骄考?xì)胞原位增殖的策略來使心肌組織再生從而修復(fù)心功能。所采取的方式是在心肌梗死病患的心肌組織處原位注射包裹BIO (6-溴淀玉紅-3肟)和IGF (類胰島素生長因子)藥物的gelatin納米微球承載于氧化的海藻酸鈉可注射水凝膠中的凝膠復(fù)合納米微球的藥物緩釋系統(tǒng)。另外，藥物緩釋所存在的burst效應(yīng)及長效緩釋等問題是現(xiàn)在困擾藥物治療心梗的瓶頸，我們通過化學(xué)交聯(lián)的原理使得納米微球與水凝膠結(jié)合穩(wěn)定性好來避免緩釋之初藥物濃度不受控制，而且我們所采取的這種化學(xué)交聯(lián)方式能夠使得緩釋的進行可以根據(jù)環(huán)境中的PH值變化而受到相應(yīng)控制，從而實現(xiàn)緩釋的可控化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，按以下步驟進行一、在50°C條件下，將由BIO和IGF組成的混合液加入到質(zhì)量濃度為40Z0 6%的明膠溶液中，以5000 6000r/min進行攪拌，同時滴加丙酮，然后加入戊二醛，之后以5000 7000r/min離心5 8h，即得到包覆BIO和IGF的納米微球；二、在避光條件下，向質(zhì)量濃度為0. 5mg/mL的海藻酸鈉溶液中加入高碘酸鈉，高碘酸鈉與海藻酸鈉溶液的體積比為1 350 450，溶解后在 4°C條件下置于搖床上搖動5 他，得溶液A，向溶液A中加入乙二醇，乙二醇與溶液A的體積比為1 150 250，再置于搖床上搖動2 池，得溶液B，向溶液B中加入氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量與溶液B的體積比為1 1. 5g IOmL,溶解后得到溶液C，向溶液C中加入無水乙醇，溶液C與無水乙醇的體積比為1 1，得到沉淀物X，用去離子水溶解沉淀物X，沉淀物 X與去離子水的體積比為1 9 11，得溶液D，將溶液D放入40KD的透析袋中，在4°C條件下透析M 72h，然后用凍干機凍干，取凍干后的粉末與質(zhì)量濃度為60%的明膠溶液混勻，凍干后的粉末質(zhì)量與明膠溶液的體積比為0.5 0.7g lmL，制得氧化的海藻酸鈉水凝膠；三、取步驟一制得的納米微球以12000r/min離心，得沉淀物Y，取沉淀物Y加入到步驟二制得的海藻酸鈉水凝膠中，混合均勻，即得到緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠；其中步驟一中 BIO和IGF的體積比為1 1，BIO和IGF組成的混合液與明膠溶液的體積比為1 900 1100，明膠溶液與丙酮的體積比為1 1 2，明膠溶液與戊二醛的體積比為4 6 1;步驟三中沉淀物Y的質(zhì)量與海藻酸鈉水凝膠的體積比為Ig 50 55mL。上述緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠可用于治療心肌梗死。本發(fā)明為了促進病患自身的心肌細(xì)胞增殖和血管增殖而通過將納米微球與氧化的海藻酸鈉水凝膠交聯(lián)形成的緩釋系統(tǒng)注射到心肌梗死部位使其原位緩釋BIO和IGF-1， 且可以根據(jù)環(huán)境條件的改變而自行調(diào)整緩釋的速度和強度，可用于治療心肌梗死。本發(fā)明制備的包載有BIO和IGF藥物的納米微球個體均勻，且體積較小，為納米級別的藥物包載體，可以被細(xì)胞吞噬，利于細(xì)胞吸收。而且其制備材料為生物相容性好的明膠，不會對細(xì)胞造成毒性和炎癥反應(yīng)。本發(fā)明中納米微球和水凝膠交聯(lián)的原理是明膠上的游離氨基與海藻酸鈉水凝膠中的醛基形成的腙鍵，腙鍵不穩(wěn)定，對其所處環(huán)境中的PH值極其敏感，當(dāng)pH值改變時，腙鍵或斷裂或形成。例如當(dāng)受損后心臟微環(huán)境中的PH值降低時，腙鍵斷裂而大量緩釋微球，則可以大量緩釋藥物作用于受損的心肌細(xì)胞。


圖1為具體實施方式
十一制備的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的力學(xué)性能圖；圖2 為具體實施方式
十一制備的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠在4°C下的緩釋曲線；圖3為具體實施方式
十一大鼠原代心肌細(xì)胞實驗中緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的心肌細(xì)胞共聚焦顯微照片；圖4為具體實施方式
十一大鼠原代心肌細(xì)胞實驗中沒有包覆BIO和IGF的復(fù)合水凝膠的心肌細(xì)胞共聚焦顯微照片；圖5為具體實施方式
十一超聲檢測SD大鼠的測左心室的射血分?jǐn)?shù)圖表；圖6為具體實施方式
十一超聲檢測SD大鼠的短軸縮短率圖表；圖7為具體實施方式
十一超聲檢測SD大鼠的心臟膨大指數(shù)圖表；圖8為具體實施方式
十一超聲檢測 SD大鼠的左心室壁厚度圖表。
具體實施例方式本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉具體實施方式
，還包括各具體實施方式
間的任意組合。
具體實施方式
一本實施方式緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，按以下步驟進行一、在50°C條件下，將由BIO和IGF組成的混合液加入到質(zhì)量濃度為4% 6%的明膠溶液中，以5000 6000r/min進行攪拌，同時滴加丙酮，然后加入戊二醛，之后以5000 7000r/min離心5 8h，即得到包覆BIO和IGF的納米微球；二、在避光條件下，向質(zhì)量濃度為0. 5mg/mL的海藻酸鈉溶液中加入高碘酸鈉，高碘酸鈉與海藻酸鈉溶液的體積比為 1 350 450，溶解后在4°C條件下置于搖床上搖動5 他，得溶液A，向溶液A中加入乙二醇，乙二醇與溶液A的體積比為1 150 250，再置于搖床上搖動2 池，得溶液B，向溶液B中加入氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量與溶液B的體積比為1 1.5g 10mL，溶解后得到溶液
4C，向溶液C中加入無水乙醇，溶液C與無水乙醇的體積比為1 1，得到沉淀物X，用去離子水溶解沉淀物X，沉淀物X與去離子水的體積比為1 9 11，得溶液D，將溶液D放入40KD 的透析袋中，在4°C條件下透析M 72h，然后用凍干機凍干，取凍干后的粉末與質(zhì)量濃度為60%的明膠溶液混勻，凍干后的粉末質(zhì)量與明膠溶液的體積比為0.5 0.7g lmL，制得氧化的海藻酸鈉水凝膠；三、取步驟一制得的納米微球以12000r/min離心，得沉淀物Y， 取沉淀物Y加入到步驟二制得的海藻酸鈉水凝膠中，混合均勻，即得到緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠；其中步驟一中BIO和IGF的體積比為1 1，BIO和IGF組成的混合液與明膠溶液的體積比為1 900 1100，明膠溶液與丙酮的體積比為1 1 2，明膠溶液與戊二醛的體積比為4 6 1 ；步驟三中沉淀物Y的質(zhì)量與海藻酸鈉水凝膠的體積比為Ig 50 55mL0本實施方式所述BIO為6-溴淀玉紅-3肟，所述IGF為類胰島素生長因子。BIO和 IGF為購買得到。本實施方式制備的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠在室溫條件下為液體狀，放置30分鐘后凝固為類固體，其粘性模量和彈性模量均在lOOOOOMPa。
具體實施方式
二 本實施方式與具體實施方式
一不同的是步驟一中BIO和IGF 組成的混合液與明膠溶液的體積比為1 1000。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三本實施方式與具體實施方式
一或二不同的是步驟一中明膠溶液與戊二醛的體積比為5 1。其它與具體實施方式
一或二相同。
具體實施方式
四本實施方式與具體實施方式
一至三之一不同的是步驟二中高碘酸鈉與海藻酸鈉溶液的體積比為1 400。其它與具體實施方式
一至三之一相同。
具體實施方式
五本實施方式與具體實施方式
一至四之一不同的是步驟二中乙二醇與溶液A的體積比為1 200。其它與具體實施方式
一至四之一相同。
具體實施方式
六本實施方式與具體實施方式
一至五之一不同的是步驟二中氯化鈉的質(zhì)量與溶液B的體積比為1.5g 10mL。其它與具體實施方式
一至五之一相同。
具體實施方式
七本實施方式與具體實施方式
一至六之一不同的是步驟二中沉淀物X與去離子水的體積比為1 10。其它與具體實施方式
一至六之一相同。
具體實施方式
八本實施方式與具體實施方式
一至七之一不同的是步驟二凍干后的粉末質(zhì)量與明膠溶液的體積比為0.6g lmL。其它與具體實施方式
一至七之一相同。
具體實施方式
九本實施方式與具體實施方式
一至八之一不同的是步驟三中沉淀物Y的質(zhì)量與海藻酸鈉水凝膠的體積比為Ig 50mL。其它與具體實施方式
一至八之一相同。
具體實施方式
十本實施方式緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，按以下步驟進行一、在50°C條件下，將由10 μ L BIO和10 μ L IGF組成的混合液加入到IOmL質(zhì)量濃度為5%的明膠溶液中，以6000r/min進行攪拌，同時滴加IOmL丙酮，然后加入200 μ L戊二醛，之后以6000r/min離心6h，即得到包覆BIO和IGF的納米微球；二、在避光條件下，向 IOmL質(zhì)量濃度為0. 5mg/mL的海藻酸鈉溶液中加入0. 25g高碘酸鈉，溶解后在4°C條件下置于搖床上搖動他，得溶液A，向溶液A中加入200 μ L乙二醇，再置于搖床上搖動池，得溶液 B，向溶液B中加入0. 5g氯化鈉，溶解后得到溶液C，向溶液C中加入IOmL無水乙醇，得到沉淀物X，用IOmL去離子水溶解沉淀物X，得溶液D，將溶液D放入40KD的透析袋中，在4°C條件下透析^h，然后用凍干機凍干，取0. 12mg凍干后的粉末與200 μ L質(zhì)量濃度為60%的明膠溶液混勻，制得氧化的海藻酸鈉水凝膠；三、取200 μ L步驟一制得的納米微球以120001·/ min離心，得沉淀物Y，取沉淀物Y加入到200 μ L步驟二制得的海藻酸鈉水凝膠中，混合均勻，即得到緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠。本實施方式步驟一得到的納米微球的直徑為50nm左右，水凝膠的力學(xué)性能為 lOOOOOMPa，凝固時間為30分鐘。本實施方式制備的緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠在室溫條件下為液體狀，放置30分鐘后凝固為類固體。緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠的力學(xué)性能如圖1所示。圖中-眷-表示粘性模量，表示彈性模量。橫坐標(biāo)為頻率，單位赫茲；縱坐標(biāo)為壓強，單位帕斯卡。當(dāng)壓強逐漸增大時，彈性模量和粘性模量都沒有過多的變化，表明物質(zhì)沒有發(fā)生相的變化，說明水凝膠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。水凝膠的粘性模量高于lOOOOOPa，說明其力學(xué)性能比較好。本實施方式制備的緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠在4°C下的緩釋曲線如圖2所示， 表示包覆BIO和IGF的納米微球，■表示緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠。本實施方式制備的緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠可緩慢釋放BIO和IGF。
具體實施方式
十一本實施方式緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠的應(yīng)用在于緩釋BIO/ IGF的復(fù)合水凝膠可用于治療心肌梗死。實驗一大鼠原代心肌細(xì)胞實驗取105個乳鼠(即出生1 2天的大鼠)的原代心肌細(xì)胞，用質(zhì)量濃度為0. 25% 的胰酶充分消化后，將心肌細(xì)胞與海藻酸鈉溶液混合均勻，然后向此溶液中逐滴加入氯化鈣溶液，滴加瞬間即可形成微囊，即制得了包覆有細(xì)胞的海藻酸鈉微囊。細(xì)胞可以在此微囊中生長和增殖，將此微囊置于DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)7天，然后將ImL緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠加入到培養(yǎng)瓶中進行共培養(yǎng)，培養(yǎng)7天后的心肌細(xì)胞共聚焦顯微照片如圖3所示。并以沒有包覆BIO和IGF的復(fù)合水凝膠加入到另一培養(yǎng)瓶中共培養(yǎng)作為對照，培養(yǎng)7天后的心肌細(xì)胞共聚焦顯微照片如圖4所示。由圖3和圖4可知加入緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠共培養(yǎng)的心肌細(xì)胞數(shù)量明顯增加，說明緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠釋放出的藥物可以促進原代心肌細(xì)胞增殖。實驗二 SD大鼠實驗1、緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠的注射和多普勒超聲取200 μ L緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠，用ImL的普通注射器，在16只心肌梗死后的SD大鼠的心肌梗死部位分為三點進行等量的注射，只注射一次，之后不對SD大鼠做任何實驗處理，只是飼養(yǎng)，作為緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠組。同時設(shè)置空白組和假手術(shù)組，空白組使用的水凝膠為沒有包覆BIO和IGF的復(fù)合水凝膠，假手術(shù)組是只對大鼠做開胸手術(shù)， 而不作心梗模型。6周后，對SD大鼠做多普勒超聲檢測左心室的射血分?jǐn)?shù)、左心室的容積面積、整個心室的面積、梗死區(qū)厚度、短軸縮短率和前壁厚度等表征心功能的指標(biāo)。超聲結(jié)果以心梗(MI)建模后所測得的超聲值作為基線。超聲檢測SD大鼠的測左心室的射血分?jǐn)?shù)圖表如圖5所示，圖中·為心梗(MI)建模后所測得的超聲值，□為經(jīng)過空白組、緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠組、假手術(shù)組處理后所測得的超聲值。圖中Al為空白組、Α2為緩釋BI0/IGF的復(fù)合水凝膠組、A3為假手術(shù)組。左心室的射血分?jǐn)?shù)，是表征心功能射血的能力，越高說明心功能越好。
超聲檢測SD大鼠的短軸縮短率圖表如圖6所示，圖中·為心梗(MI)建模后所測得的超聲值，□為經(jīng)過空白組、緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、假手術(shù)組處理后所測得的超聲值。圖中Bl為空白組、B2為緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、B3為假手術(shù)組。短軸縮短率是心臟在射血的時候形變的表征量，短軸縮短率變化越大說明心臟形變越大，射血越多，心功能越好。心臟膨大指數(shù)的計算公式為膨大指數(shù)=(左心室的容積面積-整個心室的面積)/梗死區(qū)厚度。超聲檢測SD大鼠的心臟膨大指數(shù)圖表如圖7所示，圖中·為心梗(MI) 建模后所測得的超聲值，□為經(jīng)過空白組、緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、假手術(shù)組處理后所測得的超聲值。圖中Cl為空白組、C2為緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、C3為假手術(shù)組。 心室膨大指數(shù)的變化表明心臟在梗死后的形變情況。膨大指數(shù)越大，心臟的形變越大。超聲檢測SD大鼠的左心室壁厚度圖表如圖8所示，圖中·為心梗(MI)建模后所測得的超聲值，□為經(jīng)過空白組、緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、假手術(shù)組處理后所測得的超聲值。圖中Dl為空白組、D2為緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠組、D3為假手術(shù)組。在心臟梗死后，梗死區(qū)是細(xì)胞死亡缺失而變薄，所以梗死區(qū)厚度越厚說明心功能越好。由圖5至圖8可以看出，緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠對于心功能修復(fù)有著積極的促進作用，可以促進梗死區(qū)的細(xì)胞再生，修復(fù)心功能。
權(quán)利要求
1.緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，按以下步驟進行一、在50°C條件下，將由BIO和IGF組成的混合液加入到質(zhì)量濃度為4% 6%的明膠溶液中，以5000 6000r/min進行攪拌，同時滴加丙酮，然后加入戊二醛，之后以5000 7000r/min離心5 8h，即得到包覆BIO和IGF的納米微球；二、在避光條件下，向質(zhì)量濃度為0. 5mg/mL的海藻酸鈉溶液中加入高碘酸鈉，高碘酸鈉與海藻酸鈉溶液的體積比為1 350 450，溶解后在4°C條件下置于搖床上搖動5 他，得溶液A， 向溶液A中加入乙二醇，乙二醇與溶液A的體積比為1 150 250，再置于搖床上搖動2 池，得溶液B，向溶液B中加入氯化鈉，氯化鈉的質(zhì)量與溶液B的體積比為1 1.5g IOmL, 溶解后得到溶液C，向溶液C中加入無水乙醇，溶液C與無水乙醇的體積比為1 1，得到沉淀物X，用去離子水溶解沉淀物X，沉淀物X與去離子水的體積比為1 9 11，得溶液D，將溶液D放入40KD的透析袋中，在4°C條件下透析M 72h，然后用凍干機凍干，取凍干后的粉末與質(zhì)量濃度為60%的明膠溶液混勻，凍干后的粉末質(zhì)量與明膠溶液的體積比為0. 5 0. 7g lmL，制得氧化的海藻酸鈉水凝膠；三、取步驟一制得的納米微球以12000r/min離心，得沉淀物Y，取沉淀物Y加入到步驟二制得的海藻酸鈉水凝膠中，混合均勻，即得到緩釋 ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠；其中步驟一中BIO和IGF的體積比為1 1，BIO和IGF組成的混合液與明膠溶液的體積比為1 900 1100，明膠溶液與丙酮的體積比為1 1 2，明膠溶液與戊二醛的體積比為4 6 1 ；步驟三中沉淀物Y的質(zhì)量與海藻酸鈉水凝膠的體積比為 Ig 50 55mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟一中BIO和IGF組成的混合液與明膠溶液的體積比為1 1000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟一中明膠溶液與戊二醛的體積比為5 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟二中高碘酸鈉與海藻酸鈉溶液的體積比為1 400。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟二中乙二醇與溶液A的體積比為1 200。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟二中氯化鈉的質(zhì)量與溶液B的體積比為1.5g 10mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟二中沉淀物X與去離子水的體積比為1 10。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟二凍干后的粉末質(zhì)量與明膠溶液的體積比為0.6g lmL。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法，其特征在于步驟三中沉淀物Y的質(zhì)量與海藻酸鈉水凝膠的體積比為Ig 50mL。
10.權(quán)利要求1所述的緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠的應(yīng)用，其特征在于緩釋ΒΙΟ/IGF的復(fù)合水凝膠可用于治療心肌梗死。
全文摘要
緩釋BIO/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法及其應(yīng)用，涉及一種緩釋BIO/IGF的復(fù)合水凝膠的制備方法及其應(yīng)用。方法將由BIO和IGF組成的混合液加入到明膠溶液中，攪拌滴加丙酮，加入戊二醛，離心得納米微球；向海藻酸鈉溶液中加入高碘酸鈉，搖床搖動，加入乙二醇，搖床搖動，加入氯化鈉，加入無水乙醇，得到沉淀物，用去離子水溶解沉淀物，透析，凍干，取凍干后的粉末與明膠溶液混勻，制得氧化的海藻酸鈉水凝膠；取納米微球離心，得沉淀物加入到海藻酸鈉水凝膠中混勻，即得緩釋BIO/IGF的復(fù)合水凝膠。緩釋BIO/IGF的復(fù)合水凝膠可用于治療心肌梗死。制備的納米微球為納米級別的藥物包載體，可被細(xì)胞吞噬，利于細(xì)胞吸收。
文檔編號A61K31/404GK102429858SQ20111044229
公開日2012年5月2日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者房蕊, 李鈺, 田維明 申請人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)